JPS6222995B2 - - Google Patents

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JPS6222995B2
JPS6222995B2 JP52076425A JP7642577A JPS6222995B2 JP S6222995 B2 JPS6222995 B2 JP S6222995B2 JP 52076425 A JP52076425 A JP 52076425A JP 7642577 A JP7642577 A JP 7642577A JP S6222995 B2 JPS6222995 B2 JP S6222995B2
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JP
Japan
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acid
alkaloid
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thiotepa
solvent
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JP52076425A
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JPS5341415A (en
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Nobishikii Bashirii
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/36—Amides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、改善された制癌効果をもつ新規化合
物に関する。
この新規化合物は、変異原性物質及び有害生物
防除剤としても使用できる。
遊離塩基の形の特定のアルカロイドのチオ燐酸
エステルは、既に公知である。この種の公知誘導
体の例は、チオ燐酸−ジ−（エチレンイミド）−Ｎ
−ベルベリノール−エチルアミド、チオ燐酸−ト
リ−（Ｎ−サンギナリノール）−エチルアミド及び
クサノオウの糖合インキノリン系の全アルカロイ
ドのチオ燐酸アミド誘導体である。
これらの化合物はすべて、制細胞作用を有す
る。しかしこれらは水に極めて難溶性であり、薬
学的に応用するため有機溶剤に溶解しなければな
らないという欠点を有する。これらを溶解するに
は、水1.5部、分子量400ポリエテレングリコール
1.5部及びジメチルスルホキシド２部の溶剤混合
〓〓〓〓〓
物が特に適当であることが実証された。
特に注射用溶液を調整するため、溶剤として水
を使用することは、常に同じ目的で有機溶剤を使
用するより好ましいことは別としても、特にジメ
チルスルホキシドは毒性示すので、製薬の目的に
使用するには適当でない。
ところで意外にも、前記有効成分を生理学的に
許容しうる酸で塩に変えると該有効成分をその製
細胞作用を失わず、また好ましくない副作用を起
こさずに、水に易溶性の形に変えうることが判つ
た。
更に、ほとんどすべてのアルカロイドは、常用
の制癌剤、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤等と
共に、出発物質より高い治療効果及びそれより著
しく少ない中毒作用を有する、特定の化合物を生
じうることが判つた。
従つて、本発明の対象は新規化合物であつて、
アルカロイドを制癌剤アルキル化剤であるチオテ
パと反応させて得られた生成物であり、また、そ
れらのものの薬学的に無害な酸との塩である。
アルカロイド成分としては、コプテシン、ケリ
ドニン、ケレリスリンが適当であることが判明し
た。
本発明の反応に使用する制癌剤としては、下記
のトリエチレンチオホスホン酸アミド（チオテ
パ）が使用される。
即ち、本発明の対象は、一般式 の化合物（式中、Ａは、それぞれ、ケリドニン、
ケレリトリン、または、コプチジンからなるアル
カロイド残基である であり、ｎは１から３の整数である）ならびにそ
れらの薬学的に使用可能な塩である。
本発明により得られる新規アルカロイド−チオ
燐酸−塩は、制細胞作用及び従つて薬理作用の点
で対応する塩基とは異なる。しかし、本発明によ
る化合物は、その著しく良好な水溶性のため容易
にかつ性格に計量でき、従来必ず使用された有機
溶剤に基づく有害な副作用を生じない。
本発明の化合物は、アルカロイド塩を制細胞剤
と、好ましくは溶剤又は溶剤混合物中で高めた温
度で反応させることによつて製造される。しか
し、まずアルカロイド塩基をチオ燐酸アミドと反
応させ、その後、反応生成物を塩に変えることも
できる。制細胞剤とアルカロイドとの化合物を有
機溶剤中で、その都度所望の酸と反応させるのが
有利であり、その際造塩後、その都度の塩が生ず
るか、又は水或は酸水溶液と振盪することによつ
て水溶液中に抽出することが出来る。
次に実施例に基づいて本発明を詳述するが、本
発明はこれに限定されるものではない。
実施例 １ 生成物の構造式 〓〓〓〓〓
160mg（0.453ｍモル）のケリドニン（２−メチ
ル−3′−ヒドロキシ−７・８・6′・7′−ビス−メ
チレンジオキシ−１・２・３・４・3′・4′−ヘキ
サヒドロ−（ナフト−1′・2′；３・４−イソキノ
リン））（融点135℃）と120mg（0.634ｍモル）の
トリエチレンチオホスホル酸アミド（チオテパ）
とを16mlのベンゾールに溶かし、この溶液を還流
冷却器を付したコルベン中で２時間煮沸する。え
られた混合物を活性炭で脱色し溶剤を除去する。
乾燥残渣を注意深くエーテルで洗い、未反応の原
料を除去する。黄色結晶物として500mgのチオホ
スホル酸トリ−（Ｎ−ケリドニノール）−エチルア
ミドがえられる。収率17.86重量％（対理論値）
融点は120〜123℃。
（３モルのケリドニン＋１モルトリエチレンチ
オホスホル酸アシド） 分析値 C66H75N6O18PSとして 計算値 S2.45、P2.37、N6.44 H5.79 C60.82％ 実験値 C61.14、61.32；H5.76、5.77 N5.94、5.83；S20.9、1.89； P2.40、2.29％ 実施例 ２ 生成物の構造式 950mg（2.6ｍモル）のケレリトリンと120mg
（0.634ｍモル）のトリエチレンチオホスホル酸ア
ミド（チオテパ）とを50mlのクロロホルムに溶か
し、この混合物を還流冷却器を付したコルベン中
で２時間煮沸する。えられた混合物を活性炭で脱
色し溶液をとばす、乾燥残渣を注意深くエーテル
で洗い、未反応の原料を除去する。300mgのチオ
ホスホル酸トリ−（Ｎ−ケレリルトリノール）−エ
ルアミドが褐色の固形としてえられる。収率理論
値に対し28.04重量％、融点65〜75℃。
（３モルのケレリトリン＋１モルトリエチレン
トリホスホル酸アシド） 分析値 C66H69N6O15PSとして 計算値 C63.45、H5.56、N6.72、P2.47 実験値 C62.69；H5.39；N6.73；P2.35 実施例 ３ 生成物の構造式 〓〓〓〓〓
14mg（0.041Mmol）コプチジン（融点300℃）
及び45mg（0.237Mmol）とチオテパとを５mlベン
ゾール中で２時間煮沸する。えられた混合物を活
性炭で脱色し溶剤をとばす。残渣をエーテルで洗
うと、12mgのチオホスホル酸−ジ−（エチレンイ
ミド）−Ｎ−コプチジンエチレンイミドが淡灰色
生成物としてえられる。融点44〜45℃ コプチジン：チオテパ＝１：１ 分析 C25H27N4PO5Sとして 計算値 C57.02、H5.16、N10.64、P5.88、S6.08 実験値 C55.94、H5.12、N11.10、P5.89、S6.10 〓〓〓〓〓

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 の化合物（式中、Ａは、それぞれ、ケリドニン、
    ケレリトリン、または、コプチジンからなるアル
    カロイド残基である であり、ｎは１から３の整数である）ならびにそ
    れらの薬学的に使用可能な塩。
JP7642577A 1976-06-28 1977-06-27 Preparation of novel antitumor agent Granted JPS5341415A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT472876A AT377988B (de) 1976-06-28 1976-06-28 Verfahren zur herstellung von neuen phosphorderivaten von alkaloiden

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5341415A JPS5341415A (en) 1978-04-14
JPS6222995B2 true JPS6222995B2 (ja) 1987-05-20

Family

ID=3567633

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7642577A Granted JPS5341415A (en) 1976-06-28 1977-06-27 Preparation of novel antitumor agent
JP61252786A Granted JPS63183540A (ja) 1976-06-28 1986-10-23 アルカロイドのトリエチレンチオ燐酸アミドの製法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61252786A Granted JPS63183540A (ja) 1976-06-28 1986-10-23 アルカロイドのトリエチレンチオ燐酸アミドの製法

Country Status (4)

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JP (2) JPS5341415A (ja)
AT (1) AT377988B (ja)
DK (1) DK283377A (ja)
FR (1) FR2366020A1 (ja)

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Also Published As

Publication number Publication date
DK283377A (da) 1977-12-29
AT377988B (de) 1985-05-28
JPS63183540A (ja) 1988-07-28
ATA472876A (de) 1984-10-15
FR2366020A1 (fr) 1978-04-28
JPH0342279B2 (ja) 1991-06-26
JPS5341415A (en) 1978-04-14

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