JPS62178581A - ハロクロマン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ハロクロマン類、さらに精確には、式 式中、Ｘはハロゲンであり、そして」く１はメチルある
いは塩基性加水分解または水素化分解により除去で終る
ヒドロキシ保護基である、の化合物に関する。

本発明は、さらに、これらの新規な化合物の製造方法に
関する。この方法は、式 式中、Ｒ１は上に定義した通りであり、そしてＲ４は水
素または低級アルキルである、の化合物をハロゲン化水
素酸と反応させることからなる。

式Ｉの化合物は、ビタミンＥ虫たはそれの他の中間体の
製造において中間体として使用することができる。

こうして、式Ｉの化合物は、式 Ｒ２Ｙ　　　　　　　　　［［ 式中、Ｙはアルカリ金属またはＭ、であり、Ｒ２は−Ｃ
Ｈ（ＣＯＯＲ３）２、 ＣＨ。

０Ｈｔ　　（ＣＨｚ）ｚ−ＣＨ−（ＣＨｚ）３０Ｈ−（
ＣＨｚ）ｉ−ＣＨ−ＣＨ３または−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ，
であり、Ｒ３は低級アルキルであり、そしてＸはハロゲ
ンである、の化合物と反応させることによって、ビタミ
ンＥまたはその中間体に転化することができる。

式ｌの新規な化合物と式■との反応において、Ｒ２に依
存して、次の化合物が形成する：式中、Ｒ１は上に定義
した通りであり、そしてＲ″は低級アルキルである。

弐■およびＶの化合物はビタミンＥの製造用中間体とし
て使用することができ、ここで式■の化合物はビタミン
Ｅの直接の既知の何部物質である。

新規化合物■お上り■は本発明の他の面を表わし、さら
に他の面は化合物■、■お上り■の製造方法およびそれ
らのビタミンＥへの転化方法である。

この明細書を通じて使用するとき、ハロゲンという用語
はすべての４種類のハロゲン、すなわち、フッ素、塩素
、臭素およびヨウ素を包含し、塩素、臭素およびヨウ素
は好ましく、そして塩素はことに好ましい。さらに、こ
の明細書を通じて使用するとき、［低級アルキル」とい
う用語は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖状および分
枝鎖状の両者のアルキル基、例えば、メチル、エチル、
プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピルなどを包含し、メ
チルおよびエチルは好ましい。ここで使用すると外、１
′低級アルカン酸」は１〜７個の炭素原子を有するフル
カン酸、例えば、酢酸、ギ酸およびプロピオン酸を包含
する。

ここで使用するとき、用語「アリール」は単核の芳香族
炭化水素、例えば、フェニル（前記基は置換されていな
いか、あるいは１または２以上の位置において低級アル
キレンジオキシ、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルまた
は低級アルコ斗シ置換基で置換されていることができる
）および多核の７リール基、例えば、ナフチル（前記基
は置換されていないか、あるいは１または２以上の前述
の置換基で置換されていることができる）を意味する。

好ましいアリール基は置換または比置換の単核アリール
基、フェニルである。用語［７リ一ル低級アルキル」は
、アリールおよび低級アルキルが上に定義した通９であ
るアリール低級アルキル、好ましくは低級アルキルがメ
チルである括を意味する。好ましいアリール低級アルキ
ル置換基はペンシルである。用語ｌアリール低級アルカ
ン酸」は１　アリール」および１低級アルカン酸」が上
に定義した通りであるアリール低級アルカン酸を意味し
、そしてアリールカルボン酸を包含する。好ましい１ア
リ一ル低級アルカン酸はアリールカルボン酸、例えば、
安息香酸である。

ここで使用するとき、低級アルコキシは１〜７個の炭素
原子を有する低級アルコキシ基、例えば、メトキシおよ
びエトキシを意味する。用語１低級フル斗レンツオキシ
」は２〜７個の炭ｌｋ原子を含有するアルキレンツオキ
シ基、例えば、エチレンジオキシを意味する。

新規なハロクロマン類またはビタミンＥ（の中間体）を
製造するために出発物質として使用する式■の化合物に
おいて、Ｒ’は塩基性加水分解または水素化分解により
除去できる任意の保護基であることができる。したがっ
て、塩基性加水分解または水素化分解により除去してヒ
ドロキシ基を生成でさる普通の保護基を、本発明の方法
において保護基Ｒ１として利用することができる。これ
らの保護基には、低級アルカン酸またはアリール低級ア
ルカン酸から誘導されるエステル基が包含される。これ
らの保護基を形成する任意の普通の方法を本発明の方法
において用いることができる。

水素化分解によって除去できる任意の普通のエーテル保
護基を本発明において使用できる。好ましいエーテル保
護基の例は、７リールメチルエーテル、例えば、ベンジ
ルエーテル 保護基は、この分野においてよく知られた普通の手段に
より、水素化分解により除去して、対応するヒドロキシ
基を生成することができる。

式■の化合物は、それをハロゲン化水素酸、例えば、塩
酸で、便利には一３０℃〜＋３０℃、好ましくは一１０
℃〜＋１０℃の温度において、便利には不活性有８！１
溶媒中で処理することによって、式■の化合物に転化す
る．一般に、この反応は無水条件下に実施する．この反
応を実施するとき、不活性有機溶謀を使用することが一
般に好ましい。

任意の普通のエーテル溶媒を、好ましくは、使用してこ
の反応を実施する．好ましいエーテル溶媒の例は、クエ
チルエーテル、テトラヒドロ７ラン、グリムおよびジグ
リムなどである。

式ｌの化合物を式■の化合物と反応させて、弐■、式■
または式■の化合物を生成することができる．弐■の化
合物または式■の化合物または式■の化合物の生成は、
弐■の化合物中のＲ２のために利用する精確な置換基に
依存するであろう。

式■の化合物中のＹがアルカリ金属であるとき、Ｙは任
意の普通のアルカリ金属、例えば、リチウム、ナトリウ
ムまたはカリウムであることかで慇、ナトリウムおよび
カリウムは好ましい。式Ｉの化合物とＹがアルカリ金属
である式■の化合物との反応は無水条件ドに、好適には
不活性有機ｍｖ＆中で便利に実施される。この反応を実
施するとき、任意の普通の不活性有機溶媒を反応媒体と
して使用することができ、エーテル溶媒、例えば、前述
のものはとくに適当である。好ましい不活性有機溶媒は
ジエチルエーテルである。この反応を実施するとき、−
３０℃〜＋３０℃の温度は利用できるが、０℃〜１５℃
の温度はことに好ましい。

式■の化合物中のＹがＭｇＸであるとき、式■の化合物
および式■の化合物を、便利には不活性有８！溶媒中で
一１００℃〜０℃の温度において、反応させて、Ｒ２に
依存しで、式■、■＊たは■の化合物を生成する。この
反応はこれらの温度において不活性有機溶媒中で実施す
ることができ、エーテル、例えば、前述のものはこの反
応はことに適する。

弐■の化合物は、式 式中、Ｒ１は上に定義した通りである、の既知のビタミ
ンＥの中間体に、慣用の手順により転化することができ
る。マロン酸を酢酸に転化するための慣用の方法をこの
転化において利用できる。好ましい方法の例は、加水分
解および引続く脱カルボキル反応による。

式Ｖの化合物は、式 式中、Ｒ’は上に定義した通りである、の既知のビタミ
ンＥの中間体に、末端二重結合をアルデヒドに転化する
ための慣用の手順により転化することができる。この反
応を実施するための好ましい方法の例は、オゾン分解お
よび引続く還元処理である。

実施例において、後述の反応はアルゴン雰囲気中で実施
した。シリカゲル６０（粒子サイズ：０゜０６３−０．
２−一）を使用して、カラムクロマトグラフィーを実施
した０Ｍ水のエーテルおよびテトラヒドロ７ランを使用
直前にナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留した。

これらの実施例において使用したエーテルはジエチルエ
ーテルであった。

５０ｓ＋Ｉの無水エーテル中の５ｇ（１６ミリモル）の
ｒａｃ−３ｖ４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オールアセテート
の溶液に、５ｇの４Ａモレキユラーシーブを添加した。

この混合物を氷浴で冷却しながら機械的に攪拌し、その
間ＨＣＩを泡立てて３０分間通人した。攪拌を０℃で３
０分間続け、次いで溶媒を真空除去した。残留物を５０
０１のヘキサンで処理し、そして二のｔ＃液をデカンテ
ーシ層ンした０次いで、このヘキサン溶液を１０．の無
水ＣａＣ１ｚで処理し、この混合物を２時間攪拌した。

固体を濾過し、そして枦ｆａｇを約２０ｍ１の体積に真
空濃縮した。結晶化を一１０℃に冷却しかつ攪拌するこ
とによって誘発し、次いで残留する溶媒を真空除去する
と、４．９ｇ（９２，８％の収率）のｒａｃ　−２−ク
ロロ−３，４−ジヒドロ−２．５，７．８−テトラメチ
ル−６−（フェニルメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾビラ
ンが無色の固体として得られた。このクロロクロマンは
カラムクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグフフィ
ーにかけると分解した。それを０℃で貯蔵した。

２００１の無水エーテル中の１０ｇ（３７，９ミリモル
）のｒａｃ−３，４−ジヒドロ−６−フセチルオキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−２１（−１−ベンゾピ
ラン−６−オールおよび１０゜の４Ａモレキユラーシー
ブの混合物を水浴で冷却しながら攪拌し、その間ＨＣＩ
を泡立てて３０分間通人した。この混合物を濾過し、そ
して枦液液を真空濃縮した。残留物を６００１のヘキサ
ン中に取り、そして無水ＣａＣ１１を添加した。この混
合物を１時間攪拌し、次いで濾過過し、そして炉液を真
空濃縮すると、ｒａｃ　　２−クロロ−３，４−ジヒド
ロ−２，５，’７．８−テトラメチルー２ト１−１−ペ
ンゾビフン−６−オールアセテートが無色の固体、融点
１０２−１０６℃、として得られ、これはカラムクロマ
トグツフィーまたは薄層クロマトグラフィーに対して不
安定であった。

チルエステル ６０重景％の水素化ナトリウム４０型皿％の鉱油分子１
ｃＱＦ）３７０Ｂ（９，２５ミリモル）ノ試料を、ヘキ
サンで洗浄して油を除去し、そして２０ａｌｌの無水テ
トラヒドロフランで処理した。得られるスラリーを水浴
で冷却しながら攪拌し、その間１．０５６ｇ（８ミリモ
ル）のマロン酸ジメチルを満々添加した。０℃で攪拌し
た後、ソディオマロネート（ｓｏｄｉｏｍａｌｏｎａｔ
ｅ）混合物を、４１の乾燥テトラヒドロ７ラン中のｒａ
ｃ３＠４−ノヒドａ−６−（フェニルメトキシ）−（２
−７”ロベニル）−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピランの溶液で滴々処理した。０℃にお
ける攪拌を１．５時間続け、その時点において反応−混
合物を水中に注ぎ、エーテルで３回抽出した。

エーテル抽出液を乾燥（Ｍｇ５Ｏ＝）Ｌ、濾過し、真空
濃縮すると、黄色油状残留物が得られた。この物質を５
１の石油ニーデル（３０”Ｃ−６０℃）中に溶解し、そ
して攪拌すると、白色沈殿が得られた。この固体を濾過
により単離し、そして石油エーテルから再結晶化すると
、０．４ｇ（２３゜４％）のｒａｃ−３，４−ジヒドロ
−２，５，７゜８−テトラメチル−６−（フェニルメト
キシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イソプロパンジ
オン酸ツメチルエステルが無色固体、融点８０−８１℃
、として得られた。

実施例４ ｒａｃ−３，４−ジヒドロ−６−（フェニルメトキシ　
−２−２−プロペニル　−２．５．’／、８７テトラメ
チルー２Ｈ−１−ベンゾビランテトラヒドロ７ラン中の
２モルの塩化アリルマグネシウムの１２ｍ１（２４ミリ
モル）を水浴中で冷却し、攪拌しながら、これに６０１
の無水エーテル中の４．９５ｇ（１４，９１３ミリモル
）のｒａｃ−２−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，５，
７゜８−テトラメチル−６−（フェニルメトキシ）−２
Ｈ−１−Ｃンゾビランの溶液を添加した。この反応混合
物を０　’Ｃで６時間攪拌し、次いで例飽和ＮＨ，ＣＩ
溶液中に注ぎそしてエーテル抽出することによって仕上
げた。生成物（５，４ｇの淡黄仏前）を、１０＋Ｈのト
ルエンスルホン酸−水和物を含有する４０ｍ１のメタノ
ールおよｌ／１０ｍ１のエーテル中に溶解した。この溶
液を室温において２１時間攪拌し、次いて゛真空濃縮し
た。残留物を７５８のシリカゾルのクロマトグラフィー
にがけた。

４０：１容量部のヘキサン−エーテルで抽出すると、２
．８８ｇ（５７，２％）のｒａｃ−３，４−ジヒドロ−
６−（フェニルメトキシ）−２−（２−プロペニル）−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ンが無色前として得られた。

１５０輪１の無水ピリジン中の１０．４４ｇ（１４，８
ミリモル）の（３Ｒ，７Ｒ）−３，７，１１−トリメチ
ルドデカン−１−オールの溶液をアセトン−水浴中で攪
拌し、その間１７．４ｇ（９１，３ミリモル）の塩化ｐ
−）ルエンスルホン酸を１度に添加した。この混合物を
７セトンー水浴中で２時間攪拌し、０℃に４０時間保持
した後、３００Ｌｌｌの氷−水を添加することによって
急冷した。生成物を３Ｘ３００ｍｌのエーテルで抽出す
ることによって単離した。エーテル抽出液を合わせ、４
００＋＋＋ｌの冷３　Ｎ　　Ｉ−Ｉ　ＣＩおよび飽和ブ
ラインで洗浄し、次いで乾燥（Ｍｇ５Ｏ，）Ｌ、濾過し
、そして真空濃縮した。１６．６ｇ（９４，９％）の（
３Ｒ，７Ｒ）−３，７，１１−トリメチルドデシル９−
）ルエンスルホネートが得られた。

このトシレート（４３，４５ミリモル）および４．２５
ｇ（８６，’７ミリモル）のシアン化ナトリツムを、８
０ｍ１のエタノールおよび２０ｍ１の水中において、２
．５時間攪拌しかつ還流させた。

エタノールの大部分を真空除去し、そして残留物を７５
１の水および７５ａ＋ｌの飽和プラインで処理し、そし
て３Ｘ１００ＩＩｌｌのエーテルで抽出した。

このエーテル抽出液を合わせ、飽和プラインで洗浄し、
乾燥（Ｍｇ５Ｏ＜）Ｌ、シリカゾルのプラグを通して濾
過し、そして真空濃縮した。これにより　　１０．　　
２５ｇ（９９，５％　）　　の　（４Ｒ，８Ｒ）−４，
８，１２−）リメチルトリデカンニトリルが黄色前とし
て得られた。ＧＣ分析は９５．２％の純度を示した。

１６２ｍ１のエチレングリコールお上り１３．５１の水
中のこのニトリル（４３，２５ミリモル）および１８．
４ｇ（０，３３モル）の水酸化カリウムの混合物を１５
０℃の水浴中で４時間攪拌し、次いで０〜５℃に冷却し
、そして３００ｍ１の６ＮＨＣＩ中に注いだ。この混合
物を２Ｘ４００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有Ｉｆ１
抽出液を合わせ、３００τａ１の飽和ブラインで洗浄し
、乾！（ＭｇＳＱ、）Ｌ、濾過し、そして真空濃縮する
と、１１．１ｇ（１００％）の（４Ｒ，８Ｒ）−４，８
゜１２−トリメチルトリデカン酸が油として得られた。

５０＋ｅｌのトルエン中のこの酸の溶液を室温で攪拌し
、その間トルエン中の水素化ナトリウムビス（２−７ト
キシエトキシ）アルミニウムの２５１１を清々添加した
。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を５慟ｌのエタ
ノールを注意して添加することによって分解した。次い
で、この混合物を３００曽１の６Ｎ　　ＨＣＩで処理し
、そして３Ｘ３００１の酢酸エチルで抽出した。この有
慨抽出液を合わせ、３００ｍ１の飽和ブラインで洗浄し
、乾燥（Ｍｇ５Ｏｎ）Ｌ、濾過し、そして真空濃縮した
。

残留物（９，７ｇ）をクーゾルロール（Ｋ　Ｂｅ１ｒｏ
ｈｒ）（１６０℃の浴温、１＋ａｍＨｇ）蒸留すると、
７゜０ｇの（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−）リメチル
トリデカノールが、９４．５％のＧＣ純度の無色欲体と
して、得られた。蒸留残留物は出発酸を含有し、そして
前述のように６１１１の水素化ナトリウムビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウムで還元した。これにより
、さらに１．８ｇ［合計の収量８．８ｇ（８４，２％）
】の９５．８％のＧＣ純度のアルコールが得られた。

３０ｍ１の無水Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド中の９．
６ｇ（３９，６ミリモル）の（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，
１２−）リメチルトリデカノールの溶液に、１０．７ｇ
（４０，８４ミリモル）のトリフェニルホスフィンを添
加した。この溶液を７セトンー水浴（−１０°Ｃ）中で
攪拌し、その間２゜１ｍ１（４１ミ’）モル）の臭素を
満々添加した。温度は５℃に上昇した。この反応混合物
を室温で１時間攪拌し、次いで１００１の水および１５
０１のヘキサン中に注いだ。濾過後、層を号離し、水相
を２Ｘ１５０ｍｌのヘキサンで抽出した。ヘキサン層を
飽和ＮａＨＣＯ，で洗浄し、乾ｔａ　（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ
４）し、シリカゾルのプラグを通して濾過し、そして真
空濃縮した。残留物をクーゾルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏ
ｈｒ）　（１５０−１８０℃の浴温、１ｍｍＨｇ）蒸留
すると、２つの分画が得られた：５．１５１＋。

９５．８％のＧＣ純度および３．５５ｇ、９７゜９％の
ＧＣ純度（収率７２．２％）、大きい方の分画を再蒸留
すると、（４Ｒ，０Ｒ）−１−ブロモ−４，８，１２−
）リメチルトリデカンが、９７．９％のＧＣ純度の無色
液体、沸点１２０℃（０，１５ｍｍ）　、ｌ　ａＪ　”
Ｄ−３，０１°（Ｃ２゜０９、ヘキサン）、として得ら
れた。

２５１の無水エーテル中の０．２Ｈｇ（１１゜２ミリモ
ル）のマグネシウムおより３．４ｇ（１１，２ミリモル
）の（４Ｒ，８Ｒ）−１−ブロモー４．８．１２−）リ
メチルトリデカンから、グリニヤール溶液を調製した。

グリニヤール試薬の形成を数的の１，２−ジブクモエタ
ンの添加により誘発し、そしてこの混合物を３．５時間
攪件しかつ還流加熱した。２５論１の無水エーテル中の
２゜６ｇ（７，８’７ミリモル）のｒａａ−２−クロロ
−３゜４−ジヒドロ−２，５，フ、８−テトラメチル−
６−（フェニルメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾビランの
攪拌した溶液に、Ｃｌ６−グリニヤール溶液を滴々添加
した。生ずる混合物を０°Ｃで１８時間攪拌し、次いで
１００ω１の飽和ＮＨ，ＣＩ溶液で処理した。この生成
物を２Ｘ１００ｎｌのエーテルで抽出することにより単
離した。エーテル抽出液を飽和ブラインで洗浄し、乾燥
（Ｍｇ５Ｏ−）Ｌ、濾過し、そして真空濃縮した。残留
物（４，９５ｇ）を２００ｍｇのｐ−）ルエンスルホン
酸−水和物を含有する５０ｍ１のメタノールおよび３０
１のエーテル中に溶解した。室温で２４時間攪拌した後
、この溶液を真空濃縮し、そして残留物を２００ｇのシ
リカゾルのクロマトグラフィーにかけた。４０：１容′
！１．邪のヘキサン−エーテルで溶離すると、１．８２
ｇ（４４，５％）の（２Ｒ８，４’　Ｒ。

８’Ｒ）−アルファートコ７エリルペンシルエーテルが
得られた。この物質の同定は（２Ｒ８，４”Ｒ，８°Ｒ
）−アルファートコ７エリルペンシルエーテルの真正試
料とのスペクトルおよびＴ　Ｌ　Ｃの比較によって立証
された。

１０、のｒａｃ　−２−メトキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，フ、８−テトラメチル−６−（７エ二ルメトキ
シ）−２Ｈ−１−ベンゾビラン、１０Ｇの塩化カルシウ
ム、１００１のヘキサンおよび５０ｓ＋Ｉのノエチルエ
ーテルの混合物を一５℃〜−１０℃において攪拌し、そ
の闇Ｈｅｎスを１時間泡立てて通人した。さらに１０ｇ
の塩化カルシウムを添加し、そして攪拌を室温で２時間
続けた。

この混合物を濾過し、そして炉液を真空濃縮すると、１
０．２ｇの表題化合物が淡褐仏前として得られた。プロ
トンＮＭＲ分析によると、この生成物は６６％の表題化
合物と３３％の出発２−メトキシクロマンとから成るこ
とが明らかにされた。

衷１１」− ムｌ二盈工」二１Ｌよ）ｒｏ−二えＬ」ニーム工にｌ）
ラメチル−６−フェニルメトキシ　一２Ｈ−１０，４３
ｇ（１ミリモル）のｒａｃ−３，４−ジヒドロ−２，５
，７，８−テトラメチル−６−（フェニルメトキシ）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イルプロパン７オン酸ジ
メチルエステル、０．５６ｇ（１００ミリモル）の水酸
化カリウム、および２５１ｆｉｌの９＝１エチレングリ
コール−水の混合物を８時間攪拌しかつ還流させる。こ
の混合物を冷却し、水で希釈し、そしてエーテルで抽出
する（エーテル抽出液を廃棄する）。このアルカリ水溶
液を３Ｎ　　ＨＣＩで酸性にし、そして酸性生成物をエ
ーテル抽出により単離する。エーテル抽出液を合わせ、
水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｍ　ｇＳ　Ｏ４）　
Ｌ、濾過し、そして真空濃縮した。

残留物を水性エタノールから再結晶化すると、ｒａｃ−
３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−６
−（フェニルメトキシ）−２０−１−ベンゾピラン−２
−酢酸が得られ、これはへルベチ力・ヒミカ・アクタ（
Ｈｅ１ｖ、　　ＣｈｉＩａ、　　Ａｃｔａ）　ｆＬＬ、
　８３７（１９７８）　；ヘルベチ力・ヒミカ・アクタ
（Ｈｅ１ｖ、　　Ｃｈｉａｌ、Ａｃｔａ）　５９．２９
０（１９７６）およびヘルベチ力・ヒミカ・アクタ（Ｈ
ｅ１ｖ、　　Ｃ１＋ｉｍ、　　Ａｃｔａ）　６４　＊１
１５８（１９８１）に記載される手順によりビタミンＥ
に転化することができる。

１００憶１のメタノール中の０．６７ｇ（２ミリモル）
のｒａａ−３，４−ジヒドロ−６−（７エ二ルメトキシ
）−２−（２−プロペニル）−２，５゜７．８−テトラ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾビランの溶液中に、−７８℃
において攪拌しながら、オゾン−酸素混合物を通入する
。出発オレフィンが消費した後、オゾンの流れを停止し
、そしてこの溶液を過剰の硫化ジメチルで処理し、そし
て室温に放湿する。この溶液を真空濃縮する。残留物を
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、ｒａｃ−
３，４−ノヒドａ−２．５，７．８−テトラメチル−６
−（フェニルメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−アセトアルデヒドが得られ、これは実施例８に記載し
たヘルベチ力・ヒミカ・アクタ（Ｈｅ１ｖ、　　Ｃｈｉ
Ｔａ、　　Ａｃｔａ）の手順によりビタミンＥに転化す
ることができる。

ロール ｒａｃ　　２−クロロ−３，４−ジヒドロ−２．５゜７
．８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オ
ールアセテートの０．６ｇ（２，１３ミリモル）の試料
を臭化（４Ｒ，８Ｒ）　−４，８゜１２−トリメチルト
リデシルマグネジ１ンムで実施例６に記載するように処
理するが、ただし過剰のグリニヤール試薬を使用する。

粗生成物をシリカゾルのクリマドグラフィーにかけると
、（２Ｒ８゜４’　Ｒ，８’　Ｒ）−アルファートコフ
ェロールが油として得られる。

夫［ ２Ｒ８，４’　Ｒ，８’　Ｒ−フル７フートコフエ実施
例６の手順を使用し、ｒａｃ　　２−クロロ−３，４−
ジヒドロ−２，５，フ、８−デトラメチル−２Ｈ−１−
ベンゾビランを臭化（４Ｒ，８Ｒ）−４ｔ　８ｔ　　１
２　　）ツメチルトリデシルマグネシウムで処理すると
、（２Ｒ８，４°Ｒ，８”Ｒ）−アル７アートコ７エリ
ルメチルエーテルが油として得られる。

ロール １０論１の１．２−ジクロロエタン中の０．２５ｇ（０
，５６ミリモル）の（２Ｒ８，４’　Ｒ，８’　Ｒ）−
アル７アートコ７エリルメチルエーテルの溶液を０．７
ｇ（２，２５ｇリモル）の三臭化ホウ素硫化ツメチル錯
体で処理し、そしてこの反応混合物を２０時間攪押しか
つ還流する。この混合物を冷却し、そして水で処理する
。有機層を分離し、水およびプラインで洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＱ、）Ｌ、濾過し、そして真空濃縮する。残留物
をシリカゲルのクリマドグラフィーにかけると、（２Ｒ
８，４°Ｒ，８’　Ｒ）−アル７フートコ７エロールが
油として得られる。

−２−オール ８４．３ｇ（０，３３７ミリモル）のｒａｃ　−２豐６
−シメトキシー３．４−ジヒドロ−２ｔ５ｔＬ８−テト
ラメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン、３７０１のアセト
ン、３００１の水、および２．５１の濃塩酸の混合物を
、蒸留温度が９０℃に到達するまで、蒸留した。冷却後
、この混合物を水で希釈し、そしてエーテルで３回抽出
した。エーテル抽出液を合わせ、飽和ブラインで洗浄し
、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ４）　ｔ、、濾過し、そして真空濃
縮する。

残留物を水性アセトンから再結晶化すると、ｒａｃ−６
−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７゜８−テト
ラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オールが、灰
色固体として、３４．６ｇ（４３゜５％）および１１．
１ｇ（１３，９％）の収穫で得ら゛れる。

実施例１の手順を用い、ｒａａ−６−メトキシ−３．４
−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−オールをｒａｅ−２−クロロ−６
−メトキシ−３．４−ジヒドロ−２，５，７，８−テト
ラメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン、灰色固体、に９０
．２％の収率で転化した。

実施例３の手順を用いるが、ただしジノチルマロネート
をジノチルマロネートの代わりに使用し、ｒａｃ　　２
−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，５゜７，８−テトラ
メチル−６−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランをｒａ
ｃ３．４−ジヒドロ−２゜５．７．８−テトラメチル−
６−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イソプロ
パンジオン酸ジエチルエステル、無色固体、融点７４−
７６”Ｃ１に５４％の収率で転化し、ＨＰＬＣおよび石
油エーテルからの再結晶化により精製した。

１．２９ｇ（３，４１ミリモル）のｒａｃ−３＋４−ジ
ヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−６−メトキシ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イソプロパンジオン酸
ジエチルエステル、１．６８ｇの水酸化カリウム、およ
び７５１の９：１容量部のエチレングリコール−水混合
物の混合物を６１時間攪件しかつａ流させる。得られた
混合物を水使用に注ぎ、ぞしてエーテルで抽出した（エ
ーテル抽出液を廃棄した）。この水溶液を３Ｎ　　ＨＣ
Ｉで酸性にし、そして沈殿した酸をエーテルで３回抽出
した。合わせたエーテル抽出液をブラインで洗浄し、乾
燥（Ｍｇ５Ｏ，）Ｌ、濾過し、そして真空濃縮した。残
留物を調製用厚層クロマトグラフィーにより精製すると
、０．７２ｇ（７５，９％）のｒａｃ−３，４−ジヒド
ロ−６−メトキシ−２゜５．７，８−テトラメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−酢酸が、無色固体、融点９
６−９８℃、として得られた。実施例１４の手順を用い
る脱ツメチル反応により、ｒａｃ　−３、４−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−酢酸が得られ、これはへル
ベチ力・ヒミカ・アクタ（Ｈｅｌｖ、　　ＣｈｉＬｌｌ
、　　　Ａｃｔａ）５９，２９０（１９７６）に記載さ
れるようにアル７アートコ７エロールに転化することが
できる。

［ ゾビフン １００ｍ１の水中の２００ｇ（０，８４７モル）のｒａ
ｃ−３，４−ジヒドロ−２−メトキシ−２゜５．７，８
−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
、１２００ｍ１の硫酸ジメチル、および１００ｇの水酸
化ナトリツムの混合物を室温で４時間攪拌し、次いで５
００ｍ１の１０％の水酸化アンモニツム水溶液を添加し
、そして攪拌を３０分間続けた。この混合物を３回エー
テルで抽出した。エーテル抽出液を合わせ、水および飽
和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ４）　　Ｌ、濾
過し、そして真空濃縮すると、２３８．４ｇの残留物が
得られ、これをエーテル−ヘキサンから−２０”Ｃで再
結晶化した。１４５．９ｇ（６８，９％）のｒａｃ−２
，６−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２．５，７．８
−デトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピランが無色固体と
して得られた。この生成物をヘキサンから一６０℃にお
いて再結晶化すると、固体、融点３７−３８℃、が得ら
れた。

分析、Ｃ，、Ｈ２□Ｏ３ 計算値：　Ｃ，７１，９７；　Ｈ，］　８６゜実測値：
　Ｃ，７１，８４；　Ｈ，８，８２゜ゼルシャ７ト Ｉ゛−゛°コ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼　 I 式中、Ｘはハロゲンであり、そしてＲ＾１はメチルある
   いは塩基性加水分解または水素化分解により除去できる
   ヒドロキシ保護基である、の化合物。 ２、Ｘが塩素である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ３、Ｒ＾１がアラルキルである特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。 ４、２−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−
   テトラメチル−６−（フェニルメトキシ）−２Ｈ−１−
   ベンゾピランである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ５、Ｒ＾１が低級アルカノイルである特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物。 ６、２−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−
   テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オールア
   セテートである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、２−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−
   テトラメチル−６−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
   である特許請求の範囲１項記載の化合物。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼　IX 式中、Ｙは２−プロペニルまたは基−ＣＨ（ＣＯＯＲ＾
   ３）＿７であり、Ｒ＾３は低級アルキルであり、そして
   Ｒ＾１はメチルあるいは塩基性加水分解または水素化分
   解により除去できるヒドロキシ保護基である、 の化合物。 ９、Ｒ＾１がアラルキルまたは低級アルカノイルである
   特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １０、３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチ
   ル−６−（フェニルメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
   ン−２−イソプロパンジオン酸ジメチルエステルである
   特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １１、３，４−ジヒドロ−６−（フェニルメトキシ）−
   ２−（２−プロペニル）−２，５，７，８−テトラメチ
   ル−２Ｈ−１−ベンゾピランである特許請求の範囲第８
   項記載の化合物。 １２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼　 I 式中、Ｘはハロゲンであり、そしてＲ＾１はメチルある
   いは塩基性加水分解または水素化分解により除去できる
   ヒドロキシ保護基である、の化合物を製造するにあたり
   、式 ▲数式、化学式、表等があります▼　II 式中、Ｒ＾１は上に定義した通りであり、そしてＲ＾４
   は水素または低級アルキルである、の化合物を、ハロゲ
   ン化水素酸と、好ましくは不活性溶媒中で、好ましくは
   −３０℃〜３０℃の温度においで反応させることを特徴
   とする上記式 I の化合物の製造方法。 １３、前記反応を無水条件下に実施する特許請求の範囲
   第１２項記載の方法。 １４、溶媒が有機エーテル溶媒である特許請求の範囲第
   １２または１３項記載の方法。 １５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼　IX 式中、Ｒ＾１はメチルあるいは塩基性加水分解または水
   素化分解により除去できるヒドロキシ保護基であり、Ｒ
   ＾２は−ＣＨ（ＣＯＯＲ＾３）＿２、▲数式、化学式、
   表等があります▼または −ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ＿２であり、そしてＲ＾３は低級ア
   ルキルである、 の化合物を製造するにあたり、式 ▲数式、化学式、表等があります▼　 I 式中、Ｒ＾１は上に定義した通りであり、そしてＸはハ
   ロゲンである、 の化合物を、式 Ｒ＾２ＭｇＸ　II 式中、Ｒ＾２は上に定義した通りであり、そしてＸは上
   に定義した通りである、 の化合物と、好ましくは不活性有機溶媒中で、好ましく
   は−１００℃〜０℃の温度において反応させることを特
   徴とする上記式IXの化合物の製造方法。 １６、前記反応を−８０℃〜−３０℃において実施する
   特許請求の範囲第１５項記載の方法。 １７、前記溶媒が有機エーテルである特許請求の範囲第
   １５または１６項記載の方法。 １８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼　IX 式中、Ｒ＾１はメチルあるいは塩基性加水分解または水
   素化分解により除去できるヒドロキシ保護基であり、Ｒ
   ＾２は−ＣＨ（ＣＯＯＲ＾３）＿２、▲数式、化学式、
   表等があります▼または −ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ＿２であり、そしてＲ＾３は低級ア
   ルキルである、 の化合物を製造するにあたり、式 ▲数式、化学式、表等があります▼　 I 式中、Ｒ＾１およびＸは上に定義した通りである、 の化合物を、式 Ｒ＾２Ｍ 式中、Ｍはアルカリ金属であり、そしてＲ＾２は上に定
   義した通りである、 の化合物と、好ましくは不活性有機溶媒中で、好ましく
   は−３０℃〜＋３０℃の温度において反応させることを
   特徴とする上記式IXの化合物の製造方法。 １９、前記反応を０℃〜＋１５℃において実施する特許
   請求の範囲第１８項記載の方法。 ２０、前記溶媒が有機エーテルである特許請求の範囲第
   １８または１９項記載の方法。 ２１、得られる化合物IXをそれ自体既知の方法でビタミ
   ンＥに転化する特許請求の範囲第１５〜２０項のいずれ
   かに記載の方法。 ２２、本明細書に開示する新規な方法、中間体および生
   成物。