JPS62178517A - 冠血管拡張薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は冠血管拡張薬に関するものである。

〈発明の構成） 本発明者等は各種の植物中に含まれる生理活性物質を探
索中のところ、コシヨウ科（Ｐｉｐｅｒａｃｅａｅ−）
の植物である上ハブ（Ｐｉｐｅｒ　Ｉｏｎｇｕｗ　Ｌ、
）　［難波恒雄著、原色和漢薬図鑑（上）　、　２９５
〜２９６頁、保育社発行参照コの果実中に含まれるある
種の物質が、哺乳動物の冠血管（心臓の血管）を拡張す
る作用（冠血管拡張作用）を有することを確認し本発明
を達成した。

本発明の詳細な説明するに、本発明における有効成分と
しては、前示（１）式で示される、（２Ｅ、８Ｅ）−Ｎ
−［９−（３，４−メチレンデオキシフェニル）−２，
８−ノナヂエノイルコピベリヂン（以下化合物］という
）、前示（２）式で示される（２ε、４Ｅ、８Ｅ）−Ｎ
−［９−（３，４−メチレンデオキシフェニル）−２，
４，８−ノナトリエノイル］ピペリデン（以下化合物２
という）及び前示（３）式で示される、（８Ｅ）−Ｎ−
［９−（３，４−メチレンデオキシフェニル）−８−ノ
ネノイルコビペリヂン（以下化合物３という）が挙げら
れ、それ等の少なくとも一種が使用される。

なお、これ等のうち化合物ｌ及び化合物３は既知の物質
であるが、化合物２は文献未載の新規物質である。

これ等の化合物は、例えば後記実施例に示すように、コ
シヨウ科の植物である上ハブの果実を適当な溶媒を用い
て抽出処理し、カラムクロマトグラフィーにより精製す
ることによって夫々単離することができる。

このようにして単離した化合物１〜３の構造は、夫々、
Ｕ■吸収スペクトル、マススペクトル（ＭＳ）、ＩＨＮ
ＭＲ及び＋３ＣＮＭＲ等の測定結果から確認された。

（発明の効果） 本発明における化合物１〜化合物３は、後記参考例に示
すように、哺乳動物の冠血管（心臓の血管）を拡張する
作用（冠血管拡張作用）を有するので冠血管拡張薬とし
て使用され、例えば心筋梗塞の治療に有用である。

また、これ等の物質はカルモデユリン阻害作用を示す。

即ち、カルシウムイオン（ＣａＺ◆）は真核生物の様々
な生理現象を制御しており、一方、カルモデユリンは真
核細胞に広く分布しているＣａ２◆受容蛋白質であって
、Ｃａ２＋依存性の種々の生理現象に開存している。

例えばカルモデユリンは、ＣａＺ十依存性ホスホジェス
テラーゼの活性、赤血球膜のＣａ２”、Ｍｇ２”　−Ａ
ＴＰａｓｅの活性、ミオシン軽鎖キナーゼによるミオシ
ン軽鎖のリン酸化、ミニリン塩基性蛋白質キナーゼによ
るミニリン膜のリン酸化、平滑筋の収縮反応、血小板凝
集反応等積々の生理現象を調節していることが判明して
いる。

化合物ｌ、化合物２及び化合物３は、何れもこのような
カルモデユリンの活性を著しく阻害する作用（カルモデ
ユリン阻害作用）を有するので、各種生化学用試薬とし
ても使用される。

（実施例） 以下本発明を実施例について更に詳細に説明する。

実施例 ［ウサギ冠血管拡張作用コ 雄性ウサギ（２〜３に８）の心臓を摘出し、その大動脈
に大動脈弁の方に向けて逆行性にカニユーレを挿入し、
９５Ｘ　０２−５Ｘ　ＣＯ２混合ガスヲ通気シ３７℃に
昇温したクレブス−リンゲル（にｒｅｂｓ　−Ｒｉｎｇ
ｅｒ）栄養液を一定の圧力（Ｔｏ　ｎｕ＋　Ｈｇ）で流
入させ、冠血管を循環させた。

薬物を大動脈カニユーレより注入し、還流圧の変化を圧
トランスジューサーを介してポリグラフにに２録した。

その結果、化合物１、化合物２及び化合物３は何れも１
〜１００μｇの投与量に於て用量依存性にウサギ冠血管
を拡張させた。

参考例 ［Ｃａ２’依存性ホスホジエステラーゼの活性阻害］カ
ルモジュリンはＣａ２　”依存性ホスホジェステラーゼ
を活性化するので、牛の脳から得られたホスホジェステ
ラーゼの活性を指標として薬物の作用を検討した。

２　ｎ＋ＭのＭｇＣＩ　２．０．１　ｍＭのＣａＣｌ　
２．２ユニ・ント／慣１のカルモジュリン、１５μユニ
ツト／１のホスホジェステラーゼ、０．７μユニツト／
１の５′−ヌクレオチダーゼ及び０．０４　ｍＭのトリ
ス塩酸（ｐＨ７，４）からなる酵素反応溶液を３０℃で
５公開ブレインキュベーションした。

これに種々の濃度の検体を加えて５分間再びブレインキ
ュベーションした後、０．２　＋１ＭのサイクリックＡ
ＭＰを加え反応を開始させ、２０分後トリクロル酢酸を
加えて反応を停止させた。遊離した無機リン酸を定量す
ることによって酵素の活性を測定した。

その結果、化合物ｌ、化合物２及び化合物３はカルモジ
ュリンの活性を強力に阻害し、そのＩＣ５０は夫々２μ
門、２０μ門及び２０μｉであった。

この効力は、既知のカルモジュリン阻害剤であるｖ−７
［蛋白質核酸酵素２７巻、１５号、２３９３〜２４０３
頁（１９８２）参照］の効力に比し、約１００倍及びｌ
Ｏ倍強力であり、本発明の物質は生化学用試薬としての
用途も期待される。

化合物１、化合物２及び化合物３の単離上ハブ（Ｐｉｐ
ｅｒ　ｌｏｎｇｕｍ　Ｌ、）の果実粉末１２０（ｌ　ｇ
を３０００　ｍｌのメタノールを用いて室温で３回抽出
処理し、抽出液を合して減圧下メタノールを留去した。

抽出残渣３８４ｇに夫々１０００　ｍｌの水及び酢酸エ
チルを加えて充分ｔｉ盪した後分液し、酢酸エチル層を
採取し減圧上酢酸エチルを留去した。酢酸エチル抽出残
渣１１２　ｇをアセトン８００１に溶解し、２２０ｇの
セライトを混和後減圧下アセトンを留去し乾固した。

２０００・ｇのシリカゲルとｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（９：１）との混合物をカラムに充填し、その上に上記
の乾固物をのせ、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（９：１）
、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：ｌ）、ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル（７：３）及びｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（１：ｌ）を用いて順次溶出し、減圧上濃縮した。

ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（７：３）で溶出した濃縮残
渣３８ｇを２００１のアセトンに溶解し、７０ｇのセラ
イトを加えて混和後、減圧下アセトンを留去し乾固した
。

１０００　ｇのシリカゲルとｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（９：１）との混合物をカラムに充填し、その上に上記
の乾固物をのせ、ｎ−ヘキサン−酢酸二チル（９：ｌ）
を用いて溶出し、溶出画分を減圧上濃縮する操作を繰り
返すことにより、２ｇの化合物１（融点５４〜５６℃）
、１７０　ｍｇの化合物２（融点９８〜９９℃）及び９
０Ｂの化合物３（油状）を夫々得た。

化合物ｌ、化合物２及び化合物３のＵｖ吸収スペクトル
、マススペクトル（ＭＳ）、ＩＩＱ；ＮＭＲ及び＋３ｃ
　ＮＭＲ等の測定結果は次の通りであった。

化合物１：　（２Ｅ、８Ｅ）−Ｎ−［９−（３，４−メ
チレンデオキシフェニル）−２，８−ノナヂエノイル］
ピペリデン分子量３４１（Ｃ２＋Ｈ２ｖＮＯａ） ＵＶλｓｍｇ（Ｃ２）１５０Ｈ）２５９　ｒｖ（ｌｏｇ
ε４．２１）、３０５（３，７９）ＭＳ　　ｖａｌｅ　
　３４１（Ｍ會、４２．３　　Ｋ）、２０６（５３，８
）、１６６（１００）。

１３５（４７，３）　、　１１２（３４，２）ＩＨＮＭ
Ｒ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄｓ）ｐｐｍδ　１．４２（Ｉ
ＯＨ，！＋）、２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．１９（２）
１，１）、３．４１（２Ｈ，ｍ）、３．６７（２Ｈ，■
）、５．９６（２Ｈ，８）、　６．１４（ＩＨ，ｄｄｄ
　）、６．４１（ＩＨ，ｄ）、６．５２（ＩＩ（、ｄ）
。

６．９０（２Ｈ，Ｓ）、７．１４（ＩＨ，ｄｄｄ）、７
．１６（１８，５）１３ＣＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−
ｄ５）　ｐｐｍ８２４．８（ｔ）　、２５．９（ｔ）、
２６．９　（ｔ）、２８．４　（ｔ）、２９．２　（ｔ
）、３２．４（ｔ）、３２．９（ｔ）。

４３．０（ｔ）、４６．７（ｔ）、１０１．５（ｔ）、
１０５．９（ｄ）、１０８．６（ｄ）。

１２０．８（ｄ）、１２１．４（ｄ）、１２９．２（ｄ
）、１３０．１（ｄ）、１３２．９（ｓ）。

１４５．６（ｄ）、１４７．２（ｓ）、１４８．６（ｓ
）、１６５．１（ｓ）化合物２：　（２Ｅ、４Ｅ、８Ｅ
）−Ｎ−［９−（３，４−メチレンデオキシフェニル）
−２，４，８−ノナトリエノイル］ピペリデン 分子量３３９（Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ３） ＵＶ　　λ＋ｍａｘ（Ｃ２ＨｓＯＨ）２６７　　ｎｍ（
ｌｏｇ＋＝３．３８）ＭＳ　Ｉｌｔ／２　３３９（Ｍ÷
、７．４　１）、１６１（９３，９）、１３１（１００
）ＩＨＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄｓ）Ｉｌｔ）ＩＩ
　　δ　１．３８（６Ｈ，ａ＋）、２．２４（４Ｈ，ｍ
）、３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．６７（２Ｈ，ｌ）、５
．９６（２Ｈ，Ｓ）、６．０５−６．１６（２１１，ｍ
）、６．３４−６．４４（２Ｈ，ｍ）、６．６０　　（
ＩＨ，ｄ）、６．８９（２Ｈ，ｓ）、？、１４（ｌ）Ｉ
、ｓ）、７．６５（ＩＨ，ｄｄ）＋３ＣＮＭＲ（ｐｙｒ
ｉｄｉｎｅ−ｄ５）ｐｐｍ　　８２４．７（ｔ）、２６
．１（ｔ）　、　２６．９（ｔ）　、３２．５（ｔ）　
、３３．０（ｔ）　、４３．２（ｔ）　、４６．７（ｔ
）　。

１０１．５（ｔ）、１０５．９（ｄ）、１０８．６（ｄ
）、１２０．３（ｄ）、１２０．９（ｄ）。

１２８．１（ｃｌ）、１３０．０（ｄ）、１３０．６（
ｄ）、１３２．６（ｓ）、１４０．９（ｄ）。

１４２．５（ｄ）、１４３．７（ｓ）、１４８．５（ｓ
）、１６５．３（ｓ）化合物３：　（８Ｅ）−Ｎ−［９
−（３，４−メチレンデオキシフェニル）−８−ノネノ
イルコビペリヂン 分子量３４３（Ｃ２１Ｈ２１１ＮＯ３）ＵＶ　　λ５ｅ
ｘ（Ｃ２Ｈ５０Ｈ）２６２　　ｒｖ（ｌｏｇε４．１８
）、３０６（３，８２）ＭＳ　　ｍ／ｚ　　３４３（Ｍ
會、９．５　　Ｋ）、１４０（６９，３）、１３５（３
２，３）。

１３１（３３，０）、１２７（１００）、１１２（３１
，６）ＩＨＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄｓ）ｐｐ−８
１，２９〜１．４６（１２Ｈ，ｌ）、１．７５（２Ｈ，
ｍ）、２．１４（２Ｈ，ｍ）、２．３３（２Ｈ，ａ＋）
、３．２５（２Ｈ，ｍ）。

３．６１（２Ｈ，ｍ）、５．９６（２Ｈ，ｓ）、６．１
７　　（ＩＨ，ｄｄｄ）、６．４２（ＩＨ。

ｄ）、６．９０（２）１．ｍ）、？、１７（ＩＨ，ｓ）
＋３ＣＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）　　ｐｐ−８
２４，７（ｔ）、２５．７（ｔ）、２５．９（ｔ）、２
６．７（ｔ）、２９．３（ｔ）、２９．６（ｔ）、３３
．１（ｔ）。

３３．２　　（ｔ）、４２．５　　（ｄ）、４６．４（
ｔ）、１０１．４（ｔ）、１０５．９（ｄ）。

１０８．８（ｄ）、１２０．７（ｄ）、１２９．５（ｄ
）、１２９．９（ｄ）、１３２．９（ｓ）。

１４７．１（ｓ）、１４８．５（Ｓ）、１７０．８（ｓ
）出願人　　三菱化成工業株式会社 代理人　　　弁理士　長谷用　− ほか１名

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式（１）、（２）及び（３） ▲数式、化学式、表等があります▼‐‐‐（１） ▲数式、化学式、表等があります▼‐‐‐（２） ▲数式、化学式、表等があります▼‐‐‐（３） で表される化合物から選ばれた少なくとも一つを有効成
   分とする冠血管拡張薬。