JPS621954B2

JPS621954B2 -

Info

Publication number: JPS621954B2
Application number: JP59152645A
Authority: JP
Inventors: Hisayasu Ishimaru; Minoru Hatanaka; Mariko Hatamura; Kyoshi Tanaka; Takeshi Nitsuta; Tatsuo Hirakawa
Original assignee: SANGYO KAGAKU KENKYU KYOKAI
Current assignee: SANGYO KAGAKU KENKYU KYOKAI
Priority date: 1984-07-23
Filing date: 1984-07-23
Publication date: 1987-01-16
Also published as: JPS6034971A

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規抗菌性化合物およびその製法に
関する。この発明によると新規抗菌性化合物は一般式：（式中、−COORはカルボキシ基あるいは低級
アルコキシカルボニル基であり、Ｘはハロゲン原
子、アジド基あるいは低級アルコキシ基であ
る。）で表わされる化合物ならびにその医薬的に受容で
無毒な塩である。化合物（）は家蓄の乳腺炎の治療剤としてま
た家禽および人を含む動物の特にグラム陽性、グ
ラム陰性の細菌に起因する伝染病の処理における
治療薬、また動物食品の栄養強化剤として有用で
ある。医薬的に受容で無毒な塩とはアンモニウム塩お
よび置換アンモニウム塩（例えばベンジルアミン
塩、Ｎ−ベンジル−β−フエネチルアミン塩、
Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩、デヒド
ロアビエチルアミン塩等）のほかにナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩
のような金属塩および塩基性アミノ酸塩（例えば
アルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩、ヒスチ
ジン塩）が含まれる。その他ペニシリン分野で公
知の無毒性塩類が含まれる。この発明の化合物（）は、例えば一般式：で表わされれるアミノ−ペニシラン酸あるいは、
それのカルボキシ基および（あるいは）アミノ基
が保護されている誘導体あるいはその塩と一般式：（式中、ＲおよびＸふは上記と同一の意味を示
す。）で表わされる置換フエニル酢酸の反応性誘導体と
を反応させ、必要に応じて、エステル基あるいは
保護基を除去して得ることができる。一般式（）および（）のエステル化された
カルボキシ基−COORの好ましい例としてはエト
キシカルボニル基、ｎ−およびイソプロポキシカ
ルボニル基、ｎ−、イソ−およびｔ−ブトキシカ
ルボニル基、２−メチルプロポキシカルボニル
基、２，２−ジメチルプロポキシカルボニル基、
１−エチルプロポキシカルボニル基、トリクロロ
エトキシカルボニル基およびジアセチルメトキシ
カルボニル基のような低級アルコキシカルボニル
基、フエノキシカルボニル基、メチルフエノキシ
カルボニル基、クロロフエノキシカルボニル基お
よびインダニロキシカルボニル基のようなアリー
ロキシカルボニル基、ニトロベンジロキシカルボ
ニル基、メトキシベンジロキシカルボニル基およ
びジフエニルメトキシカルボニル基のようなアラ
ルコキシカルボニル基、

【式】

【式】あるいは

【式】等の酸素原子を含む複素環カルボニル基および基

【式】等が含まれる。置換基であるROOC−の置換位置はフエニル酢
酸（）のメタ位あるいはバラ位にあるのが好ま
しい。一般式（）のエステル化されたカルボキシ基
−COORの好ましい例にはｔ−ブトキシカルボニ
ル基およびトリクロロエトキシカルボニル基のよ
うな低級アルコキシカルボニル基および上記で定
義したアラルコキシカルボニル基および酸素原子
を含む複素環カルボニル基が含まれる。一般式（）のＸの例は水素原子、塩素原子や
臭素原子のようなハロゲン原子、アジド基、メト
キシ基やエトキシ基のような低級アルコキシ基、
メチルチオ基やエチルチオ基のような低級アルキ
ルチオ基、アセトキシ基やピバロイルオキシ基あ
るいは２−メチルプロピオニルオキシ基のような
低級アルカノイルオキシ基およびホルミルオキシ
基である。トリメチルクロロシラン、トリメトキシクロロ
シラン、メチルジメトキシクロロシラン、メトキ
シジメチルクロロシラン、ジメチルジクロロシラ
ン、メチルメトキシジクロロシラン、ジメトキシ
ジクロロシラン、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ，
Ｏ−ビス−トリメチルシリル−トリフルオロアセ
タミド、Ｎ，Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセタ
ミド等のシリル化合物および２−クロロ−１，
３，２−ジオキサホスホラン、２−クロロ−５−
メチル−１，３，５−ジオキサホスホラン等のリ
ン化合物が化合物（）のアミノ基および（ある
いは）カルボキシ基の保護剤として用いられる。化合物（）の塩の例はアルカリ金属塩および
トリアルキルアミン塩である。置換フエニル酢酸（）の反応性誘導体は酸ハ
ライド、混合酸無水物、活性アミド、活性エステ
ルおよび同様な反応性誘導体である。このような
反応性誘導体形成に用いられる試薬としてたとえ
ば、メトキシカルボニルクロライド、エトキシカ
ルボニルクロライド、プロポキシカルボニルクロ
ライド、ブトキシカルボニルクロライド、アセチ
ルクロライド、プロピオニルクロライド、ブチリ
ルクロライド、バレリルクロライド、ピバロイル
クロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、ト
ルエンスルホニルクロライド、スルフリルクロラ
イド、チオニルクロライド、ホスホラスペンタク
ロライド、ホスホラスペンタプロマイド、Ｎ−ハ
ロサツカライドおよびＮ−ハロスクシンイミドが
ある。アミノ−ペニシラン酸（）を置換フエニル酢
酸（）の反応性誘導体でアシル化する反応は、
通常アセトニトリル、メチレンクロライド、、エ
チレンクロライド、クロロホルム、トリクロロエ
チレン、テトラクロロエチレン、テトラヒドロフ
ラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジ
メチルホルムアミド等の不活性有機溶媒中で、ト
リエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エ
チルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンあるいは
Ｎ−エチルピペリジンのような酸受容体の存在下
で行われる。しかし、化合物（）の塩が使用さ
れる場合、反応は水性溶媒例えば水あるいは水及
びメタノール、エタノール、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニル、ジメチルホルムアミド等の水と
混和する有機溶媒との混合物中で行なわれる。所
望により、ベンジロキシカルボニル基、メトキシ
ベンジロキシカルボニル基、ジフエニルメトキシ
カルボニル基あるいはｔ−ブトキシカルボニル基
のようにエステル化されたカルボキシ基を有する
化合物（）を不活性溶媒中、−20〜30℃の温度
でトリフルオロ酢酸あるいは臭化水素で処理すれ
ば、対応する遊離カルボキシ基を有する化合物に
変えることができる。トリクロロエトキシ−ある
いはニトロベンジロキシ−カルボニル基のように
エステル化されたカルボキシ基を有する化合物
（）は亜鉛及び無機酸あるいは有機酸を使用し
た還元的分解により遊離カルボキシ基を有する化
合物に変えられる。さらにベンジロキシカルボニル基、ジフエニル
メトキシカルボニル基あるいはジ（メトキシフエ
ニル）−メトキシカルボニル基のような基はパラ
ジウムあるいは白金触媒及び水素を使用した接触
還元により遊離のカルボキシ基に変えられる。な
おこの発明の化合物は側鎖に不整炭素原子を有し
ており、これによつて各化合物に２種類の光学的
に活性な異性体が存在する。この発明ではDL−
混合物と共にこの両方のエピマー体も包含すると
理解さるべきである。この発明の一つの観点によれば、上記で述べら
れたような一般式（）の化合物を含む医薬組成
物が提供される。このような組成物は医薬的に受
容な坦体をも含有する。この発明の組成物は一般のにヒト及び他のホ乳
動物に対して例えば、尿道系、呼吸系及び軟組織
の疾患や中耳炎及び乳腺炎等の疾患の治療に通常
の形で投薬するのに用いられるであろう。この発明の組成物の適当な製剤形態には錠剤、
カブセル、クリーム、シロツプ、懸濁液、水溶
液、予製粉末を含み、また注射あるいは注入用に
適当な殺菌形態で用いてもよい。このような組成
物は通常の製薬法に従つて希釈剤、結合剤、着色
剤、矯味剤、保存剤及び崩壊剤等のような通常の
医薬的に受容な物質を含んでもよい。この発明の抗性物質の投与量の総量は一般に50
〜1500mgの間であり、よく使用されるのは100〜
1000mgである。しかし、注射剤あるいは注入剤は
所望により例えば抗抗生物質の４ｇあるいはそれ
以上の量を含んでもよい。一般にこの発明の50〜
6000mgの間の量が１日あたり投薬され、更に通常
は500〜3000mgの間の量が１日当たり投薬される
であろう。次の実施例でこの発明を説明する。実施例１無水テトラヒドロフラン５ml中にDL−α−ク
ロロ−ｐ−カルボキシフエニル酢酸１ミリモル
（0.21ｇ）及びＮ−メチルモルホリン１ミリモル
（0.10ｇ）を加えた溶液に５分間を要して−40℃
でクロロギ酸エチル１ミリモル（0.11ｇ）を含む
無水テトラヒドロフラン溶液１mlを加えた。次に
反応混合物を−15〜−10℃で１時間撹拌した。６−アミノペニシラン酸のトリエチルアミン塩
１ミリモル（0.316ｇ）を含む無水メチレンンク
ロライド溶液３mlを上記の混合酸無水物溶液に加
え、その混合物を−30℃で30分間及び−30〜−10
℃で１時間撹拌した。その後温度を０℃に上げ
た。反応混合物を減圧で濃縮し、残渣に酢酸エチル
10ml及び氷水10mlを加えて混合物をPH６に調節
し、10分間撹拌した。水層を分離し20％リン酸水
溶液でPH2.5に調節し酢酸値エチルで完全に抽出
した。抽出物を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
乾燥後減圧で濃縮した。残渣をジイソプロピルエ
ーテルと混和し６−（DL−α−クロロ−４−カル
ボキシフエニルアセタミド）−ペニシラン酸の微
細な白色粉末0.22ｇを得た。収率54％ IR：1785、1700、1680cm^-1 MIC：E.コリ、25γ／ml 実施例２〜６実施例１で用いたDL−α−クロロ−ｐ−カル
ボキシフエニル酢酸のかわりに次のものを用い
た。２ DL−α−アジド−ｐ−カルボキシフエニル
酢酸３ DL−α−メトキシ−ｐ−カルボキシフエニ
ル酢酸４ DL−α−クロロ−ｐ−エトキシカルボニル
フエニル酢酸５ DL−α−プロモ−ｐ−エトキシカルボニル
フエニル酢酸６ DL−α−メトキシ−ｐ−エトキシカルボニ
ルフエニル酢酸次の生成物を得た。２６−（DL−α−アジド−４−カルボキシフエ
ニルアセタミド）−ペニシラン酸：収率58％ IR：1785cm^-1 MIC：E.コリー、25γ／ml ３６−（DL−α−メトキシ−４−カルボキシフ
エニリアセタミド）−ペニシラン酸：収率47％ IR：1780、1700cm^-1 MIC：E.コリー、25γ／ml ４６−（DL−α−クロロ−４−エトキシカルボ
ニルフエニルアセタミド）−ペニシラン酸：収
率68％ IR：1785cm^-1 MIC：E.コリー、25γ／ml ５６−（DL−α−ブロモ−４−エトキシカルボ
ニルフエニルアセタミド）−ペニシラン酸：収
率68％ IR：1790cm^-1 MIC：E.コリー、25γ／ml ６６−（DL−α−メトキシ−４−エトキシカル
ボニルフエニルアセタミド）−ペニシラン酸：
収率68％ IR：1790cm^-1 MIC：E.コリー、25γ／ml 上記実施例１〜６の化合物はいずれも、マウス
に腹腔内投与した場合、500mg／Kg以下の投与量
ではマウスは死ななかつた。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）：（式中、−COORはカルボキシ基あるいは低級
アルコキシカルボニル基であり、Ｘはハロゲン原
子、アジド基あるいは低級アルコキシ基であ
る。）で表わされる化合物ならびにその医薬的に
受容で無毒な塩。２一般式（）において−COORがカルボキシ
基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。３一般式（）においてＸが塩素原子、臭素原
子、アジド基またはメトキシ基である特許請求の
範囲第２項記載の化合物。４一般式：（式中、−COORはカルボキシ基あるいは低級
アルコキシカルボニル基であり、Ｘはハロゲン原
子、アジド基あるいは低級アルコキシ基であ
る。）で表わされる化合物またはその医薬的に受容で無
毒な塩と賦形剤とからなる抗菌剤。