JPS6225126B2 - - Google Patents
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- JPS6225126B2 JPS6225126B2 JP53072746A JP7274678A JPS6225126B2 JP S6225126 B2 JPS6225126 B2 JP S6225126B2 JP 53072746 A JP53072746 A JP 53072746A JP 7274678 A JP7274678 A JP 7274678A JP S6225126 B2 JPS6225126 B2 JP S6225126B2
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- heparin
- zinc
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- zinc ions
- polyoxyethylene sorbitan
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
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Description
本発明は、ヘパリンもしくはその医薬として許
容され得る塩と亜鉛イオンに変換し得る亜鉛塩と
の抗ウイルス作用のある有効な組合せを含有す
る、局所適用、特にビールス感染の局所的処置の
ための新規の薬学的製剤と、この製剤の、ヘルペ
スビールスによる感染、特にヘルペスビールスホ
ミニス（HVH）により惹起される感染例えば生
殖器ヘルペスおよび皮膚炎性ヘルペスの局所的処
置への適用に関する。 驚くべきことに、ヘパリンと亜鉛イオンに転換
できる亜鉛塩とは１緒になつて、個別の成分の作
用の合計をしのぐ強い抗ビールス作用を与えるこ
とが見出された。両成分のその相乗作用は試験管
中で、すなわち細胞培養において、例えばビール
ス不活性化、斑点形成の抑制およびビールス増殖
に基いて立証される。 (1) ヘルペスビールスホミニスの不活性化 前記製剤を２回蒸留されている水に段階的濃
度で混合し、HVH2／Ang.を接種し、そして35
℃、１時間培養する。前記接触混合物中のビー
ルス含有量の測定を鶏胚子線維芽細胞における
プラツク試験で行う。試料はアルブミン0.05％
を含むHank溶液に希釈して鶏胚子線維芽細胞
の細胞単一層に加えられる。90分間のビールス
吸収後その培養物を２回洗浄し、LY−寒天培
養基〔酪乳アルブミン水解物0.5％と酵母オレ
ート（酪母抽出物）0.01％とを含有するHank
溶液〕４mlと混合し、それから（96時間）35℃
で培養しプラツクを計算する。
容され得る塩と亜鉛イオンに変換し得る亜鉛塩と
の抗ウイルス作用のある有効な組合せを含有す
る、局所適用、特にビールス感染の局所的処置の
ための新規の薬学的製剤と、この製剤の、ヘルペ
スビールスによる感染、特にヘルペスビールスホ
ミニス（HVH）により惹起される感染例えば生
殖器ヘルペスおよび皮膚炎性ヘルペスの局所的処
置への適用に関する。 驚くべきことに、ヘパリンと亜鉛イオンに転換
できる亜鉛塩とは１緒になつて、個別の成分の作
用の合計をしのぐ強い抗ビールス作用を与えるこ
とが見出された。両成分のその相乗作用は試験管
中で、すなわち細胞培養において、例えばビール
ス不活性化、斑点形成の抑制およびビールス増殖
に基いて立証される。 (1) ヘルペスビールスホミニスの不活性化 前記製剤を２回蒸留されている水に段階的濃
度で混合し、HVH2／Ang.を接種し、そして35
℃、１時間培養する。前記接触混合物中のビー
ルス含有量の測定を鶏胚子線維芽細胞における
プラツク試験で行う。試料はアルブミン0.05％
を含むHank溶液に希釈して鶏胚子線維芽細胞
の細胞単一層に加えられる。90分間のビールス
吸収後その培養物を２回洗浄し、LY−寒天培
養基〔酪乳アルブミン水解物0.5％と酵母オレ
ート（酪母抽出物）0.01％とを含有するHank
溶液〕４mlと混合し、それから（96時間）35℃
で培養しプラツクを計算する。
【表】
(2) 鶏胚子線維芽細胞におけるHVH2／Ang.の斑
点形成の抑制 前記細胞単一層をHVH2／Ang.100PFUで90
分間感染させる。LY−寒天培養基（半血清５
％、OXO−Ｌ−28−寒天0.5％含有、ジエチル
アミノエチルデキストラン含有せず）中に加え
た前記製剤それぞれ４mlを、感染させた細胞培
養物に加え、そしてこれを（96時間）35℃で培
養しプラツクを計算する。
点形成の抑制 前記細胞単一層をHVH2／Ang.100PFUで90
分間感染させる。LY−寒天培養基（半血清５
％、OXO−Ｌ−28−寒天0.5％含有、ジエチル
アミノエチルデキストラン含有せず）中に加え
た前記製剤それぞれ４mlを、感染させた細胞培
養物に加え、そしてこれを（96時間）35℃で培
養しプラツクを計算する。
【表】
(3) 前感染処置初期におけるVERO細胞での
HVH2／Ang.の増殖の抑制 VERO細胞の連接的単一層をF15培養基〔最
低必須培養基（Eagle）ギブコバイオカルト会
社（Gibco Bio−Cult Ltd.）スコツトランド、
ペイズリー市〕で洗浄し、そしてF15培養基中
の種種の濃度の前記製剤それぞれ４mlで覆う。
60分後、媒質0.1mm中のHVH2／Ang.1000PFU
で培養物の感染を行う。35℃で20時間培養後細
胞の状態を顕微鏡的に評価し、そして細胞溶解
質（細胞を、２回蒸留した水１mlと先に深冷凍
結し更に解凍を２回くりかえしたもの）のビー
ルス含有量は鶏胚子線維芽細胞における滴定
（プラツク形成の評価）により決定する。
HVH2／Ang.の増殖の抑制 VERO細胞の連接的単一層をF15培養基〔最
低必須培養基（Eagle）ギブコバイオカルト会
社（Gibco Bio−Cult Ltd.）スコツトランド、
ペイズリー市〕で洗浄し、そしてF15培養基中
の種種の濃度の前記製剤それぞれ４mlで覆う。
60分後、媒質0.1mm中のHVH2／Ang.1000PFU
で培養物の感染を行う。35℃で20時間培養後細
胞の状態を顕微鏡的に評価し、そして細胞溶解
質（細胞を、２回蒸留した水１mlと先に深冷凍
結し更に解凍を２回くりかえしたもの）のビー
ルス含有量は鶏胚子線維芽細胞における滴定
（プラツク形成の評価）により決定する。
【表】
３系列の試験結果からの結論
前記の試験結果で硫酸亜鉛とヘパリンとの本発
明の組合せ物の相乗作用が明らかに認められる。
表に記載のビールス不活性化においていずれの
成分もそれだけでは凡ての試験した濃度で実質的
に無効であるのに、個個の成分の最高濃度のそれ
ぞれ1/3の組合せ物は鶏胚子線維芽細胞のビール
ス含有量を102までも減少しているのは注目に値
する。表からは、とりわけヘパリンだけでは弱
い有効性しかないが、低濃度のヘパリンおよび硫
酸亜鉛はどちらもどんな濃度の第２の成分と１緒
でも次に高い濃度の第２の成分だけの場合より高
い有効性をもつことが明らかである。硫酸亜鉛
6mcg／mlとヘパリン3mcg／mlとの組合せで既に
硫酸亜鉛のみ25mcg／mlの効果に達し、硫酸亜鉛
とヘパリンといずれも6mcg／mlで、硫酸亜鉛
12mcg／mlとヘパリン3mcg／mlとの場合と同様
に硫酸亜鉛25mcg／mlとヘパリン6mcg／mlとの
組合せの効果にほとんど達している。ビールス増
殖は表によれば最高濃度25mcg／mlの硫酸亜鉛
によつても僅しか抑制されないのに反し、他の試
験系列における最高濃度に対応する、唯一つの試
験された濃度6mcg／mlのヘパリンによつて明ら
かに抑制される。それにも拘らず凡ての試験され
た組合せは個個の成分よりも少くとも10倍強い作
用を示す。 同様に本発明の組合されている有効物質の相乗
作用とさらに局所施薬用のその他の抗ビールス製
剤と比較しての前記組合せの勝れた治療作用とが
生体内で、B.Lukas et al.、Arch.Ges.
Virusforsch.44、53−155（1974）および49、１
−11（1975）によつて開示されている方法を参照
し、HVH2／Ang.を使つての感染に原因するモル
モツトの生殖器ヘルペスにおける、感染後72時間
（明らかな症状の段階）から開始する処置で確証
することができる。前記組合せの治療作用は単に
強いだけではなく、個個の成分の作用より早く、
その上再発数を非常に減少する。 前記有効物質の相乗作用は、１つまたはそれ以
上のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル例えばポリオキシエチレンソルビタン−モノス
テアレートおよび（または）とりわけポリオキシ
エチレンソルビタン−モノラウレートあるいは最
も好ましくはポリオキシエチレンソルビタン−モ
ノオレートを含有する製剤基剤、特にゲル基剤を
使用した場合さらに強化される。 本発明の薬学的製剤は前記定義の有効物質を好
ましくは局所施薬に適している薬学的賦形物質と
組合せて含有する。本発明の製剤の形としては特
にチンキ、溶液、クリーム、軟膏およびとりわけ
ゲルが適している。 チンキおよび溶液は一般に、蒸発減少のための
湿気保持剤としてとりわけ多価アルコール例えば
プロピレングリコールまたはグリセリンおよび
（または）低分子ポリエチレングリコールと、皮
膚からエタノールで除去される脂肪物質の代用品
として脂肪再付与物質例えば低分子ポリエチレン
グリコールの脂肪酸エステル、すなわち水−エタ
ノール混合物に可溶の親油性の物質と所望により
普通の例えば後記の保存剤の他に、他の助剤と添
加剤例えば既に挙げたポリオキシエチレンソルビ
タン−脂肪酸エステル例えばポリオキシエチレン
ソルビタン−モノラウレートまたはポリオキシエ
チレンソルビタン−モノオレートが加えられてい
る水−アルコール性または水性の基質をもつてい
る。 クリームは水を50％より多くもつ水中油滴乳化
物である。油性の基質としては第１に脂肪アルコ
ール例えばラウリルアルコール、セチルアルコー
ルまたはステアリルアルコール、脂肪酸例えばパ
ルミチン酸またはステアリン酸、液状から固形状
までのワツクス例えばミリスチン酸イソプロピ
ル、羊毛ワツクスまたは蜜ロウおよび（または）
炭化水素例えばワセリン（ペトロレータム）また
はパラフイン油を使用する。乳化剤としては著し
い親水性をもつ表面活性物質例えば対応する非イ
オン性乳化剤例えば多価アルコールまたはそのエ
チレンオキシド付加物の脂肪酸エステル例えばポ
リグリセリン脂肪酸エステルまたはポリオキシエ
チレン−ソルビタン脂肪酸エステル
（Tweens）、さらにポリオキシエチレン脂肪アル
コールエーテルまたは脂肪酸エステルあるいは対
応するイオン性乳化剤例えば通常脂肪アルコール
例えばセチルアルコールまたはステアリルアルコ
ールの存在下で使用する脂肪アルコール硫酸化物
のアルカリ金属塩例えばラウリル硫酸ナトリウ
ム、セチル硫酸ナトリウムまたはステアリル硫酸
ナトリウムが適している。水相への添加物はとり
わけクリームの乾燥を減少させる薬剤例えば多価
アルコール例えばグリセリン、ソルビツト、プロ
ピレングリコールおよび（または）ポリエチレン
グリコール、並びに保存剤、香料等である。 軟膏は水または水性相を70％まで、好ましくは
約20〜約50％含有する油中水滴乳化物である。油
脂相としては主に、好ましくは水結合能改良に適
しているヒドロキシ化合物例えば脂肪アルコール
またはそのエステル例えばセチルアルコールまた
は羊毛ワツクスアルコールあるいは羊毛ワツクス
を含有する炭化水素例えばワセリン、パラフイン
油および（または）固形パラフインから成つてい
る。乳化剤は対応する親油性の物質例えばソルビ
タン−脂肪酸エステル（Spans）例えばソルビタ
ンオレートおよび（または）ソルビタンイソステ
アレートである。水相への添加物は湿気保持剤例
えば多価アルコール例えばグリセリン、プロピレ
ングリコール、ソルビツトおよび（または）ポリ
エチレングリコールならびに保存剤、香料等であ
る。 ゲルは特に、その中でゲル形成剤、好ましくは
セルロースエーテルの群のもの例えばメチルセル
ロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはカル
ボキシメチルセルロースあるいは植物性ヒドロコ
ロイド例えばアルギン酸ナトリウム、トラガカン
ゴムまたはアラビヤゴムが分散されていて膨潤さ
れている、有効物質の水溶液である。好ましくは
前記ゲルは同様に多価アルコールの群の湿気保持
剤例えばプロピレングリコール、グリセリンおよ
び（または）低分子ポリエチレングリコールなら
びに湿潤剤例えばポリオキシエチレンソルビタン
−脂肪酸エステル例えばポリオキシエチレンソル
ビタンモノステアレート、−モノラウレートまた
は−モノオレートを約0.02〜５％の濃度で含有す
る。他の添加物として前記ゲルは通常の保存剤例
えばベンジルアルコール、フエネチルアルコー
ル、フエノキシエタノール、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸低級アルキルエステル例えばメチルエステル
および（または）プロピルエステル、ソルビン酸
または有機の水銀化合物例えばメチオレートを含
有する。 本発明の製剤は通常の保存剤の他にまたその他
の生物学的例えば消炎性または抗微生物性例えば
抗菌性、抗真菌性または同様に抗ビールス性に有
効な物質例えばフルメタソン、ネオマイシン、ジ
エンタマイシン、乳酸またはミコナゾールを含有
してもよい。本発明の製剤の製造はそれ自体公知
の方法で行う。 本発明はヘパリンもしくはその医薬として許容
し得る塩と亜鉛イオンとを比１mg対0.18〜18mg、
特に１mg対0.18〜4.5mgまで、そして場合によつ
てはポリオキシエチレンソルビタンモノラウレー
トおよび（または）−モノオレートを含有する局
所施薬用の抗ビールス性製剤に関する。ヘパリン
については前記の指示量は160国際単位／mgであ
り、他のヘパリンについては同国際単位量を使う
べきである。亜鉛イオンは解離できる亜鉛化合物
の対応量の形例えばZnSO4・7H2O0.8〜80mgある
いは0.8〜20mgで加える。対応する局所施薬用製
剤、特にゲル、さらにチンキ、水溶液、クリーム
または軟膏は例えばグラムまたはミリリツトル当
り、ヘパリン0.1〜５mg、特にヘパリン16〜800国
際単位と亜鉛イオン0.18〜18mgに対応する例えば
ZnSO4・7H2O約0.8〜80mgと場合によつては補足
的にポリオキシエチレンソルビタン−モノラウレ
ートおよび（または）−モノオレート0.2〜50mgと
を含有する。特に、グラムまたはミリリツトル当
りヘパリン80〜320国際単位と亜鉛イオン0.45〜
4.5mgと場合によつては補足的にポリオキシエチ
レンソルビタン−モノラウレートおよび（また
は）−モノオレート0.5〜10mgの含有量が好まし
い。 ヘパリンの代りに、他の酸性硫酸エステル化さ
れた多糖類または重合体例えば天然または部分的
に分解されている、酸性硫酸エステル化された多
糖類例えば硫酸化されているアミロペクチン、硫
酸化されているデキストラン、硫酸化されている
ポリグルコースまたは硫酸化されているポリペン
トースあるいはポリビニルサルフエート例えば酸
化分解されているポリガラクトウロン酸−メチル
エステルの硫酸生成物のカルシウム錯体のナトリ
ウム塩〔HEMERAN（Geigy）の有効物質〕の抗
ビール有効量を使用することができる。亜鉛イオ
ンは硫酸亜鉛の形の代りに、他の解離できる亜鉛
化合物の形例えば塩化亜鉛あるいは酸の亜鉛塩ま
たは酸性の性質と固有の生物学的性質例えば抗菌
性または消炎性の性質とをもつ他の物質の亜鉛塩
例えばスドキシカム亜鉛（４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）−１・２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド−１・１−ジオ
キシドの亜鉛塩）を添加してもよい。 本発明の製剤は特に生殖器ヘルペス、皮膚炎性
ヘルペスおよび口唇ヘルペスの処置に適してい
る。初めの２つの処置には出来るだけ早期に本発
明によるゲルを例えばチユーブまたは塗布具によ
つて日に２〜３回、そして口唇ヘルペスの処置に
は日に何回も体の感染している部位に症状の消滅
あるいは全治まで付与する。本発明の水溶液は特
に歯肉口内炎性ヘルペスの処置あるいは角結膜炎
性ヘルペスの処置には感染している体の空洞の洗
浄用に適用してもよい。 次の例に典型的適用形態の製造を記述するがそ
れは本発明の範囲を何ら制限するものではない。 例 ゲル10製造のため、高粘度のカルボキシメチ
ルセルロースナトリウム塩200.0ｇとポリオキシ
エチレンソルビタン−モノステアレート
（TWEEN60）50.0ｇとをグリセリン1000ｇと保
存水溶液6.5とに混合し、その混合物を均一な
粘に度に膨潤させる。それから保存水溶液2.0
中のヘパリン1.6×106国際単位（例えばヘパリン
Biofac10.0ｇ）と硫酸亜鉛７水和物100.0ｇとポリ
オキシエチレンソルビタン−モノオレート
（TWEEN80）10.0ｇとの溶液を混入する。最後
に保存水溶液で10.0にし、念入りに混合し、そ
して得られたゲルをチユーブにつめる。 保存水溶液とはｐ−ヒドロキシ−安息香酸−メ
チルエステル（メチルパラベン）0.07％とｐ−ヒ
ドロキシ−安息香酸−プロピルエステル（プロピ
ルパラベン）0.03％との水溶液である。
TWEEN60とTWEEN80とはICI会社（米国コネ
チカツト州スタンフオード）の登録商標である。 ZnSO4・7H2O100.0ｇの代りに50.0ｇを適用
し、他は前記のように処理することもできる。
明の組合せ物の相乗作用が明らかに認められる。
表に記載のビールス不活性化においていずれの
成分もそれだけでは凡ての試験した濃度で実質的
に無効であるのに、個個の成分の最高濃度のそれ
ぞれ1/3の組合せ物は鶏胚子線維芽細胞のビール
ス含有量を102までも減少しているのは注目に値
する。表からは、とりわけヘパリンだけでは弱
い有効性しかないが、低濃度のヘパリンおよび硫
酸亜鉛はどちらもどんな濃度の第２の成分と１緒
でも次に高い濃度の第２の成分だけの場合より高
い有効性をもつことが明らかである。硫酸亜鉛
6mcg／mlとヘパリン3mcg／mlとの組合せで既に
硫酸亜鉛のみ25mcg／mlの効果に達し、硫酸亜鉛
とヘパリンといずれも6mcg／mlで、硫酸亜鉛
12mcg／mlとヘパリン3mcg／mlとの場合と同様
に硫酸亜鉛25mcg／mlとヘパリン6mcg／mlとの
組合せの効果にほとんど達している。ビールス増
殖は表によれば最高濃度25mcg／mlの硫酸亜鉛
によつても僅しか抑制されないのに反し、他の試
験系列における最高濃度に対応する、唯一つの試
験された濃度6mcg／mlのヘパリンによつて明ら
かに抑制される。それにも拘らず凡ての試験され
た組合せは個個の成分よりも少くとも10倍強い作
用を示す。 同様に本発明の組合されている有効物質の相乗
作用とさらに局所施薬用のその他の抗ビールス製
剤と比較しての前記組合せの勝れた治療作用とが
生体内で、B.Lukas et al.、Arch.Ges.
Virusforsch.44、53−155（1974）および49、１
−11（1975）によつて開示されている方法を参照
し、HVH2／Ang.を使つての感染に原因するモル
モツトの生殖器ヘルペスにおける、感染後72時間
（明らかな症状の段階）から開始する処置で確証
することができる。前記組合せの治療作用は単に
強いだけではなく、個個の成分の作用より早く、
その上再発数を非常に減少する。 前記有効物質の相乗作用は、１つまたはそれ以
上のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル例えばポリオキシエチレンソルビタン−モノス
テアレートおよび（または）とりわけポリオキシ
エチレンソルビタン−モノラウレートあるいは最
も好ましくはポリオキシエチレンソルビタン−モ
ノオレートを含有する製剤基剤、特にゲル基剤を
使用した場合さらに強化される。 本発明の薬学的製剤は前記定義の有効物質を好
ましくは局所施薬に適している薬学的賦形物質と
組合せて含有する。本発明の製剤の形としては特
にチンキ、溶液、クリーム、軟膏およびとりわけ
ゲルが適している。 チンキおよび溶液は一般に、蒸発減少のための
湿気保持剤としてとりわけ多価アルコール例えば
プロピレングリコールまたはグリセリンおよび
（または）低分子ポリエチレングリコールと、皮
膚からエタノールで除去される脂肪物質の代用品
として脂肪再付与物質例えば低分子ポリエチレン
グリコールの脂肪酸エステル、すなわち水−エタ
ノール混合物に可溶の親油性の物質と所望により
普通の例えば後記の保存剤の他に、他の助剤と添
加剤例えば既に挙げたポリオキシエチレンソルビ
タン−脂肪酸エステル例えばポリオキシエチレン
ソルビタン−モノラウレートまたはポリオキシエ
チレンソルビタン−モノオレートが加えられてい
る水−アルコール性または水性の基質をもつてい
る。 クリームは水を50％より多くもつ水中油滴乳化
物である。油性の基質としては第１に脂肪アルコ
ール例えばラウリルアルコール、セチルアルコー
ルまたはステアリルアルコール、脂肪酸例えばパ
ルミチン酸またはステアリン酸、液状から固形状
までのワツクス例えばミリスチン酸イソプロピ
ル、羊毛ワツクスまたは蜜ロウおよび（または）
炭化水素例えばワセリン（ペトロレータム）また
はパラフイン油を使用する。乳化剤としては著し
い親水性をもつ表面活性物質例えば対応する非イ
オン性乳化剤例えば多価アルコールまたはそのエ
チレンオキシド付加物の脂肪酸エステル例えばポ
リグリセリン脂肪酸エステルまたはポリオキシエ
チレン−ソルビタン脂肪酸エステル
（Tweens）、さらにポリオキシエチレン脂肪アル
コールエーテルまたは脂肪酸エステルあるいは対
応するイオン性乳化剤例えば通常脂肪アルコール
例えばセチルアルコールまたはステアリルアルコ
ールの存在下で使用する脂肪アルコール硫酸化物
のアルカリ金属塩例えばラウリル硫酸ナトリウ
ム、セチル硫酸ナトリウムまたはステアリル硫酸
ナトリウムが適している。水相への添加物はとり
わけクリームの乾燥を減少させる薬剤例えば多価
アルコール例えばグリセリン、ソルビツト、プロ
ピレングリコールおよび（または）ポリエチレン
グリコール、並びに保存剤、香料等である。 軟膏は水または水性相を70％まで、好ましくは
約20〜約50％含有する油中水滴乳化物である。油
脂相としては主に、好ましくは水結合能改良に適
しているヒドロキシ化合物例えば脂肪アルコール
またはそのエステル例えばセチルアルコールまた
は羊毛ワツクスアルコールあるいは羊毛ワツクス
を含有する炭化水素例えばワセリン、パラフイン
油および（または）固形パラフインから成つてい
る。乳化剤は対応する親油性の物質例えばソルビ
タン−脂肪酸エステル（Spans）例えばソルビタ
ンオレートおよび（または）ソルビタンイソステ
アレートである。水相への添加物は湿気保持剤例
えば多価アルコール例えばグリセリン、プロピレ
ングリコール、ソルビツトおよび（または）ポリ
エチレングリコールならびに保存剤、香料等であ
る。 ゲルは特に、その中でゲル形成剤、好ましくは
セルロースエーテルの群のもの例えばメチルセル
ロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはカル
ボキシメチルセルロースあるいは植物性ヒドロコ
ロイド例えばアルギン酸ナトリウム、トラガカン
ゴムまたはアラビヤゴムが分散されていて膨潤さ
れている、有効物質の水溶液である。好ましくは
前記ゲルは同様に多価アルコールの群の湿気保持
剤例えばプロピレングリコール、グリセリンおよ
び（または）低分子ポリエチレングリコールなら
びに湿潤剤例えばポリオキシエチレンソルビタン
−脂肪酸エステル例えばポリオキシエチレンソル
ビタンモノステアレート、−モノラウレートまた
は−モノオレートを約0.02〜５％の濃度で含有す
る。他の添加物として前記ゲルは通常の保存剤例
えばベンジルアルコール、フエネチルアルコー
ル、フエノキシエタノール、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸低級アルキルエステル例えばメチルエステル
および（または）プロピルエステル、ソルビン酸
または有機の水銀化合物例えばメチオレートを含
有する。 本発明の製剤は通常の保存剤の他にまたその他
の生物学的例えば消炎性または抗微生物性例えば
抗菌性、抗真菌性または同様に抗ビールス性に有
効な物質例えばフルメタソン、ネオマイシン、ジ
エンタマイシン、乳酸またはミコナゾールを含有
してもよい。本発明の製剤の製造はそれ自体公知
の方法で行う。 本発明はヘパリンもしくはその医薬として許容
し得る塩と亜鉛イオンとを比１mg対0.18〜18mg、
特に１mg対0.18〜4.5mgまで、そして場合によつ
てはポリオキシエチレンソルビタンモノラウレー
トおよび（または）−モノオレートを含有する局
所施薬用の抗ビールス性製剤に関する。ヘパリン
については前記の指示量は160国際単位／mgであ
り、他のヘパリンについては同国際単位量を使う
べきである。亜鉛イオンは解離できる亜鉛化合物
の対応量の形例えばZnSO4・7H2O0.8〜80mgある
いは0.8〜20mgで加える。対応する局所施薬用製
剤、特にゲル、さらにチンキ、水溶液、クリーム
または軟膏は例えばグラムまたはミリリツトル当
り、ヘパリン0.1〜５mg、特にヘパリン16〜800国
際単位と亜鉛イオン0.18〜18mgに対応する例えば
ZnSO4・7H2O約0.8〜80mgと場合によつては補足
的にポリオキシエチレンソルビタン−モノラウレ
ートおよび（または）−モノオレート0.2〜50mgと
を含有する。特に、グラムまたはミリリツトル当
りヘパリン80〜320国際単位と亜鉛イオン0.45〜
4.5mgと場合によつては補足的にポリオキシエチ
レンソルビタン−モノラウレートおよび（また
は）−モノオレート0.5〜10mgの含有量が好まし
い。 ヘパリンの代りに、他の酸性硫酸エステル化さ
れた多糖類または重合体例えば天然または部分的
に分解されている、酸性硫酸エステル化された多
糖類例えば硫酸化されているアミロペクチン、硫
酸化されているデキストラン、硫酸化されている
ポリグルコースまたは硫酸化されているポリペン
トースあるいはポリビニルサルフエート例えば酸
化分解されているポリガラクトウロン酸−メチル
エステルの硫酸生成物のカルシウム錯体のナトリ
ウム塩〔HEMERAN（Geigy）の有効物質〕の抗
ビール有効量を使用することができる。亜鉛イオ
ンは硫酸亜鉛の形の代りに、他の解離できる亜鉛
化合物の形例えば塩化亜鉛あるいは酸の亜鉛塩ま
たは酸性の性質と固有の生物学的性質例えば抗菌
性または消炎性の性質とをもつ他の物質の亜鉛塩
例えばスドキシカム亜鉛（４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）−１・２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド−１・１−ジオ
キシドの亜鉛塩）を添加してもよい。 本発明の製剤は特に生殖器ヘルペス、皮膚炎性
ヘルペスおよび口唇ヘルペスの処置に適してい
る。初めの２つの処置には出来るだけ早期に本発
明によるゲルを例えばチユーブまたは塗布具によ
つて日に２〜３回、そして口唇ヘルペスの処置に
は日に何回も体の感染している部位に症状の消滅
あるいは全治まで付与する。本発明の水溶液は特
に歯肉口内炎性ヘルペスの処置あるいは角結膜炎
性ヘルペスの処置には感染している体の空洞の洗
浄用に適用してもよい。 次の例に典型的適用形態の製造を記述するがそ
れは本発明の範囲を何ら制限するものではない。 例 ゲル10製造のため、高粘度のカルボキシメチ
ルセルロースナトリウム塩200.0ｇとポリオキシ
エチレンソルビタン−モノステアレート
（TWEEN60）50.0ｇとをグリセリン1000ｇと保
存水溶液6.5とに混合し、その混合物を均一な
粘に度に膨潤させる。それから保存水溶液2.0
中のヘパリン1.6×106国際単位（例えばヘパリン
Biofac10.0ｇ）と硫酸亜鉛７水和物100.0ｇとポリ
オキシエチレンソルビタン−モノオレート
（TWEEN80）10.0ｇとの溶液を混入する。最後
に保存水溶液で10.0にし、念入りに混合し、そ
して得られたゲルをチユーブにつめる。 保存水溶液とはｐ−ヒドロキシ−安息香酸−メ
チルエステル（メチルパラベン）0.07％とｐ−ヒ
ドロキシ−安息香酸−プロピルエステル（プロピ
ルパラベン）0.03％との水溶液である。
TWEEN60とTWEEN80とはICI会社（米国コネ
チカツト州スタンフオード）の登録商標である。 ZnSO4・7H2O100.0ｇの代りに50.0ｇを適用
し、他は前記のように処理することもできる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ヘパリンもしくはその医薬として許容し得る
塩と亜鉛イオンに転換できる亜鉛塩との抗ウイル
ス作用のある有効な組合せを含有する、局所適用
のための抗ウイルス製剤。 ２ ゲル、クリーム、軟膏、チンキあるいは水溶
液の形の特許請求の範囲第１項記載の製剤。 ３ ポリオキシエチレンソルビタン−モノラウレ
ートおよび（または）−モノオレートを補足的に
含有する特許請求の範囲第１項記載の製剤。 ４ ヘパリンと亜鉛イオンとを重量比１mg対0.18
〜18mgで含有する特許請求の範囲第１項記載の製
剤。 ５ ヘパリンと亜鉛イオンとを重量比１mg対0.18
〜4.5mgで含有する特許請求の範囲第４項記載の
製剤。 ６ ヘパリンと亜鉛イオンとを比160国際単位対
亜鉛イオン0.18〜18mgで含有する特許請求の範囲
第４項記載の製剤。 ７ グラムまたはミリリツトル当り、ヘパリン
0.1〜５mgと亜鉛イオン0.18〜18mgとを含有する
特許請求の範囲第４項記載の製剤。 ８ グラムまたはミリリツトル当り、ヘパリン16
〜800国際単位と亜鉛イオン0.18〜18mgとを含有
する特許請求の範囲第７項記載の製剤。 ９ 解離できる亜鉛化合物としてZnSO4・
7H2O0.8〜80mgの形で亜鉛イオンを添加する特許
請求の範囲第１項記載の製剤。 １０ グラムまたはミリリツトル当り、ヘパリン
80〜320国際単位と亜鉛イオン0.45〜4.5mgとを含
有する特許請求の範囲第７項記載の製剤。 １１ グラムまたはミリリツトル当り、ポリオキ
シエチレンソルビタン−モノラウレートおよび
（または）−モノオレート0.2〜50mgを補足的に含
有する特許請求の範囲第７項から第１０項までの
いずれかに記載の製剤。 １２ グラムまたはミリリツトル当り、ポリオキ
シエチレンソルビタン−モノラウレートおよび
（または）−モノオレート0.5〜10mgを補足的に含
有する特許請求の範囲第７項から第１０項までの
いずれかに記載の製剤。
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