JPS62233165A - 抗血栓性医用回路 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、抗血栓性の医用回路に関し、特に、結晶性
高分子連鎖と非晶質性高分子連鎖、またはハードセグメ
ント連鎖とセットセグメント連鎖とからなるミクロドメ
イン＠造を有するポリマーによって血液と接触する表面
を構成したことを特徴とする抗血栓性医用回路に関する
。

近年、外科医療の進歩に伴なって各種人工臓器が考案さ
れ、それらの血液循環系における使用の目的から抗血栓
性材料の開発が盛に行われている。

また、これら材料の様々な生医学領域への応用について
も研究が進められている。

すでにいくつかの材料については臨床に用いられている
が、極めて血流速の早い環境下で使用すること、あるい
は抗血液凝固剤の併用を必要とするなど、使用対象およ
び使用条件は大きクルリ限されており、抗血栓性の点で
とうてい満足できる状態にない。

たとえば、体内埋込型の血液チューブの場合には、胸部
および腹部大動脈系の血行再建を目的とした人工血管の
置換移植、バイパス移植、パッチ移植に最も多く使用さ
れ、他に、末梢動脈の血行再建や各部大静脈系での血行
再建にも用いられている。また、胸部大動脈および関心
手術時には循環遮断に対する補助手段として人工心肺に
よる体外循環や一時的なバイパスを用いている。この場
合には血液の抗凝固剤であるヘパリンが使用されている
。ダイヤライザー（透析器）を用いた人工透析において
も、血液がダイヤライザーや循環回路の中で凝固しない
様にヘパリンが使用されている。

しかしながら、体内埋込型については、移植部位の口径
や血液の流速の制限があり、末梢静脈への移植が問題と
なっている。これはひとえに人工血管の抗血栓性による
ものである。

人工心肺やダイヤライザーの使用のための体外循環回路
に関しては、ヘパリンの使用が問題になっている。これ
は回路がもともと抗血栓性でないためであるが、患者へ
の負担の軽減や、より長時間手段の必要性から、このよ
うな現状の問題については早急な解決が望まれている。

また、皮膚組織の欠損に対する支弁移植には、組織の採
取部位から移植部位への血液体外循環が必要でおり、抗
血栓性回路を用いることによって、どこの部位であろう
とも支弁移植が可能となる。

これらの血液バイパスチューブには、ボアテックス、ダ
クロン、テフロンが、また、体外循環回路としては、ポ
リ塩化ビニルやシリコンチューブなどが用いられている
が、以上のとおりの状況にあるため、とても満足できる
ものではない。

ざらに、この発明に関して、抗血栓性材料の応用として
重要なものに血液の細胞分離カラム回路がある。この回
路は、輸血医療手段として重要なものである。

輸血は、成分輸血が主流になっており、そのための多く
の細胞分離プロセスが捉唱されている。

主なものとしては、遠心分離とカラムを用いたフィルト
レージョンがある。また、対象となる細胞は、白血球中
の顆粒球とリンパ球の分離、リンパ球中のＴリンパ球と
Ｂリンパ球の分離があげられる。顆粒球は各種の症状に
対して機能を有し、リンパ球は免疫反応に深く関与する
ことがら、免疫不全症などの治療に用いられている。

しかしながら、この場合にも、遠心分離法は装置が高価
で時間を要し、かつ収率、純度の面で問題がある。フィ
ルトレージョンは装置が簡易で時間も短く、かつ高収率
、高純度が実現されるが、材料表面での吸脱着過程をと
もなうことがら回収細胞の機能性、生存性に問題がある
。ナイロン・ファイバーが材料として多く用いられてい
るが、以上のとおりの解決すべき課題は多い。

この発明は、以上のような事情に鑑みてなされたもので
あり、抗血栓性に優れた高分子物質を用い、血液と直接
接触する表面をこの材料によって構成した抗血栓性医用
回路を提供することを目的としている。

この発明は、この目的を実現するために、抗血栓性医用
回路について、次の一般式（Ｉ＞または（ｎ）で示され
る繰り返し構造単位からなるミクロドメイン構造を有す
るポリマーによって血液と接触する表面を構成したこと
を特徴としている。

（Ｉ＞ あるいは （いずれもＲはＣ２〜Ｃ４の直鎖または分枝のアルキレ
ン基、Ｒ′は０２〜ＣＩＱの直鎖アルキレン基、脂環式
基、アリール基、ジアリールアルキレン基、またはジア
リールエーテル基、ＲＴｌは、Ｃ〜ＣＩＯの直鎖または
分枝のアルキレン基、脂環式基、ジアリールアルキレン
基またはジアリールエーテル基を表わし、ｎはＯ〜１８
０．ｍは１〜４００を示す） （ＲＧ、ｔＣ２〜Ｃ４の直鎖または分枝のアルキレン基
、Ｒ′はアミド基、ウレタン基、ウレア基などを表わし
、ｋはＯ〜１８０．ｐは１〜２０．ρは１〜１０を示す
） 一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の繰り返し＠造単位からな
るこの発明に用いるポリマーはいずれも結晶の状態によ
ってハードセグメントとソフトセグメントとからなるミ
クロドメイン構造を有している。

一般式（Ｉ）で示されるポリマーについては、Ｒ′　と
ＲＬＪとの組合わせによって結晶＠造が変化するが、結
晶−非晶のミクロドメイン構造を形成するため、高分子
構造のポリアミド部分は高結晶化度のものが好ましい。

また、５〜１０止の平均長の結晶相と非晶相とからなる
ミクロドメイン構造を有するものとすることが好ましい
。分子司としては、約１０，０００〜５００，０００と
するのが好ましい。ｎはＯ〜１８０、好ましくはＯ〜６
０、ｍは１〜４００１好ましくは１〜１２０とする。

なお、Ｒ′およびＲｕの脂環式基としてはシクロヘキシ
ル基が、ジアリールアルキレン基としてはジフェニルメ
タン基が、ジアリールエーテル基としてはジフェニルエ
ーテル基が、好ましいものとしである。

このポリマーについては、種々の方法で合成できるが、
通常はポリ（エーテル）と酸クロリドとを反応させ、上
記構造式の（ポリ（エーテル）〕の両末端に酸クロリド
基を導入してプレポリマーを合成し、しかる後、酸クロ
リド及びジアミンとを反応させて重縮合反応を行なって
製造することができる。

その他あらかじめ酸クロリドとジアミンとの反応により
両末端にアミノ基を有するポリアミド部分を合成し、し
かる後これと前述方法により合成した両末端に酸クロリ
ド基を有するポリエーテル部分、あるいは両末端に酸ク
ロリド基を直接有するポリエーテル部分とを直接反応さ
せて製造することができる。

このようにして製造されたポリマーはマルチブロック共
重合体である。

一般式（ｎ）で示されるポリマーについては、Ｒ′を変
化させることによってミクロドメイン構造が変化する。

Ｒ′については特に制限はなく、アミド基、ウレタン基
、ウレア基などが用いられるが、アミド基であるものが
特に好ましい。ソフトセグメントとハードセグメン１〜
の繰り返し平均長が１０〜２Ｑｎｍのミクロドメイン構
造とすることが好ましい。分子量としては、約ａｏ、ｏ
ｏ。

〜５００，０００とするのが好ましい。ソフトセグメン
トにはポリエーテル構造が含まれる。この抗血栓性ポリ
マーは種々の方法で合成が可能であるが、通常はポリエ
ーテルとジイソシアネートとを反応させ、上記構造式の
〔ポリエーテル〕の両末端にイソシアナート基を導入し
てプレポリマーを合成し、しかる後、これとイソシアナ
ート及びジアミンとを反応させて重付加反応を行って製
造することができる。

このようにして製造されたポリマーはマルチブロック共
重合体である。

この材料は極めて抗血栓性が優れている上に良好な力学
的物性と成形加工性とを兼備している。

この発明は、このような優れた抗血栓性材料を用いるこ
とにより、特性の極めて優れた抗血栓性医用回路を実現
するものである。より具体的には、体内埋込型または体
外バイパス用の血液バイパスチューブ、血液の細胞分離
カラムチューブ等の医用回路を提供覆るものである。

この発明の医用回路には、血液または血液成分と接触す
る部位に用いるものでおるならば、いかなる態様のもの
も含まれる。上記の血液バイパスチューブ、血液の細胞
分離カラムチューブをはじめとして、他の様々な人工臓
器、生体物質の吸着剤、薬物徐放担体、カテーテルなど
がこの発明の態様として含まれる。この際に、上記のポ
リマー材料は、直接に所望の形状に成形して使用しても
よいし、あるいは、ナイロン、ポリ塩化ビニル、テフロ
ンなどの既存の成形品の表面にコーティングして使用し
てもよい。その形状も、医用回路、すなわち、流動する
血液、あるいは血液成分と接触してその流動を可能とす
るものであるならばいかなるものであってもよい。チュ
ーブ状、おるいはチューブに充填、もしくは挿入するた
めの粒状、網状、繊維状、ざらには多孔状等の任意のも
のとしてよい。

この発明の医用回路は、抗血栓性が極めて優れており、
現在市販されている医用材料よりもはるかに有利なもの
である。

また、内部環境（血圧、血流など）や外部刺激（振動や
圧力）に影響されることがなく、安定して抗血栓性を発
揮しうるという、力学物性に優れ、しかも成形加工が良
好であるなど、その効果は極めて大きい。

このため、末梢血管の置換や大動脈−冠状動脈バイパス
用人工血管などの体内埋込への使用や体外循環回路や人
工透析用シャントといった体外一時使用など、血液バイ
パスチューブとしてあらゆる用途に対して抗血栓性を十
分に発揮することができる。多くの疾患に対して画期的
な治療法を実施することが可能となる。

上記したとおりの効果、特徴に加え、この発明の医用回
路による場合には、血液細胞の機能性の保持、生存性が
優れているため、血液の細胞分離用のカラムチューブに
用いるのに適している。このカラムチューブの場合には
、充填する粒子表面にこの発明のポリマーをコーティン
グして用いるが、顆粒球／リンパ球の高純度、高収率分
離が可能となるばかりか、表面に吸着した細胞の形態変
化が少く、回収細胞の機能性が高いものとなる。

このため、白血病や自己免疫疾患の治療やリンパ球によ
るインターフェロンの大間生産も可能となる。

以上のとおりのこの発明による優れた効果は、これまで
に知られている技術内容からはまったく予測しえないも
のである。

以下、参考例および実施例を示し、この発明を具体的に
説明する。もらろん、これらの例示によってこの発明が
限定されることはない。

参考例１ （ポリマーの製造） ポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）（ｖｌ平均分７
−ｆｆｉ３，０００＞と多回の塩化セバコイルとを８０
〜９０’Ｃ１窒素下で６時間反応させることにより、両
末端に酸塩化物を有するＰＰＯを合成した。この反応物
を室温に冷却後クロロホルムに溶解し、１，６−へキサ
メチレンジアミン−水酸化すトリウム水溶液と高速で撹
拌することにより界面重合させ、合成高分子を得た。

このものは、 の繰り返し構造を有し、この場合、ｎは５１、ｍは３３
であり、全体の分子量はおよそ ７０．０００であり、結晶相の平均長は、６．５ｍｍ、
非晶相の平均長は５．１ｍｍであった。

また、この合成高分子のＰＰＯ含有量は２５％でおる。

参考例２ （ポリマーの製造） ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）（数平均分子１１５
００）と２倍モル量の４，４°−ジフェニルメタンジイ
ソシアナートを８０〜９０’Ｃ１窒素下で８時間反応さ
せることにＪ二り両末端にイソシアナート基を有するＰ
ＰＯを合成した。この反応物を室温まで冷却後、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン（ＮＭＰ＞に溶解し、７虫足％Ｎ
ＭＰ−塩化リチウム溶液に溶解した４、４゛−アミノベ
ンズアニリドを室温（１８°Ｃ）で滴下、撹拌すること
により溶液手合させ、合成高分子を得た。

このものは、 の繰り返し構造を有し、この場合、ｋは２６、ｐはおよ
そ１０で、１はおよそ５であり、全体の分子量はおよそ
１２０，０００である。また、この合成高分子のＰＰＯ
含有昌は６７％である。

実施例１ 参考例１において製造したポリプロピレンオキシド（Ｐ
ＰＯ）の含有但が２５％のポリマー（６１Ｐ３−２５＞
を用いて、添付した図面の第１図および第２図に示した
態様において、うさぎの体外循環用のＡ−Ｖシャントを
構成した。Ａ−■シャントのチューブ内径は１．２ｍ、
チューブの長さは２０ｃｍとし、この内面にポリマーを
コーティングした。これを頚部動静脈間にシャントとし
て埋込み、開存日数を測定した。

また、比較のために、このポリマーに代えて、従来の抗
血栓材料のナイロン６１０およびバイオマー（Ｂｉｏｍ
ｅｒ＞を用いた場合についても、Ａ−Ｖシャントの開存
日数を測定した。

その結果は、次のとおりであった。

（第１表） この発明の回路の場合には、ナイロン６１０に比べて４
倍以上、バイオマーに比べて２倍以上の使用時間の延長
が実現した。

実施例２ ガラスピーズ（４８〜６０メツシユ）に、実施例１で用
いたポリマー（６１Ｐ３−２５＞　、比較のだめのナイ
ロン６１０、およびバイオマーを各々コーティングし、
３＃内径、１０ｃｍ長のポリ塩化ビニルチューブに重ｆ
ｆｉ　１　ｇを充填した。このカラムに、うさぎのクエ
ン酸血の遠心分離によって採取した多血小板血漿（３Ｘ
　１０８／ｃｍ３）（５，５Ｘ１０’ＭのＣａＣｌ２添
加）を連続して流し、カラムが血栓形成により閉塞する
までの時間を測定した。

６１Ｐ３−２５、ナイロン６１０１バイオマーの各々を
用いた場合について、各８回の流通試験を行なった。血
栓形成による閉塞時間と試験回数は次のような結果にな
った。

バイオマーでは８回の試験のうち、３回が３１〜４０分
の間に閉塞し、３回が３０分以内に閉塞した。ナイロン
６１０の場合には、８回すべてが４０分以内に閉塞して
いる。これに対して、この発明のポリマーの場合には、
すべてのものが３０分以上開存し、４１分以上開存した
ものが５回めった。この発明の医用回路は優れた抗血栓
性を実現する。

叉凰■ユ 水酸化カリウム−水酸化ナトリウム−メタノール水溶液
および水で洗浄した４８〜６０メツシユのガラスピーズ
１０ｑを参考例２によって得たポリマー５０ｍｇを溶解
させた１０ｄのｍ−クレゾール溶液に含浸させた。これ
を空温で１時間かきまぜた後、濾別し、減圧下６０°Ｃ
で４８時間乾燥した。

このようにして調製したポリマーのコーティングされた
ガラスピーズを用いて以下の実験を行なった。

すなわちガラスピーズを３ｍｔｎφ、長さ１０ｃｍのポ
リ塩化ビニル製チューブに最密充填し、雑種成人頚静脈
より採血した新鮮面を０．４ｒｄ／ｍ　ｉ　ｎの流速で
１分間通過させた。

血小板の粘着率は１０％と非常に良好な値を示した。ま
た、粘着血小板は本来の形態をよく保有していた。

実施例４ 参考例２に示したポリマーと同様の繰り返し単位からな
る一般式（ｎ）の高分子弾性体において、Ｒがプロピレ
ンであるポリマーのＰＰＯの分子量の大きさと血小板粘
着率との関係を検問した。その結果を示したものが第３
図である。

試験の態様は実施例３と同様とした。

比較のため式中のＲ′が−Ｃ１−（２−（ＭＴ系）の高
分子とこの発明のポリマーであるＲ′がした。

ＭＴ系ではＰＰＯ分子量１２００付近において極小値を
示した。これに対しアミド結合を有するＡＭ系では１０
〜３０％と比較的低い粘着率を示した。特にＰＰＯ１４
５０を用いたポリマーは最も粘着を抑制し、粘着率は約
１０％と極めて低い値を示した。ＡＭ系における良好な
血液適合性はポリマー表面のミクロ溝造に影Ｖされてい
るものと考えられる。

尖血叢支 実施例４と同様に、この発明のポリマー（ＡＭ系）と比
較ポリマー（ＭＴ系）について血小板の粘着特性を測定
した。

特に、ポリマーと血小板との初期段階の相互作用をみる
ために血小板活性に不可欠なカルシウム（Ｃａ）を加え
たうさぎ多血小板血漿を用いた。

うさぎクエン酸血より調製した多血小板血漿（３，Ｏｘ
１０８／ｃｍ３）を流速０．２．０．５．１．０ｍ／分
で１ｄカラム中を通過させた。流出血小板数をコールタ
−カウンターＺＢＩによりカウントし、粘着団を計算し
た。

測定の結果を示したものが第４図（ＰＰＯｌ　１７０）
　、第５図（ＰＰＯ１４５０）、および第６図（ＰＰＯ
１９６０）である。

ＭＴ系に比へ、アミド基を導入したこの発明のＡＭ系の
ポリマーの場合には流速の増大による粘着血小板数の低
下傾向がみられた。このことは、ＡＭ系がＭＴ系よりも
血小板の強固な粘着を抑制するために、血小板がポリマ
ー表面で弱い相互作用によって粘着しており、そのため
、流速が増大することによって流出血小板数が増大する
ためと考えられる。

また、表面の血小板の走査型電子顕微鏡観察によっても
、この発明のＡＭ系においては、血小板の偽足突出や偏
平化などの大ぎな形態変化は認められなかった。

この発明のＡＭ系ポリマーからなる医用回路の特性が優
れたものであることがわかる。

衷施ｔ＋６ ４８〜６０メツシユのガラスピーズに、実施例３と同様
にして、実施例１と同様の６１Ｐ３−２５ポリマーと、
ＰＰＯ含有率が４７％のポリマー、６１Ｐ３−４７、お
よび比較のためのナイロン６１０をコーティングした。

このビーズ１びを、内径３ｍ、長さ’ｌ０ｃｍのポリ塩
化ビニルチューブに充填した。このカラムを血液細胞の
分離カラムとして用いた。

なお、分離カラムの特性をみるために、ビーズにアルブ
ミンをコーティングした場合とコーティングしなかった
場合について試験を行なった。

試験には、うさぎ血液をヘパリン処理し、３％のデキス
トランーサリンを加え、静置、遠心分離を行なうことに
よって得た白血球を用いた。白血球中の顆粒球とリンパ
球とを分離した。カラムへの保持率は、次の表に示した
とおりであった。

また、アルブミン・コートの場合の流出母と顆粒球また
はリンパ球の濃度との関係を示したものが、第７図およ
び第８図でおる。

この発明のポリマーＦ１　Ｐ３−２５、および６１Ｐ３
−４．７を用いた細胞分離カラム回路は、顆粒球／リン
パ球の高純度、高収率での分離を可能としている。

抗血栓性、選択的吸着性の両特性がこの発明によって実
現することができる。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図はうさぎのＡ−Ｖシャントの一例を
示したものである。第３図はこの発明の医用回路ポリマ
ーの分子量と血小板粘着率との関係を示したものである
。 第４図、第５図および第６図は、血液の流量と粘着血小
板量との関係を示している。第７図および第８図は白血
球の流量と顆粒球およびリンパ球の濃度との関係を各々
示している。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の一般式（ I ）または（II）で示される繰り
   返し構造単位からなるミクロドメイン構造を有するポリ
   マーによって血液と接触する表面を構成したことを特徴
   とする抗血栓性医用回路。 （ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ あるいは ▲数式、化学式、表等があります▼ （いずれもＲはＣ＿２〜Ｃ＿４の直鎖または分枝のアル
   キレン基、Ｒ′はＣ＿２〜Ｃ＿１＿０の直鎖アルキレン
   基、脂環式基、アリール基、ジアリールアルキレン基、
   またはジアリールエーテル基、Ｒ″は、Ｃ＿２〜Ｃ＿１
   ＿０の直鎖または分枝のアルキレン基、脂環式基、ジア
   リールアルキレン基またはジアリールエーテル基を表わ
   し、ｎは０〜１８０、ｍは１〜４００を示す） （II）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒは、Ｃ＿２〜Ｃ＿４の直鎖または分枝のアルキレン
   基、Ｒ′はアミド基、ウレタン基、ウレア基などを表わ
   し、ｋは０〜１８０、ｐは１〜２０、ｌは１〜１０を示
   す）
2. （２）回路が体内埋込型または体外バイパス型の血液チ
   ューブである特許請求の範囲第（１）項記載の抗血栓性
   医用回路。
3. （３）回路が、血液の細胞分離カラムである特許請求の
   範囲第（１）項記載の抗血栓性医用回路。
4. （４）充填粒子表面をポリマーによって被覆した特許請
   求の範囲第（３）項記載の抗血栓性医用回路。