JPS6222994B2 - - Google Patents

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JPS6222994B2
JPS6222994B2 JP52022114A JP2211477A JPS6222994B2 JP S6222994 B2 JPS6222994 B2 JP S6222994B2 JP 52022114 A JP52022114 A JP 52022114A JP 2211477 A JP2211477 A JP 2211477A JP S6222994 B2 JPS6222994 B2 JP S6222994B2
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JP
Japan
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salt
compound
hydrogen
amino
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Application number
JP52022114A
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English (en)
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JPS52111594A (en
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Jon Sukeafuaa Hawaado
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Wellcome Foundation Ltd
Original Assignee
Wellcome Foundation Ltd
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Publication date
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Publication of JPS6222994B2 publication Critical patent/JPS6222994B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は置換プリン化合物、およびそれらの医
薬的に受容しうる塩、およびそれらの製造法に関
する。特に、本発明は９−位に結合する側鎖中に
繰返し単位を有するグアニンおよび２・６−ジア
ミノプリンの誘導体、およびそれら化合物の医薬
的に受容しうる塩に関する。 式（） 〔式中、Ｒはヒドロキシ、アミノまたはハロゲン
好ましくは塩素または臭素であり、R1は水素ま
たは
【式】であり、そのR2は水素、炭素原子 １ないし８個、好ましくは１ないし４個を含有す
る直鎖または分枝鎖のアルキル、またはフエニル
基であり、ｎは２または３、好ましくは２の整数
である〕の置換プリン類はインビトロで各種の
DNAおよびRNAビールスに対し抗ビールス活性
を有することが今や発見された。特に、本化合物
は、たとえば家兎におけるヘルペス性角化症
（herpetic heratitis）およびマウスにおけるヘル
ペス性脳炎（herpetic encephalitis）の疾病を生
〓〓〓〓〓
ずる、哺乳動物におけるワクシニア
（vaccinia）、およびシンプレツクス（simplex）、
ゾスター（zoster）およびバリセラ（Varicella）
を含むヘルペス（herpes）ビールスに対し特に
活性である。 本発明に従えば、上記に限定した如き式（）
の化合物、特に医薬的に受容しうる塩の形におけ
るそれらの塩が提供される。 最も好ましい式（）の化合物は、特に、ヘル
ペスまたはワクシニアに対するそれらの極めて高
い活性の故に、Ｒがアミノまたはヒドロキシであ
り、R1が水素でありそしてｎが２であるもの、
あるいはそれらの塩である。 最も好ましい化合物は、特に、ヘルペスまたは
ワクシニアに対するそれらの極めて高い抗ビール
ス活性の故に、９−〔２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）エトキシメチル〕グアニン、２・６−ジアミ
ノ−９−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキ
シメチル〕プリン、２−アミノ−６−クロロ−９
−〔２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ
メチル〕プリンである。 治療用途に特に便宜な塩は、医薬的に受容しう
る有機酸たとえば乳酸、酢酸、リンゴ酸またはｐ
−トルエンスルホン酸の塩、同時にまた医薬的に
受容しうる鉱酸たとえば塩酸、リン酸または硫酸
の塩であり、Ｒはヒドロキシであるとき、医薬的
に受容しうるアルカリ金属塩が使用でき、最も好
ましくはナトリウム塩である。他の塩がまた製造
でき、そしてついで通常の複分解法により哺乳動
物におけるビールス感染の治療目的に直接適した
塩に変換する。 本発明の第二の態様においては、 (a) 式（） 〔式中、R1は上記と同じ意味を有し、そしてＭ
およびＧのいずれかまたは両方はそれぞれＲの
前駆体および２−アミノ基である〕の化合物を
式（）の化合物に変換し；または、 (b) 式（）におけるＲがアミノまたはヒドロキ
シ保護基であるとき、２−アミノ基およびＲ置
換基の両方が保護されている式（）の化合物
から除去し；または、 (c) 式（）におけるR1が
【式】 である とき、式（） 〔式中、Ｑは水素原子または金属である〕の化
合物を式（） 〔式中、Ａは除去しうる原子または基である〕
の化合物と反応させ；または、 (d) 式（）におけるR1が
【式】 であるとき、R1が水素である式（）の化合
物をアシル化し；または、 (e) 式（）におけるR1が水素であるとき、式
（） 〔式中、Ｙはヒドロキシ、ハロゲンまたは−
NHXであり、そしてＸは加水分解または接触
水素分解のいずれかにより除去しうる保護基で
ある〕の化合物から保護基を除去し；または、 (f) 式（）におけるR1が水素であるとき、式
（） の化合物から保護基Ｅを除去し；そして該反応
の生成物が塩基であるとき、式（）の化合物
を随意にそれらの酸付加塩またはアルカリ金属
〓〓〓〓〓
塩に変換し、あるいは生成物が式（）の化合
物の塩であるとき該塩を随意にその塩基または
それらの他の塩に変換することを特徴とする、
上記に限定した如き式（）の置換化合物の製
造法が提供される。 (a)法による式（）の化合物の変換は数種の異
つた方法で達成でき、たとえばＭおよびＧの１方
または両方がアチド基であるとき、それらはたと
えばパラジウムのような適当な触媒を使用する還
元によりアミノ基に変換できる。Ｍは塩素原子で
あるとき、それはたとえばアルカリ条件の使用に
よりヒドロキシ基に加水分解でき、あるいはそれ
はアミノリシスによりアミノ基に変換できる。そ
れらの方法は他のよく知られた方法と一緒に“ウ
イレー・インターサイエンス（Wiley−
Interscience）により出版されたブラウン（D.J.
Brown）によるヘテロサイクリツク・コンパウン
ズ（Heterocyclic Compounds）−フユーズド・
ピリミジンズ（Fused Pyrimidines）、部、プ
リン（Purine）ed.（1971）〕中に見出すことがで
きる。 別途に、変換は酵素を使用することによつても
たらすことができ、たとえばアデノシンデアミナ
ーゼは２・６−ジアミノ化合物を水性懸濁液中約
37度Ｃにおいて、そして初期PH約7.0で、所望の
グアニジンに効果的に変換する。 ヒドロキシおよび（または）アミノ基および
（または）ハロゲン原子の前駆体を含有し、そし
て式（）の化合物に変換できる化合物は、それ
ら化合物の合成における中間体と考えることがで
き、そして適当な位置に置換基ＱおよびＭを有し
て上記(c)法に従つて同様に製造できる。別途に、
式（）においてR1が水素であるとこき、式
（）の中間体化合物は(c)法に従つて同様に製造
でき、引続いて(f)法に従つて保護基Ｅを除去す
る。 (b)法において、２−位のアミノおよび６−位の
置換基は共に保護基たとえばトリアルキルシリル
基、活性化アシル基またはベンジルオキシカルボ
ニル基によつて可逆的に保護でき、しかしながら
後者の２つの型の基はR1がアミノであるときの
み保護試薬として有用である。２−位および６−
位のアミノ基が共にトリアルキルシリル基によつ
て保護されているとき、該化合物は(c)法において
記載されたトリアルキルシリル化プリンとハロメ
チルエーテルまたはアシルオキシメトキシエーテ
ルとの縮合の生成物でありうる。このような保護
基は非常に不安定であり、そしてアルコール性ま
たは水性のアンモニアでの溶媒分解、またはアル
コール分解により除去できる。 別途に、プリンの塩化第二水銀塩またはタリウ
ム塩（thallous salt）のような金属塩は芳香族有
機型の溶媒中で上記の如くハロメチルエーテルと
縮合される。しかしながら、塩の製造に先立ち、
プリン上のすべての反応性置換基は好ましくは保
護され、従つてこの方法の最終工程は保護された
置換基の脱保護基である。 ２−位および６−位のアミノ基、およびプリン
環は活性化アシル基たとえばトリクロロアセチル
のようなトリハロアシル基によつて保護しえ、そ
れはそれが保護されるアミノ基と一緒でトリクロ
ロアセトアミド基を形成する。該基は還元的に開
裂でき、もしもベンジルオキシカルボニル基が保
護基であるならば、これはまた還元的開裂により
除去できる。 (c)法において、除去される基またはＡ基は、好
ましくは有機または無機の酸の反応性残基であ
り、それ故ハロゲン原子またはスルホネート基で
ありえ、そしてＱは水素、または金属塩、たとえ
ばナトリウムまたはタリウムである。好ましい方
法は、強い極性溶媒たとえばジメチルホルムアミ
ド（DMF）中、プロトン受容体たとえばナトリ
ウムヒドリドのような塩基の存在における、プリ
ンと一般式 〔式中、Ｚはハロゲンであり、ｎは２ないし10の
整数である〕のハロメチルエーテル、たとえば２
−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシメチ
ルクロライドとの縮合を包含する。反応は好まし
くは室温において長時間で行なわれ、即ちかなり
の収率を得るためには数時間ないし２日間
（even days）が必要である。 (d)法において、R1が水素である式（）の化
合物は、アシル化剤たとえばカルボン酸、脂肪族
または芳香族の無水物、脂肪族または芳香族のア
シルハライド、または混合炭酸−カルボン酸無水
〓〓〓〓〓
物との反応により、R1が
【式】である式 （）の化合物に変換される。R1が水素である式
（）の化合物は(a)、(b)または(e)法に従つて製造
できる。 (e)法における式（）の化合物において、保護
基Ｘは加水分解または接触水素分解によつて除去
でき、該保護基はたとえばアシル基、トリフエニ
ルメチル、またはアリールメチル基でありうる。
式（）の化合物の脱アシル化はたとえば第一級
または第二級アミン、アルコール性アルコキサイ
ド、あるいは無機塩基たとえば水酸化ナトリウム
の水性またはアルコール性溶液を使用する塩基接
触加水分解によつて達成できる。アリールメチル
基の除去は、付加的に酸接触加水分解によつて除
去しうるトリフエニルメチルの除去における如く
に、水素および金属触媒たとえばパラジウムを使
用する水素分解によつて達成される。 式（）の保護された出発物質は、９−位に付
加的に保護された基を有する適当に保護されたプ
リンと式（） X.O.CH2.O.（CH2.CH2O）oX1 （） 〔式中、ＸおよびX1は上記に限定された如き保護
基であり、そして等しくてもまた異なつてもよ
い〕の化合物との縮合によつて製造できる。該縮
合は酸で接触される。保護されたプリンは、適当
なプリンを酸無水物または他のアシル化剤たとえ
ば酸ハライドで処理することによつて製造され
る。式（）の化合物は、酸触媒たとえばｐ−ト
ルエンスルホン酸を使用して１・３−ジオキソラ
ンを酸無水物で処理することによつて製造でき
る。酸無水物は混合無水物でありえ、従つてＸお
よびX1が異つた式（）の化合物を導く。 (f)法において、保護基Ｅはエステル基、たとえ
ばアシルオキシ基またはベンジルオキシ基のよう
なアリールメトキシ基でありうる。第一の場合、
アシル基は脂肪族たとえばアセチル、または芳香
族たとえばベンゾイルでありえ、両方の型のアシ
ル基は緩和な塩基性加水分解によつて除去され
る。一般に、水性メチルアミンとの加温は脱保護
基をもたらすのに充分である。 アリールメトキシ保護基たとえばベンジルオキ
シは、水素とラネーニツケルまたはパラジウム炭
素による如き接触的、あるいは液体アンモニア中
のナトリウムによる如き化学的のいずれかによる
水素分解によつて除去される。液体アンモニア中
のナトリウムを使用するとき、過剰のアンモニア
は溶媒として役立つ。接触水素化のためにはアル
カノールが好ましい溶媒であるけれども多数の不
活性なたとえばハロゲン不含、スルフアイド不含
またはメルカプト不含溶媒が、アシル保護基質を
溶かすという条件で使用でき、そのような溶媒の
例はベンゼン、テトラヒドロフランまたはジオキ
サンである。 方法(a)ないし(f)はすべて簡単に置換されたプリ
ン類から製造できる中間体に頼る。該プリン類は
もちろん、文献および教科書たとえば“Wiley−
Interscienceにより出版されたD.J.Brownによる
Heterocyclic Compounds−Fused Pyrimidines
Part Purine、ed（1971）”中に開示されて
いるそれ自体公知の技術によつて容易に入手でき
る。 本発明の他の態様においては、上記に限定した
如き式（）の化合物またはそれらの医薬的に受
容しうる塩を医薬的に受容しうる担体と一緒で包
含する医薬組成物が提供される。特定の態様にお
いては、医薬組成物は有効な非毒性単位投薬形に
おいて式（）の化合物を包含する。 ここで使用する“有用な単位用量（effective
unit dose）”なる語は、インビボにおいてビール
ス性有機体に対し有効であるのに充分な予め決定
された抗ビールス量も意味することを意図してい
る。医薬的に受容しうる担体は医薬を投与する目
的に有用な物質であり、そして固体、液体または
ガス状物質でありえ、それらは別の点では不活性
であり、そして医薬的に受容しえ、そして活性成
分と相容性である。 それら医薬組成物は、製剤が体内あるいは体外
のビールス感染のいずれの処理に使用されるかに
依存し、経皮的、経口的に投与され、坐剤または
ペツサリーとして使用され、軟膏、クリーム、エ
アロゾル、粉末として局所に適用され、あるいは
眼および鼻の滴剤（drops）として投与されう
る。 体内ビールス感染のためには、本組成物は遊離
塩基として計算して哺乳動物の体重Kg当り約0.1
ないし250mg、好ましくは0.5ないし50mg／Kgの有
〓〓〓〓〓
効な無毒性の抗ビールス用量水準で経口または経
皮投与され、そして単位用量当り１ないし250mg
の量で１日数回投与される単位投薬形で人に使用
される。 経口投与のためには、微細な粉末または顆粒
は、希釈剤、分散剤、および（または）表面活性
成分を含有しえ、そしてドラフト（draught）
中、水中またはシロツプ中に存在しえ；乾燥状態
でカプセルまたは香袋（sachets）中に、あるい
は非水性の溶液または懸濁液中に存在しえ、その
中には懸濁化剤を包含しえ；錠剤中に存在しえ、
その中には結合剤および滑沢剤を包含しえ；ある
いは水またはシロツプ中の懸濁液中に存在しう
る。望ましいかまたは必要な場合、賦香剤、防腐
剤、懸濁化剤、濃化剤または乳化剤に包含しう
る。錠剤および顆粒が好ましく、そしてそれらは
被覆しうる。 非経口投与のため、あるいは眼感染用の滴剤と
しての投与のためには、本化合物は約0.1ないし
10％、より好ましくは0.1ないし１％、最も好ま
しくは0.2％Ｗ／Ｖの濃度における有効な無毒性
用量において水溶液中に存在しうる。この溶液は
抗酸化剤、バツフアー等を含有しうる。 別途に、眼、あるいは他の体外組織たとえば口
および皮膚の感染のためには、本組成物は好まし
くは有効な無毒性用量において局所用軟膏または
クリームとして患者の身体の感染部分に適用され
る。本化合物は、たとえば水溶性軟膏基剤と共に
軟膏中に、あるいは水中油クリーム基剤と共にク
リーム中に、約0.1ないし10％、好ましくは0.3な
いし３％、最も好ましくは１％Ｗ／Ｖの濃度にお
いて存在しうる。 本発明なお他の態様においては、式（）の化
合物またはそれらの医薬的に受容しうる塩の上記
に限定した如き有効な無毒性抗ビールス量の投与
からなる哺乳動物におけるビールス感染を処理す
る方法が提供される。投与は好ましくは局所適
用、あるいは経口または経皮経路である。 本発明を以下の実施例で更に説明する。 例 １ ２−アミノ−６−クロロ−９−〔２−（２−ベン
ゾイルオキシエトキシ）エトキシメチル〕プリ
ン 乾燥ジクロロメタン（180ml）中のジエチレン
グリコールモノベンゾエート（21.8ｇ）およびパ
ラホルムアルデヒド（3.1ｇ）の混合物に、乾燥
塩化水素ガスを０度Ｃにおいて４時間吹き込ん
だ。反応混合物を無水塩化カルシウムおよび分子
篩上乾燥し、過し、そして45度Ｃおよび約20mm
Hgでフラツシユ蒸発して、２−（２−ベンゾイル
オキシエトキシ）エトキシメチルクロライドおよ
び塩酸の混合物の黄色液体重量26ｇを得た。この
物質の蒸留は純粋な２−（２−ベンゾイルオキシ
エトキシ）エトキシメチルクロライドを無色の液
体としてほぼ定量的収率で与えた、沸点143−145
度Ｃ。 乾燥ジメチルホルムアミド（50ml）中の２−ア
ミノ−６−クロロプリン（3.0ｇ）および無水炭
酸カリウム（2.44ｇ）の混合物を室温で数時間撹
拌した。この混合物に、２−（２−ベンゾイルオ
キシエトキシ）エトキシメチルクロライド（５
ｇ）を加えた。反応混合物を室温で４日間撹拌
し、ついで氷水中に注入した。生成した混合物を
クロロホルムで３回抽出し、そしてクロロホルム
抽出液を10％水性酢酸、水で洗滌し、ついで無水
硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を過し、そ
してクロロホルムを室温および減圧（開始時約20
mm、最終的１mmHg）で蒸発した。残留黄色油
を、１：１エーテル：クロロホルム中のシリカゲ
ル（200ｇ）含有するカラムに適用した。カラム
を１：１エーテル：クロロホルム、ついでクロロ
ホルム、ついでメタノール（５％）：クロロホル
ム（95％）で溶出した。所望の生成物、２−アミ
ノ−６−クロロ−９−〔２−（２−ベンゾイルオキ
シエトキシ）エトキシメチル〕プリンはメタノー
ル：クロロホルム溶出液中に溶出した。シリカゲ
ル薄層クロマトグラフイ上、移動層メタノール
（２％）：クロロホルム（98％）で単一スポツト
を示す画分を合せ、そして蒸発して、淡黄色油を
得、それは徐々に固化した。これをベンゼンから
再結晶して、２−アミノ−６−クロロ−９−〔２
−（２−ベンゾイルオキシエトキシ）エトキシメ
チル〕プリン（1.5ｇ）を与えた、融点111−112
度Ｃ。 例 ２ ２・６−ジアミノ−９−〔２−（２−ヒドロキシ
エトキシ）エトキシメチル〕プリン 例１で製造した２−アミノ−６−クロロ−９−
〓〓〓〓〓
〔２−（２−ベンゾイルオキシエトキシ）エトキシ
メチル〕プリン（1.2ｇ）およびアンモニアで飽
和したメタノール（65ml）の混合物を、ボンベ中
80度Ｃで１夜加熱した。メタノールおよび過剰の
アンモニアを蒸発し、そして残渣をエーテルと水
との間に分配した。水溶液を蒸発してゴム状残渣
を得、それを最小量の水中に溶かし、そして溶液
を強塩基性イオン交換カラム〔レキシン
（Rexyn）201、9.0ｇ〕にのせた。カラムを水で
溶出し；先ず75mlを採取し、そして蒸発して、油
0.6ｇを得た。これを１：１メタノール：クロロ
ホルム（40ml）に溶かし、そしてシリカゲル（２
ｇ）を加えた。溶媒を蒸発し、そして残留混合物
をクロロホルム中のシリカゲル（20ｇ）のカラム
に移した。カラムをクロロホルム（800ml）、つい
でメタノール（５％）：クロロホルム（95％）で
溶出した。メタノール：クロロホルム溶出液全量
800mlの画分を捨て；次の1400mlを採取しそして
蒸発して油状残渣520mgを得た。これをアセトン
に溶かしそして冷却して、２・６−ジアミノ−９
−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシメチ
ル〕プリンを灰白色針晶（250mg、融点76−82度
Ｃ）として得た。元素分析は、結晶が部分的にア
セトネートとして存在していることを示した。
NMR分析は所望の構造に一致した。 例 ３ ９−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ
メチル〕グアニン 酢酸銀（3.34ｇ）を乾燥アセトニトリル（15
ml）中の２−（２−ベンゾイルオキシエトキシ）
エトキシメチルクロライド（5.18ｇ）の溶液に、
冷却および撹拌しつつ加えた。反応混合物を室温
で１夜撹拌した。沈澱を去し、そして液を減
圧下35度Ｃで蒸発して、２−（２−ベンジルオキ
シエトキシ）エトキシメチルアセテート（5.5
ｇ）を淡黄色油とした得た。NMRおよびIRスペ
クトルはこの構造と一致した。 グアニンジアセテート（1.31ｇ）、２−（２−ベ
ンジルオキシエトキシ）エトキシメチルアセテー
ト（2.37ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（32mg）
および鉱油（5.2ｇ）の混合物を撹拌しつつ120度
Ｃで18時間加熱した。反応混合物を冷却し、そし
て鉱油を傾斜除去した。残渣をベンゼンと研和
し、そしてベンゼンを傾斜除去した。残渣に40％
水性メチルアミン（10ml）を加え、そして混合物
を蒸気浴中で30分間加熱した。水およびメチルア
ミンを減圧下に除去し、そして残渣を熱エタノー
ルで抽出した。エタノール不溶物を沸騰メタノー
ルに溶かし、過し、125mlに濃縮し、そして室
温に冷却して、不純物（166mg）が沈澱し、それ
を過により除去した。液を冷却し、そして９
−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシメチ
ル〕グアニン（80mg、融点184−187度Ｃ）が得ら
れた。 例 ４ ９−（10−ヒドロキシ−２・５・８−トリオキ
サデシル）グアニン (a) 安息香酸（61.06ｇ）、トリエチレングリコー
ル（150.17ｇ）および水素形における50−100
メツシユのカチオン交換樹脂AG−50W−X4
（15ｇ）をトルエン（183ml）に加え、そして混
合物を形成した水を除去するためのトラツプを
付した装置中で18時間還流加熱した。トルエン
をついで減圧下蒸発により除去した。残留液体
をついで減圧下蒸留して、８−ベンゾイルオキ
シ−３・６−ジオキサオクチルアルコール
（85.3ｇ）を得た、沸点172−175度Ｃ／0.1mm
Hg。 (b) 乾燥ジクロロメタン（100ml）中の８−ベン
ゾイルオキシ−３・６−ジオキサオクチルアル
コール（10.0ｇ）およびパラホルムアルデヒド
（1.18ｇ）の冷却（０度Ｃ）し撹拌した泥状物
に塩化水素ガスを混合物が飽和するまで吹き込
んだ。油状の懸濁液を塩化カルシウムおよび
3A分子篩上１夜乾燥し、過し、そして30度
Ｃの浴温でフラツシユ蒸発して、10−ベンゾイ
ルオキシ−２・５・８−トリオキサデシルクロ
ライド（11.9ｇ）を無色の油として得た。
NMRは構造を支持した。 (e) 乾燥アセトニトリル（25ml）中の10−ベンゾ
イルオキシ−２・５・８−トリオキサデシルク
ロライド（5.48ｇ）の溶液に、撹拌しつつ酢酸
銀（3.02ｇ）を小量ずつ加えた。反応混合物を
室温で５時間撹拌し、ついで、セライトの２つ
の連続パツドを通して過した。沈澱および
過パツドをアセトニトリルで洗滌し、そして合
せたアセトニトリル溶液を減圧下、30度Ｃの浴
温で蒸発した。これは10−ベンゾイルオキシ−
〓〓〓〓〓
２・５・８−トリオキサデシルアセテート
（3.7ｇ）を黄色の半固体として生成した。
NMRは構造を支持した。 (d) 鉱油〔８ｇ；白色の重質のドメスチツク・セ
イボルト・ビスコシテイ（Domestic Saybolt
Viscosity 335／350）〕中のジアセチルグアニ
ン（2.47ｇ）、10−ベンゾイルオキシ−２・
５・８−トリオキサデシルアセテート（3.754
ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（60mg）の
泥状物を撹拌しつつ120度Ｃおよび18mmHg圧で
18時間加熱した。鉱油を暗色のペースト状混合
物から傾斜し、そして残渣をベンゼンと充分に
研和した。ベンゼン不溶物をクロロホルム／メ
タノール（１／１）に懸濁し、そしてフラツシ
ユ蒸発した。生成したチヨコレート褐色の固
体、２−アセトアミド−９−（10−ベンゾイル
オキシ−２・５・８−トリオキサデシル）ハイ
ポキサンチンを40％水性メチルアミンに溶か
し、そして蒸気浴上30分間加温した。水性メチ
ルアミンを減圧下蒸発により除去し、そして残
渣を熱アセトンで抽出した。アセトン不溶物を
沸騰エタノールに溶かし、活性炭で処理し、
過しそして濃縮した。溶液を蒸発して、９−
（10−ヒドロキシ−２・５・８−トリオキサデ
シル）−グアニン（200mg）が結晶化した、融点
142−147度Ｃ。 例 ５ ９−〔２−（２−ベンゾイルオキシエトキシ）エ
トキシメチル〕グアニン 乾燥トルエン（50ml）中のトリス−トリメチル
シリルグアニジン（9.7ｇ）、トリエチルアミン
（4.8ml）および２−（２−ベンゾイルオキシエト
キシ）エトキシメチルクロライド（8.16ｇ）の混
合物を窒素下に18時間還流加熱した。帯赤色溶液
をフラツシユ蒸発し、そして残渣をメタノール
中、蒸気浴上で30分間消化（digest）し、ついで
蒸発乾固した。残渣を沸騰メタノールで数回抽出
し、そして合せた抽出液を濃縮しそして冷去し
た。生成した沈澱（3.6ｇ）をメタノールに溶か
し、そしてシリカゲルで蒸発した。生成した固体
をクロロホルム中、シリカゲル（72ｇ）のカラム
に適用し、そして所望の９−異性体をメタノー
ル／クロロホルム（５／95）で溶出した。溶媒を
蒸発し、そして残渣をエタノールから再結晶し
て、９−〔２−（２−ベンゾイルオキシエトキシ）
エトキシメチル〕−グアニン（1.8ｇ）を得た、融
点168−173度Ｃ。 例 ６ ９−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ
メチル〕グアニン 例２で製造した９−〔２−（２−ヒドロキシエト
キシ）エトキシメチル〕−２・６−ジアミノプリ
ン（5.0mg）を水（50ml）に溶かした。この溶液
の１部分（２ml）およびアデノシンデアミナーゼ
（牛腸粘膜、Ｉ型）50mlを水で10mlに希釈し、そ
して37度Ｃで７日間インキユベートした。紫外線
吸収スペクトルは９−〔２−（２−ヒドロキシエト
キシ）エトキシメチル〕グアニンへの完全な変換
を示した。薄層クロマトグラフイは微量の出発物
質も示さず、そして９−〔２−（２−ヒドロキシエ
トキシ）エトキシメチル〕グアニンの真正検体と
同じＲfを有するスポツトを示した。 例 ７ ９−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ
メチル〕グアニン 例５で製造した９−〔２−（２−ベンゾイルオキ
シエトキシ）エトキシメチル〕グアニン（3.0
ｇ）を40％水性メチルアミンに溶かし、そして蒸
気浴上30分間加熱した。水性メチルアミンを減圧
下に蒸発し、そして残渣をエーテルと充分に研和
した。不溶の残渣をメタノールから再結晶して、
９−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシメ
チル〕グアニン（1.3ｇ）を得た、融点181−183
度Ｃ。 例 ８ ９−〔２−（２−ホルミルオキシエトキシ）エト
キシメチル〕グアニン 例３で製造した９−〔２−（２−ヒドロキシエト
キシ）エトキシメチル〕グアニン（800mg）を97
％ギ酸（５ml）に溶かし、そして溶液を室温で18
時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（200ml）で希
釈し、そして冷却した。生成した沈澱をソクスレ
ー装置中アセトニトリル（300ml）で充分に抽出
した。アセトニトリルを濃縮しそして冷却して、
９−〔２−（２−ホルミルオキシエトキシ）エトキ
シメチル〕グアニン（306mg）を得た、融点166−
169度Ｃ。 例 ９ 〓〓〓〓〓
９−〔２−（２−アセトキシエトキシ）エトキシ
メチル〕グアニン 例３で製造した９−〔２−（２−ヒドロキシエト
キシ）エトキシメチル〕グアニン（1.2ｇ）を加
熱しつつ乾燥ジメチルホルムアミド（25ml）に溶
かした。溶液をついで冷却し、そして乾燥ピリジ
ン（4.6ml）および無水酢酸（4.6ml）を加えた。
生成した溶液を室温で18時間撹拌した。溶液を酢
酸エチルで容量400mlに希釈し、そして冷却し
た。ゴム状の白色沈澱が形成し、それを去し
た。第２の塊を酢酸エチルで更に希釈することに
より得た。合せた塊をメタノールに溶かし、そし
てシリカゲルと共蒸発した。生成した固体をクロ
ロホルム中、シリカゲル（10ｇ）のカラムに適用
し、そしてメタノール／クロロホルム（10／90）
で溶出した。溶出液を蒸発し、そして残渣をエタ
ノールから２回およびアセトニトリルから１回再
結晶して、９−〔２−（２−アセトキシエトキシ）
エトキシメチル〕グアニンをその３／４ヒドレー
ト（300mg）として得た、融点179−180度Ｃ。 例 10 ９−（10−ベンジルオキシ−２・５・８−トリ
オキサデシル）２・６−ジアミノプリンの製造 ジメチルホルムアミド中の２・６−ジアミノプ
リンの無水溶液を、溶媒（250ml）中のモノヒド
レート（3.45ｇ）を蒸気浴上溶解するまで加熱
し、冷却し、そして新しい分子篩上18時間放置す
ることにより製造する。 この混合物に、ナトリウムヒドリド（0.95ｇ）
の57％鉱油分散液を加える。泥状物を１夜撹拌し
た後、例４で製造した10−ベンゾイルオキシ−
２・５・８−トリオキサデシルクロライド（6.2
ｇ）を滴下し、そして反応混合物を室温で１夜撹
拌する。 過の後、固体をクロロホルムで洗滌し、そし
て合せた母液および洗液を60度Ｃでフラツシユ蒸
発する。 生成した油を温ベンゼンと研和し、ついでエタ
ノールまたは適当な溶媒から再結晶する。収率20
％。 例 11 ９−〔２−（２−ホルミルオキシエトキシ）エト
キシメチル）グアニン） ９−〔２−（２−ホルミルオキシエトキシ）エト
キシメチル）グアニン（100mg）、乳糖（200mg）、
デンプン（50mg）、ポリビニールピロリドン（５
mg）およびステアリン酸マグネシウム（４mg）の
混合物を含有する錠剤調合物を湿潤顆粒化により
製造した。 例 12 ２−アミノ−６−クロロ−９〔２−（２−ベン
ゾイルオキシエトキシ）エトキシメチル〕プリ
ン ２−アミノ−６−クロロ−９〔２−（２−ベン
ゾイルオキシエトキシ）エトキシメチル〕プリン
（100mg）、乳糖（200mg）、デンプン（50mg）、ポリ
ピニールピロリドン（５mg）およびステアリン酸
マグネシウム（４mg）の混合物を含有する錠剤調
合物を湿潤顆粒化により製造した。 例 13 ２・６−ジアミノ−９−〔２−（２−ヒドロキシ
エトキシ）エトキシメチル〕プリン ２・６−ジアミノ−９−〔２−（２−ヒドロキ
シ）エトキシメチル〕プリン（100mg）、乳糖
（200mg）、デンプン（50mg）、ポリビニールピロリ
ドン（５mg）およびステアリン酸マグネシウム
（４mg）の混合物を含有する錠剤調合物を湿潤顆
粒個により製造した。 例 14 水中油クリーム基剤 ９−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシメ
チル〕グアニン 5.0ｇ ラノリン、無水 20.0ｇ ポリソルベート60 4.0ｇ ソルビタンモノパルミテート 2.0ｇ 軽液体パラフイン 4.0ｇ プロピレングリコール 5.0ｇ ヒドロキシ安息香酸メチル 0.1ｇ 精製水 適量、全量100.0ｇ 例 15 水溶性軟膏基剤 ９−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシメ
チル〕グアニン 0.5ｇ グリセロール 15.0ｇ マクロゴール300 20.0ｇ ポリエチレングリコール1500 64.5ｇ 〓〓〓〓〓

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） 〔式中、Ｒはヒドロキシ、アミノまたはハロゲン
    であり、R1は水素または【式】であり、その R2は水素、炭素原子１〜８個を含有する直鎖ま
    たは分枝鎖のアルキル、またはフエニル基であ
    り、ｎは２または３の整数である〕の置換プリ
    ン、あるいは特に医薬的に受容しうる塩の形にお
    けるそれらの塩。 ２ ｎが２である、特許請求の範囲第１項に記載
    の置換プリン。 ３ R1が【式】であり、R2が炭素原子１〜 ４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基であ
    る、特許請求の範囲第１項または第２項のいずれ
    か一つに記載の置換プリン。 ４ Ｒがアミノである、特許請求の範囲第１項〜
    第３項のいずれか一つに記載の置換プリン。 ５ Ｒがヒドロキシである、特許請求の範囲第１
    項〜第３項のいずれか一つに記載の置換プリン。 ６ ９−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキ
    シメチル〕グアニンである、特許請求の範囲第１
    項に記載の置換プリン。 ７ ２・６−ジアミノ−９−〔２−（２−ヒドロキ
    シエトキシ）エトキシメチル〕プリンである、特
    許請求の範囲第１項に記載の置換プリン。 ８ ２−アミノ−６−クロロ−９−〔２−（２−ベ
    ンゾイルオキシエトキシ）エトキシメチル〕プリ
    ンである、特許請求の範囲第１項に記載の置換プ
    リン。 ９ 式（） 〔式中、Ｒはアミノであり、R1は水素または
    【式】であり、そのR2は水素、炭素原子１〜 〓〓〓〓〓
    ８個を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル、ま
    たはフエニル基であり、ｎは２または３の整数で
    ある〕で示される置換プリン、あるいは特に医薬
    的に受容しうる塩の形におけるそれらの塩の製造
    方法であつて、Ｒが塩素原子である式（）に相
    当する化合物を加水分解し、そして所望により、
    得られた塩基化合物をその酸付加塩またはアルカ
    リ金属塩に変換するか、あるいは得られた塩化合
    物を塩基化合物または別の塩に変換することを特
    徴とする製造方法。 １０ 式（） 〔式中、Ｒはヒドロキシであり、R1は水素または
    【式】であり、そのR2は水素、炭素原子１〜 ８個を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル、ま
    たはフエニル基であり、ｎは２または３の整数で
    ある〕で示される置換プリン、あるいは特に医薬
    的に受容しうる塩の形におけるそれらの塩の製造
    方法であつて、Ｒがアミノ基である式（）に相
    当する化合物をアデノシンデアミナーゼで処理
    し、そして所望により、得られた塩基化合物をそ
    の酸付加塩またはアルカリ金属塩に変換し、ある
    いは得られた塩化合物を塩基化合物または別の塩
    化合物に変換することを特徴とする方法。 １１ 式（） 〔式中、Ｒはアミノであり、R1は水素または
    【式】であり、そのR2は水素、炭素原子１〜 ８個を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル、ま
    たはフエニル基であり、ｎは２または３の整数で
    ある〕で示される置換プリン、あるいは特に医薬
    的に受容しうる塩の形におけるそれらの塩の製造
    方法であつて、２−アミノ基およびＲ置換基がト
    リメチルシリル基で保護されている式（）に相
    当する化合物をアルコーリシスにかけ保護基を除
    去し、そして所望により、得られた塩基化合物を
    その酸付加塩またはアルカリ金属塩に変換し、あ
    るいは得られた塩化合物を塩基化合物または別の
    塩に変換することを特徴とする製造方法。 １２ 式（） 〔式中、Ｒはヒドロキシ、アミノまたはハロゲン
    であり、R1は【式】であり、そのR2は水 素、炭素原子１〜８個を含有する直鎖または分枝
    鎖のアルキル、またはフエニル基であり、ｎは２
    または３の整数である〕で示される置換プリン、
    あるいは特に医薬的に受容しうる塩の形における
    それらの塩の製造方法であつて、式（） 〔式中、Ｑはカリウムあるいはナトリウム金属で
    ある〕の化合物を式（） 〔式中、Ａは塩素原子である〕の化合物と反応さ
    せ、そして所望により、得られた塩基化合物をそ
    の酸付加塩またはアルカリ金属塩に変換し、ある
    いは得られた塩化合物を塩基化合物または別の塩
    に変換することを特徴とする製造方法。 １３ 式（） 〔式中、Ｒはヒドロキシ、アミノまたはハロゲン
    〓〓〓〓〓
    であり、R1は【式】であり、そのR2は水 素、炭素原子１〜８個を含有する直鎖または分枝
    鎖のアルキル、またはフエニル基であり、ｎは２
    または３の整数である〕で示される置換プリン、
    あるいは特に医薬的に受容しうる塩の形における
    それらの塩の製造方法であつて、R1が水素であ
    る式（）に相当する化合物をカルボン酸または
    脂肪族あるいは芳香族酸無水物でアシル化し、そ
    して所望により、得られた塩基化合物をその酸付
    加塩またはアルカリ金属塩に変換するか、あるい
    は得られた塩化合物を塩基化合物または別の塩に
    変換することを特徴とする製造方法。 １４ 式（） 〔式中、Ｒはアミノであり、R1は水素であり、ｎ
    は２または３の整数である〕で示される置換プリ
    ン、あるいは特に医薬的に受容しうる塩の形にお
    けるそれらの塩の製造方法であつて、式（） （式中Ｙは−NHXであり、Ｘはアセチル基であ
    り、X1はベンゾイル基であり、そしてｎは前記
    定義のとおりである）で示される化合物を水性メ
    チルアミンを用いて塩基接触加水分解し、そして
    所望により、得られた塩基化合物をその酸付加塩
    またはアルカリ金属塩に変換するか、あるいは得
    られた塩化合物を塩基化合物または別の塩に変換
    することを特徴とする製造方法。 １５ 式（） 〔式中、Ｒはヒドロキシ、アミノまたはハロゲン
    であり、R1は水素であり、ｎは２または３の整
    数である〕で示される置換プリン、あるいは特に
    医薬的に受容しうる塩の形におけるそれらの塩の
    製造方法であつて、式（） （式中Ｅはベンゾイル基であり、そしてＲおよび
    ｎは前記の意味を有する）の化合物を水性メチル
    アミンまたはアルコール性アンモニアを用いて塩
    基接触加水分解し、そして所望により得られた塩
    基化合物をその酸付加塩またはアルカリ金属塩に
    変換するか、あるいは得られた塩化合物を塩基化
    合物または別の塩に変換することを特徴とする製
    造方法。
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