JPS62244438A - 磁性ミクロスフエアの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は高分子ミクロスフェアの内部に強磁性体微粒子
を包含させた磁性ミクロスフェアの製造法に関するもの
である。さらに詳しくいえば、磁気による溶液中のＭ出
物質の分離、精製のためのカラム充てん剤として、ある
いは磁気による診断試薬の判定操作のための検査試薬用
担体として好適な、各種水溶液に対する分散性や化学的
安定性、特に酸性水溶液中における金属イオンの耐溶出
性に優ｎ、かつ磁気応答性の良好な磁性ミクロスフェア
を効率的に製造する方法に関するものである。

従来の技術 従来、各種の天然高分子や合成高分子から製造される高
分子ミクロスフェアは、各種フィラー。

着色剤、スペーサー、トナー、医療用担体、物質分離用
光てん剤などとして広く用いられている。

特にポリスチレンをはじめとする各種合成高分了ミクロ
スフェアは化学的安定性及び寸法安定性に優汎ているた
め、例えば液体クロマトグラフィー周光てん剤、酵素や
タンパク質の分離精製剤、診断試薬用担体々どとして、
その需要は急速に伸びている。

丑だ、最近では、これらミクロスフェア内部に０ａＯ０
３、Ｆｅ３Ｏ４、ＴｉＯ２などの無機粉末、染料、ある
いは各種薬品を配合して機能化１〜だ複合ミクロスフェ
アが注目さ汎ており１例えば導電性塗料。

電磁波速へい塗料、医療用磁性ｍ体、分離機能を向」ニ
させた磁性光てん剤などへの応用が試みらｎている。

ところで、各種カラムの充てん剤や医療用担体として用
いられる磁性ミクロスフェアは、これ丑で乳化重合法あ
るいは懸ｌ蜀重合法によって製造さｆｌ、ている。例え
ば乳化重合においては、界面活性剤含有水溶液とモノマ
ーとを混合し、かき甘ぜながら一定温朋４で加熱し、重
合開始剤の水溶液を加えて重合することに」＝す、ミク
ロスフェアを得るという方法が行われている。このよう
な方法で製造したミク「」スフェア仁Ｊ２１重合条件を
変えることにより、カラノ、充てん剤や診断試薬用担体
として適した、０．１〜Ｉ（１０μ■１の大きさとなる
が１強磁性体粉末全配合させて磁性ミクロスフェアを製
造する場合は、重合過程で強磁性体粉末がミクロスフェ
ア内部に入りにくいなどの欠点を伴う。

他方、懸濁重合では分散剤を溶解した水系あるいは非水
系ｍ液中に重合開始剤を溶解したモノマーｆｆｉ混合し
、かき寸ぜながら一定温度寸で加熱し、ミクロスフェア
をイ！Ｉる方法が知られている。この場合は１強磁性体
粉末を疎水化して、非水系溶液中に分散し、モノマーを
吸着させたのち重合することによって磁性ミクロスフェ
アを製造できるが。

強磁性体粉末がミクロスフェア表面に露出するために化
学内室′Ａ１で性が悪いなどの問題がある。さらに、水
系の懸濁重合に３１：り得られるミクロスフェアの大き
さは、０．３〜３．５ｍｍであり診断試薬用担体として
は大きすぎるという欠点がある。

才だ乳ｆヒ重イ（や懸濁重合以外の方法で、磁性ミクロ
スフェアを製造する方法としては１例えばゼラチンの水
浴液中にマグネタイトコロイドを分散させたのぢ＊ｐ”
ｃ調整してミクロスフェアとし、さらにアルテヒド系架
橋剤により不溶化する方法（特開昭５９−１９５１６１
号公報）や、マグネタイトコロイドを水溶性ポリマーあ
るいは血清アルブミンなどのたんばくと混合したのち、
乳化によシミクロスフェアとし、加熱処理により不溶化
する方法などが知らｎ、でいるが、このように被覆ポリ
マーが親水性の場合は、水溶液中でミクロスフェアの膨
潤が生じ、内部に含捷れるマグネタイトが分散媒溶液と
接触するため化学的安定性に問題がある。さらにマグネ
タイトコロイドを直接ポリマーによって被覆する場合は
、マグネタイト粒子の完全な被覆が難しいという欠点を
有する。

したがって、強磁性体粉末ラミクロスフェア内部に完全
に包み込むことによって、各種水浴液に対する化学的安
定性及び分散性に優扛、かつ磁気応答性に優れた磁性ミ
クロスフェアの開発が望まｎでいた。

本発明者らは、このような要望にこたえるぺぐ研究を重
ね、先に、モノマー中に界面活性剤などで疎水化処理さ
ルた強磁性体微粒子を分散し、重合開始剤を添加したの
ち、とｆ′Ｌヲ分散安定剤を含有する水溶液中に分散懸
濁させ、加熱重合して磁性ミクロスフェアを製造すると
いう方法を見出した。

しかしながら、このような方法によって得られる磁性ミ
クロスフェアは分散性や磁気応答性には優れているもの
の、化学安定性については必ずしも十分に満足しつると
はいえず、例えば酸性水浴液中においては、酸の押角や
ｐＨによって該ミクロスフェア内部のマグネタイトから
金属イオンが溶出する場合があるという問題を有してい
ることが分かった。

したがって、この磁性ミクロスフェアを酵素。

タンパク質の分離精製剤−や医療用担体として各種酸性
水浴液中で使用する際に、溶出した金属イオンが酵素、
タンパク質などの反応阻害因子として働くことが考えら
扛るため、該磁性ミクロスフェアは酵素・タンパク質の
分離精製剤や医療用相体としでは必ずしも満足しうるも
のではなかった。

発明が解決しようとする問題点 本発明の目的は、このような事情のもとで、分散性や磁
気応答性が良好である上に化学安定性、特に各種酸性水
浴液中においても金属イオンの溶出が極めて少ないなど
耐酸性に優れ、かつその粒径が０．１μｍ〜数朋の範囲
で任意に調節されつる、比ｌ陵内粒度分布の狭い磁性ミ
クロスフェアを提供することにある。

問題点を解決するための手段 本発明者柊は、磁性ミクロスフェアの製造について種々
研究を重ねた結果、先に見出した前記磁性ミクロスフェ
アの製造方法において、疎水化処理さｎ、た強磁性体微
粒子をモノマー中に分散する前に、あらかじめ該微粒子
の表面にポリマーの被覆層全形成させることにより、前
記目的を達成しうることを見出し、この知見に基づいて
本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、非極性溶媒中において、疎水化処
理を施した強磁性体微粒子にポリマーを吸着させたのら
、該溶媒を留去１〜２次いでこの固形複合体をモノマー
中に均一に分散させたのち、こｔｌ、（ｉｌ−水性媒体
中に分散１１■濁させて重合することを特徴とする磁１
イｌ’　ミクｒＪスフェアの製造法を提供するものであ
る、。

不発明方法において用いら汎る強磁性体微粒子は、共沈
法により作製した粒径１５０ス程度のものが好捷しい。

該微粒子は各種非極性溶媒中に均一に分散するように、
疎水化処理が施さ几るが、この疎水化処理は、該微粒子
の表「１■にオレイン酸のような不飽和脂肪酸を吸着さ
せることにより、あるいはこの不飽和脂肪酸の吸着層−
にに、さらに界面活性剤を吸着させることにより施さル
る。

本発明方法においては、寸ずこのように疎水化処理が施
さ几）也強磁性体微粒子の表面にポリマーの被覆層が設
けら扛た固形層イ１体を形成させることが必要である。

この固形複合体は、非極性溶媒中に前記疎水化処理が施
さｆｌ−た強磁性体微粒子を均一に分散させ、と几に被
覆用ポリマーを溶解させて加熱し、該粒子に吸着させた
のち、溶媒を留去することに」：って得らｎる。

この際使用さｎる非極性溶媒は、該強磁性体微粒子全０
．１μｒｎ以下の微粒子として均一に分散しつるように
、疎水化した該微粒子の極性に合わせて適宜選ばれるが
、このような溶媒としては、通常トルエン、シクロヘキ
サン、クロロベア　セフ　。

メチルエチルケトンなどが好１しく用いられる。

また、被覆用ポリマーとしては、疎水化した強磁性体微
粒子表面への吸着効果の点から、前記分散溶媒よりも極
性の高い官能基ｔＷし、かつ第２層形成用モノマーと親
和性の高いものが好丑しい。

したがって、被覆用ポリマーとしては１例えばカルボギ
／ル基含有コポリマーのように極性基を有するコポリマ
ーであって、第２層形成用モノマーと同一のモノマー単
位を含むものが特に好適である。例えば、第２層形成用
モノマーがスチレンである場合には、該被覆用ポリマー
としては、スチレン−無水マレイン酸コポリマー、スチ
レン−メタクリレートコポリマーなどが好ましい。

前記非極性溶媒中に疎水化さｎた強磁性体微粒子全均一
に分散させ、こ才′１．に前記被覆用ポリマーを同一溶
媒に溶１’Ｊ’ｌ’させた溶液を添加し、加熱混合する
ことにより、該微粒−ｒ−表面に該ポリマーが吸着さ几
る。この際、加熱温度は好ましくは５０℃力）ら分散媒
の沸点オでの範囲で選ばｎ、捷た処理時間は通常３０分
〜１０時間程度である。この吸着処理後の強磁性体微粒
子の分散性は、主として該微粒子表面の極性１分散媒、
ポリマーの種類によって支配さ扛るが、該微粒子とポリ
マーとの比率、ポリマー濃度、かき捷ぜの程度、加熱温
度などによっても左右される。

このようにして１強磁性体微粒子にポリマーを吸着させ
る処理を施したのち、溶媒全留去することによって、該
微粒子表面にポリマーの被覆層が設けらｆ′した固形複
合体がイリらｒしる。溶媒を留去する方法については特
に制限に、ないが、通常エノくボレーターを用いて溶媒
全留去する方法が行わ几る。

次にこのようにして得らルた固形複合体を、第２層形成
用モノマー中に均一に分散させたのち、こ１．全水性媒
体中に分１１ダ懸濁させて重合し、該ボリマー被覆層の
」二に、さらに前記モノマーの重合体から成る第２層全
形成させることにより、所望の磁性ミクロスフェアが得
らｎる。

前記モノマーの重合は、モノマー中に重合開始剤を、水
性媒体中に分散剤を添加し、通常６０〜８０℃の温度に
おいて、４時間以上加熱することによって行われる。

該重合開始剤については１例えば過酸化ベンゾイルのよ
うな有機過酸化物や、アゾビスイソブチロニトリルのよ
うなアゾ系の開始剤など、油溶性のラジカル重合開始剤
であれば特に制限はない。

丑／仏分散剤としては、通常の懸濁重合に使用さ几るポ
リビニルアルコール、カルボキンメチルセルロース、ゼ
ラチンなどの水浴性高分子が好１しく挙げらｎ、る。

不発グ１方法において製造される磁性ミクロスフェアの
粒径は、分散剤の添加量、モノマー液と分散媒水浴液と
の比率、及び懸濁過程、重合過程におけるモノマーの分
散方法によって０，１μｍから数ｍｍｉで変化させるこ
とができる。

モノマーの水浴液中への分１１ダを通常の機４戒的かき
址ぜによって行う場合は、かき才ぜ速度２００〜６０ｔ
）ｒｐｍの範囲で前記の諸条件を変えることによす、粒
径０，３〜１’、５＋ｎｍのミクロスフェアがイロら扛
る。他方、懸濁過程あるいは重合過程でかき寸ぜと同時
に低周波数の超音波を放射し分散効果を高めてやれば１
粒径０．１〜数＋０７ｚｍのミクロスフェアを製造でき
る。超音波放射下で生成するミクロスフェアの大きさＣ
２超音波の周波数により変化し、一般に低周波領域の超
音波、例えば１００Ｋ、Ｈｚ以下の場合に」二記ｆｆ１
ｉ！囲の大きさをイアするミクロスフェアが得られる。

このようにしてイ（Ｉら扛だ磁性ミクロスフェアは、ミ
クロスフェアを形成するポリマーが不ｍで、かつモノマ
ーを溶解する。Ｉ：つな溶碌で洗浄することによシ未反
応モノマー、重合開始剤及び余剰の分散剤を除去したの
ち、水中に分散させて懸濁液としてもよいし、あるいは
乾燥させてパウダーとして取り出してもよい。１だ１粒
子径の揃ったミクロスフェアを得るためには、遠心分離
やメツシュを用いたろ過（でよる通常の分級操作を行え
ばよい。

さらに、酸性水溶液中で、磁性ミクロスフェアの金属イ
オンの溶出を完全に防ぐためには、この磁性ミクロスフ
ェアを実際に使用する場合と同様の酸性水溶液中に、−
週間程度分散放置し、被覆の不完全な強磁性体微粒子は
、あらかじめ金属イオンとして溶出除去したのち、水洗
してやｎばよい。

発明の効果 本発明方法によると、寸ず疎水化した強磁性体微粒子の
表面にポリマーの被覆層が設けらｎた固形複合体を形成
させ、次いでこの複合体をモノマー中に均一に分散させ
たのち、こ′ｔ″Ｌを水性媒体中に分散懸濁させて重合
することによシ、該被覆層の」二にさらに前記モノマー
の重合体から成る第２層が形成さ扛るため、強磁性体微
粒子はミクロスフェア内部に完全に被包される割合が高
くなり、その結果各種の酸性水溶液中においても金属イ
オンの溶出がほとんどみらしないようなイヒ学的に極め
て安定な磁性ミクロスフェアを製造することができる。

また、水性媒体中へのモノマーの懸濁過程又は重合過程
で低周波数の超音波を放射する仁とにより、従来の懸濁
重合では得ら■なかった０、１〜数１０μｍの大きさの
ミクロスフェアを得ることができる。

本発明方法で得らｎた磁性ミクロスフェアは各種酸性水
＠散中で安定であり、また溶液中での分散性及び磁気応
答性に優扛る上に、その粒径が０．１μｍから数闘の範
囲に任意に調節さｎうるので、各種カラムの磁性光てん
剤や診断試薬用磁＋１１：。

担体として特にイ１用である。

実施例 次に実施例により本発明をさらに詳細に説明する。

実施例１ 疎水化したマグネタイト微粒子〔フェリコロイドＨａ−
ｓｏ　（商品名、タイホーエ業■製）をアセトンにより
洗浄したのち、乾燥してパウダー状にしたもの〕３′？
をトルエン７０２中に加え、超音波により１時間分散処
理した。

一方、スチレンー無水マレイン酸コポリマー〔商品名ダ
イラーク、種水化成品工業■製］１ｉｉ’をトルエフ３
０７中に加え、加熱ｍｍしてポリマー溶液全調製した。

次に、ｉ）？Ｔ　記マグネタイ）９粒子の分散浴液中に
、該ポリマー溶液を加え、８０℃で４時間かき寸ぜた。

この時点ではマグネタイト微粒子は帆１μｍ以下の微粒
子として分散している。次いで、この溶液をエバポレー
ターにかけ、トルエンをほぼ完全に留去したのち、と几
に減圧蒸留により精製したスチレンモノマー３０２を添
加し、該微粒子を均一に分散した。この時点においても
マグネタイト微粒子は０．１μｍ以下の微粒子として分
散していた。

次に蒸留水９０９にボッ仁−ルＰＶＡ　−］、１．７　
［商品名、■クラレ製］　０．６４９とポバールＰＶＡ
　−２］、　７〔商品名、■クラレ製〕、０．０３ｆｆ
溶解して分散媒水浴液を調製し、この水溶液を反応用三
つロフラスコに入れ、７１５ＫＨ２の超音波を放射しな
がら１０Ｏｒｐｍでかき−づ二ぜ、ここへ］−記モノー
マー液１１．３　ｆに重合開始剤としてＶＯ２［商品名
、和光紬薬工業■製］　０．１　’、／を添力１１シた
溶液を力［１え、アルゴンガスを吹き込みながら室温で
４時間分１１ダを行った。次いで反応槽を６５℃に保ち
、超音波放射を続けながら１１（ｌ　Ｏｒｐｍで；３．
５時間かき寸ぜ。

さらに反応槽温度を７０℃に保ち３００ｒｐｍで１０時
間反応を行った。このようにして得らｎ７たミクロスフ
ェアの懸濁液全豹６００ｍｊ！のメタノール中に注ぎ入
汎、ゆっくりかき寸ぜながら一昼夜放置したのち、この
ｍ液をろ紙によりろ過し、回収したミクロスフエアヲ蒸
留水に分散させ、次いでステンレス製メツシュ及び遠心
分離機により分級して粒径１〜３７ｚｍの磁性ミクロス
フェアを得た。

比較例 疎水化したマグネタイｈ　、＋　！／　’ｆスチレンモ
ノマー］Ｏ′？中に加え超７１１波により１時間分散処
理し、−万蒸留水００２にＰＶＡ　−］、］、７０．６
４９と］、’ＶＡ−２１７０，０３９を溶解して分散媒
水溶液全調製した。

次に、この分散媒水浴液を反応用三つロフラスコに人７
１．．　４５ＫＨｚの超音波を放射しながら４０Ｏｒｐ
ｍでかき寸ぜ、ここへ上記モノマー液に■−６５０、］
？’、（添加した溶液を加え、アルゴンガスを吹き込み
ながら室温で２時間分散を行った。次いで反応槽を６５
℃に保ち、超音波放射を続けながら４０Ｏｒｐｍで５時
間かきまぜ、その後室温まで徐冷した。

このようにして得らルたミクロスフェアの懸濁液を約６
００１ｎｌのメタノールに注ぎ入ｎ、ゆっくりかき脣ぜ
ながら一昼夜放置したのち、この溶液をろ紙によりろ過
し、回収したミクロスフェアを蒸留水に分散させ、次い
でステンレス製メツシュ及び遠心分離機により分級して
、１〜３μｍのミクロスフェアを得た。

実施例２〜８ 実施例１と同様の方法により、３種類のコポリマーを用
いてマグネタイト微粒子のトルエン中における吸着処理
を行った。吸着用ポリマーとしては、スチレン・無水マ
レイン酸コポリマー〔商品名ダイラーク、積水化成品工
業■製〕、スチレン・ブチルメタクリレ−トコポリマー
（スチレン単位５０重量係含有、ザイエンテイフイツク
ボリマーフロダクツ製）、及びエチレンービニルアセテ
ートコホリマー（ビニルアセテート単位３３　ｆｉｊｌ
ｉ係含Ｍ１サイエノアイフイツクボリマーブロダクツ製
）を用いた。

第１〜第３表に、混合するマグネタイト及びコポリマー
の濃度を変えて調製したトルエン溶液中でのマグネタイ
トの分散状態を示す。なお表中のマグネタイト及びコポ
リマーの濃度は、　　ｌ−ルエ／１００重量部中に加え
／ζそ１１ぞしの重量部で示した。

寸だ、○は、マグネタイトが０．１μｍｎ以下の大きさ
に均一に分散している、 △は、マグネタイトが凝集してＪ、ｌｔｍ程度の液滴を
形成している、 ×は、マグネタイトの凝集味がイｒ在している、ことを
そ扛ぞれ示す。

次いで、上記調製溶液におけるマグネタイトの分散状態
の結果に基づき、マグネタイ］・／コポリマーの重量比
が３／１．ろ／３，２／６，１／３の溶液についてエバ
ボレークーで溶媒を除去し、得ら几た固形複合体をスチ
レンモノマー３０重量部に均一に分散した。

第４表に、各調製試料のスチレンモノマー中におけるマ
グネタイトの分散状態を示す。

ここで、○は、マグネタイｊ・が帆１μｍ以下の大きさ
に均一に分散している、 ムは、マグネタイトの数Ｉｔ　ｍの凝集塊が存在してい
る、 ※は、スチレンモノマー全体がゲル化［７てイル。

ことをそれぞれ示す。

次に、第４表の結果に基づき、スチレン・無水マレイン
酸コポリマー及びスチレン−ブチルメタクリ１／−トコ
ポリマーで吸着処理したマグネタイト微粒子が分散した
８種類のモノマー液について分散重合を行った。すなわ
ち、そルぞ扛のモノマー液の上重隈を秤量採取し、この
溶液にｖ−６５０，１１／を添加し、実施例１と同様の
条件で分散重合を行い、分級により１〜３μｍの磁性ミ
クロスフェアを得た。

第　　　　１　　　　表 第　　　　　　　　　表 第　　　　３　　　　表 ＼、 ＼、 第　　　　４　　　　表 試験例 実施例１〜８及び比蚊例で（４）ら汎た磁性ミクロスフ
ェア粉末全そｆ’ｌ−ぞ扛２　ｏ　ｏ　ｙｎｇ秤量し、
　　ｐＩ目、５に調整したシュウ酸、塩酸、酢酸及びリ
ン酸水溶液３０９中で１週間分散処理を行ったのち、イ
オン交換水で洗浄し、原子吸光による鉄分析を行った。

第５表に、−４二記磁性ミクロスフエアのマグネタイト
の仕込率及び酸処理前後のミクロスフェア内マグネタイ
ト含イ１率を示す。

次に、　　ｐＨ１，５のシュウ配水ｍｔｊ中における磁
性ミクロスフェアからの鉄イオンの溶出度を調べた。す
なわち、スチレン−無水マレイン酸コポリマーで吸着処
理した４種類の磁性ミクロスフェア粉末をそ扛ぞｎ２５
■秤量し、ｐＨ１，５の７ユウ酸水溶液５　ｍｌ中に一
週間分散し、遠心分〃を後」二澄を採取する。次に、沈
殿したミクロスフェアを水洗し再びｐＨ１，５のシュウ
酸水浴液５　ｍｌ中に５日間分散し、遠心分離後上澄を
採取する。さらに沈殿したミクロスフェアを水洗しｐＩ
（１，、５０シュウ酸水溶液５−中に５［１間分散し遠
心分離により上澄を採取した。こ汎らの採取した」二澄
３種類と、ブランクとしてイオン交換水５　ｍｌ中に」
二記磁性ミクロスフェア２５ｍｆ’（ｒ１７Ｂ間分散し
たのち、遠心分離によって得た−に澄中の溶出鉄イオン
濃度を原子吸光により測定した。その結果を第６表に示
す。

ここで処理ＡＯはブランクとして交換水に分散し／こ場
合の上澄 処理馬！は１回目のシュウ酸水溶液処理上澄処理属２は
２回目のシュウ酸水溶液処理上澄処理ＪＩＦＬ３は３回
目のシュウ酸水浴液処理上澄をそｎぞ扛示す。

第　　　　６　　　　表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　非極性溶媒中において、疎水化処理を施した強磁性
   体微粒子にポリマーを吸着させたのち、該溶媒を留去し
   、次いでこの固形複合体をモノマー中に均一に分散させ
   たのち、これを水性媒体中に分散懸濁させて重合するこ
   とを特徴とする磁性ミクロスフエアの製造法。 ２　固形複合体を分散したモノマーを、水性媒体中に分
   散懸濁させる際に、機械的かきまぜと低周波数の超音波
   放射とを併用することにより、得られる磁性ミクロスフ
   エアの粒径を調節する特許請求の範囲第１項記載の方法
   。 ３　ポリマーが極性基をもつコポリマーである特許請求
   の範囲第１項又は第２項記載の方法。 ４　極性基をもつコポリマーが第２層形成用モノマーと
   同一のモノマー単位を含むものである特許請求の範囲第
   ３項記載の方法。