JPS62258347A - 無水結晶形態のｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−ｎ−メチルセリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬の分野で有用な物質に関するものである。

さらに詳細には、本発明は中枢神経系疾患の治療剤とし
て有用なＬ−スレオ−３−　（３゜４−ジヒドロキシフ
ェニル）−Ｎ−メチルセリンの安定な新規無水結晶形態
、その製造法及びその医薬としての用途に関するもので
ある。

従来の技術 Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
Ｎ−メチルセリン（以下、し−スレオ−アドレナリン酸
と略称する）は顕著な抗パーキンソン作用及び抗うつ作
用を有することが知られ、中枢神経系疾患の治療剤とし
ての使用が期待されている化合物である。し特開Ｆ！Ｉ
ａ５９−１１２９４９公報参照］。

し−スレオ−アドレナリン酸の製造法は、前掲の特許公
報並びに特開昭６０−９８９９５号公報に開示されてい
る。　とりわけＬ−スレオ−アドレナリン酸の結晶の製
造法に関しては、特開昭５９−１１２９４９号公報に以
下の如く記載されている。

すなわち、Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキ
シフェニル）−Ｎ−メチルセリンを、パラジウム炭素存
在下で接触還元することにより、（ｑられたＬ−スレオ
−アドレナリン酸を含む反応液を濾過し、濾液を水冷下
にて４０％ジエチルアミン含有エタノールにて中和し、
ついで−１５℃にて３時間放置して、し−スレオ−アド
レナリン酸の結晶を得る。

さらに該結晶をアスコルビン酸含有水で再結晶するとＬ
−スレオ−アドレナリン酸・１／４水和物結晶が得られ
ると開示されている。

発明が解決しようとする問題点 公知のＬ−スレオ−アドレナリン酸の結晶化方法に沿っ
て、し−スレオ−アドレナリン酸を工業的規模での製造
を行ったところ、得られたＬ−スレオ−アドレナリン酸
の品質が均一なものが得られなかった。すなわち、水分
含量及び旋光度などの理化学的性状において均一な性状
を有するＬ−スレオ−アドレナリン酸を得ることは困難
であり、この結晶は着色しやすく、その安定性もよくな
いことが判明した。

問題点を解決するための手段 前もの如き、Ｌ−スレオ−アドレナリン酸の製造上の問
題点を改善すべく鋭意検討した結果、Ｌ−スレオ−アド
レナリン酸の水和物、その溶媒和物、その無晶形粉末、
その粗製物又はそれらの混合物を加熱した溶媒で処理す
ることにより得られた結晶が、一定の理化学的性状を有
し、かつ安定性にも優れていることを見い出した。加え
て、この結晶は、公知のＬ−スレオ−アドレナリン酸の
結晶とは異なる結晶構造を有する新規物質であることを
見い出した。本発明は以上の諸知見に基づいて完成され
たものである。

作　　　用 本発明は、新規な結晶構造を有する無水結晶形態のＬ−
スレオ−アドレナリン酸、その製造法及び有効伍の無水
結晶形態のＬ−スレオ−アドレナリン酸を医薬として適
当な担体と共に含む中枢神経系疾患を治療するための組
成物に関するものである。

次に本発明の無水結晶形態のＬ−スレオ−アドレナリン
酸の製造法について説明する。

本発明の無水結晶形態のＬ−スレオ−アドレナリン酸は
、Ｌ−スレオ−アドレナリン酸の水和物、その溶媒和物
、その無晶形粉末、その粗製物又はそれらの混合物を加
熱した溶媒で処理することにより製造することができる
。

本発明の原料として用いられるＬ−スレオ−アドレナリ
ン酸の溶媒和物としては、例えばメタノール和物、エタ
ノール和物、プロパツール和物、イソプロパツール和物
、ブタノール和物、エチレングリコール和物及びこれら
の溶媒和物がさらに結晶水を有するものなどが挙げられ
る。Ｌ−スレオ−アドレナリン酸の無晶形粉末としては
、例えば前記のＬ−スレオ−アドレナリン酸の水和物又
はその溶媒和物が水又は溶媒分子を失うことにより結晶
形を消失したような無晶形粉末が挙げられる。Ｌ−スレ
オ−アドレナリン酸の粗製物としては、例えば特開昭５
９−１１２９４９号公報記載のＬ−スレオ−アドレナリ
ン酸の製造工程で得られる未精製の反応混合物などの粗
製物が挙げられる。

本発明の製造法における原料の添加濃度は１０重重伍な
いし４０重量％である。その濃度が１０重子分未隔であ
る場合、容積効率が著しく悪く、また得られる結晶の収
率が悪（、一方４０重量％以上の濃度の場合には結晶変
換率が悪く、かつスラリーの粘度が高く操作性が悪いの
で、好ましくない。

本発明に使用される溶媒としては、例えば水、メタノー
ル、エタノール、プロパツール、イソプロパツール、ア
セトニトリル、ジメチルボルムアらの混合物が挙げられ
る。本発明の製造法は加熱条件下で行われるが、その温
度は４０℃ないし使用した溶媒の沸点、好ましくは５０
℃ないし７０℃である。またその処理時間は１５分間な
いし１０時間でる。

このとき、Ｌ−スレオ−アドレナリン酸の酸化を防止す
るために、例えばアスコルビン酸、ｐ−ベンゾキノン、
ビタミンＥ等の酸化防止剤を０．１重分％ないし１．０
重伍％添加して本発明の製造を行うことも可能である。

以上の如くして得られた処理液を３０℃ないし１０℃以
下に冷却し、析出した結晶を濾取し、ついで冷却した溶
媒にて洗浄後減圧下で乾燥すれば、本発明の無水結晶形
態のＬ−スレオ−アドレナリン酸が得られる。一方この
時得られる母液と洗液を合せて、結晶化溶媒として再使
用も可能である。

以上の製造法により得られる本発明の無水結晶形態のＬ
−スレオ−アドレナリン酸は下記の如く安定性にすぐれ
、公知のＬ−スレオ−アドレナリン酸の水和物の結晶と
は異なる結晶構造を有する新規物質である。

試　験　例　１　　　　安定性試験 測定法 試料を、６０℃で１５時間又は１０５℃で１時間放置し
た後、各試料について、可視光線（４２０ｎｍ）の吸光
度を測定した。その結果を表−１に示す。

（以下余白） 表−１から明らかな如く、本発明の無水結晶形態のＬ−
スレオ−アドナリン酸は公知のＬ−スレオ−アドレナリ
ン酸の水和物に比べて着色しにくく、より安定である。

試　験　例　２　　　結晶構造についての解析測定法 試料を、メノウ鉢内で粉砕、粉末化し、アルミ製標準試
料枠内に詰め、反射法で測定した。

尚、水和物試料の測定は、空気中の水分の吸収及びそれ
による結晶構造の変化を避けるために、乾燥した窒素ガ
スを吹き付けながら行った。

粉末Ｘ線回折（カウンター法）の測定機器及び測定条件 １）Ｘ線発生装置　　理学電機社製　Ｄ−８０型Ｘ線源
：ＣｔＪＫα（Ｎｉフィルター使用）。

出　　力　：３５Ｋｖ　　、１５　　ｍＡ２）ゴニオメ
ータ 理学電機社製　　２１５５Ｄ型 スリット系：１°−０，１５１１１１１−１゜検　出　
器ニシンチレーションカウンター３）計数記録装置 理学電機社製　　　ＲＡＤ−Ｂ型 ４）使用Ｘ線波長 λ−１，５４１８Ａ 試料 試料１：実施例１で得られた本発明の無水結晶形態のＬ
−スレオ−アドレナリン酸 試料２：特開昭５９−１１２９４９号公報記載の実施例
１で得られたＬ−スレオ−アドレナリン酸の水和物　以
下にＸ線回折の測定結果を示す。

（ネ）印のピークはショルダー・ピークである。

以上の結果から明かな如く、本発明の無水結晶形態のＬ
−スレオ−アドレナリン酸の結晶構造は、公知のＬ−ス
レオ−アドレナリン酸の水和物の結晶構造とは異なるも
のである。

本発明の無水結晶形態のＬ−スレオ−アドレナリン酸は
薬物として、例えば適合し得る製剤上の担体との配合物
として薬剤調整物の形態で用いることができる。この担
体は経口又は非経口投与に適した有機又は無機の不活性
担体物質であることができ、例えば水、ゼラチン、ラク
トース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク
、植物油、アラビアゴム、ポリアルキレングリコール、
黄色ワセリン等である。薬剤Ｕ４製物は固体の形態、例
えば錠剤、糖衣光、坐剤又はカプセル剤、あるいは液体
の形態、例えば溶液、懸濁剤又は乳剤にすることができ
、補助剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤もし
くは浸透圧を変えるための塩または緩衝剤を含ませるこ
とができる。またこの調剤には他の治療上価値ある物質
をも含ませることができる。有利な薬剤投与形態は本発
明の化合物約１．０ηないし５００ｍｇを含有する。有
利な経口投与伍の範囲は約１．ｏｔｒｔｙ／Ｋｇ／日な
いし約２０ｍ９／Ｋｇ／日であり、非経口投与の場合は
約０．１／Ｋｇ／日ないし約５１ｎｇｌＫ９／日である
。この投与量は、患者の性別、症状等の必要性に基づき
、医師の処方により増加又は減少させ得ることは明らか
である。

次に本発明の無水結晶形態のＬ−スレオ−アドレナリン
酸の製造実施例を挙げ、本発明をさらに具体的に説明す
る。なお、これら実施例により限定されるものではない
。

実施例 実　　施　　例　　１ アスコルビン酸１．５ｇを含む水１５００ｄを窒素気流
下５０℃に加温し、攪拌下、粗し−スレオ−アドレナリ
ン酸・メタノール和物３７５ヒを、１時間かれて徐々に
加えた。同温度で３０分間撹拌後、氷水により１０℃以
下で１時間冷却し、析出晶を濾取した。得られた結晶を
冷水１５０−で洗澤後、減圧上五酸化リン上で乾燥する
と無水柱状晶のＬ−スレオ−アドレナリン酸３００ｇ（
収率９１，３％）が得られた。

得られた結晶の物性値は次のとおりである。

元素分析値：Ｃ１ｏＨＨ１３ＮＯ５として（計算値）Ｃ
：　５２．８６．Ｈ＋　　５．７７、Ｎ　：　　６．１
６（実測値’）　Ｃ：５２．８８．Ｈ：　　５．８０．
Ｎ　：　　５．９５融点：１９９〜２００℃〈分解） 実　　施　　例　　２ アスコルビンＦｉ５０ｍｇを含む水５０ｍｅを窒素気流
下５０〜６０℃に加温し、ｌｊ！拌下、粗し−スレオ−
アドレナリン酸・メタノール和物１０ｇを徐々に加えた
。

同温度で１５分間撹拌後、氷水により１０℃以下で１時
間冷却し、析出晶を濾取した。得られた結晶を氷水５Ｉ
ｄで洗浄後、減圧上五酸化リン上で乾燥すると無水柱状
晶のＬ−スレオ−アドレナリン酸が１１られた。次いで
母液と洗液を合せ、アスコルビン酸５０ηと粗し−スレ
オ−アドレナリン酸・メタノール和物１０ｇを徐々に加
え、上記と同様に処理した。この操作をこの後３回くり
返した。この母液及び洗液の繰り返し使用による結晶化
を行い、（９られた無水柱状晶のＬ−スレオ−アドレナ
リン酸の物性並びにその収率を表−２に示す。

（以下余白） 表−２ アスコルビン酸１．３９を含む水１３００Ｉｄを窒素気
流下６０℃に加温し、撹拌下、Ｌ−スレオ−アドレナリ
ン酸・水和物（水分含ｆｆｌニア、７％）　　２９０ｇ
を３０〜４０分間かけて徐々に添加した。同温度で１５
分間攪拌後、氷水により１０℃以下で１時間冷却し、析
出晶を濾取した。得られた結晶を冷水１４０ｄで洗浄し
、減圧上五酸化リン上で乾燥すると無水柱状晶のＬ−ス
レオ−アドレナリン９９２３０９　（収率８６％）が得
られた。

実　　施　　例　　４ アスコルビンＭ　１５０ＩＩｒｇを含む水１５０ｄを窒
素気流下６０℃に加温し、撹拌下、し−スレオ−アドレ
ナリン酸・エタノール和物３３．５ｇを徐々に添加した
。同温度で１５分間撹拌後、氷水により１０℃以下で１
時間冷却し、析出品を濾取した。得られた結晶を冷水１
５０ｄで洗浄し、減圧上五酸化リン上で乾燥すると、無
水柱状晶のＬ−スレオ−アドレナリン酸２５．０ｇ（収
率８９．７％）が得られた。

実　　施　　例　　５ アスコルビンｇｓｏｑを含む２０％メタノール−水５０
ｍを窒素気流下５０〜６０℃に加温し、撹拌下、粗し−
スレオ−アドレナリン酸・メタノール和物１０びを徐々
に添加した。同温度で１時間撹拌後、３０℃に冷却し、
析出晶を濾取した。得られた結晶を冷水１０ｍで洗浄し
、減圧上五酸化リン上で乾燥すると、無水柱状晶のＬ−
スレオ−アドレナリン酸７．４ｇ（収率８４．４％）が
得られた。

実　　施　　例　　６ Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル
）−Ｎ−メチルセリン１６．１１１ｇにメタノール７９
ｍと濃塩酸３５ｍを加え溶解し、さらに１０％パラジウ
ム−炭素１．１ｇを加え、バール還元装置で水素圧３気
圧下接触還元を行った。理論最の水素が吸収された後、
１時間反応した。この反応液を濾過し、濾液を濃縮乾固
した。この残留物を水４５ｄに溶かし、ジエチルアミン
４．２ｄを加え、州５．２とした。この溶液に７スコル
ビン酸４５ｍｇを加え、５０〜６０℃で３０分間撹拌後
、氷水により３０℃に冷却し、析出晶を濾取した。得ら
れた結晶を冷水５ｄで洗浄後減圧上五酸化リン上で乾燥
すると、無水柱状晶のＬ−スレオ−アドレナリン酸７．
０３ｇ（収率１５％）が得られた。

実　　施　　例　　７ 粗Ｌ−スレオ−アドレナリン酸・メタノール和物５ｇに
イソプロパツール２５ｍｇを加え、６０〜７０℃で３時
間撹拌後２０℃以下に冷却した。析出した結晶を濾取し
、減圧上五酸化リン上で乾燥すると、無水柱状晶のＬ−
スレオ−アドレナリン７１４．３８７（収率：定量的）
が得られた。

実　　施　　例　　８ 粗し−スレオ−アドレナリン酸・メタノール和物５９に
アセトン２５Ｉｔ１を加え、撹拌下１〜１０時間遠流し
た。次いで２０℃以下に冷却後析出した結晶を濾取した
。この結晶を減圧上五酸化リン上で乾燥すると、無水柱
状晶４．３５　ｇ（収率：定量的）が得られた。

実　　施　　例　　９ Ｌ−スレオ−アドレナリン酸・水和物（含水良ニア、５
６％）にイソプロパツール２５ｄを加え、６５〜７５℃
で４時間撹拌した。次いで２０℃以下に冷却後、析出晶
を濾取した。得られた結晶を減圧上五酸化リン上で乾燥
すると無水柱状晶のＬ−スレオ−アドレナリン！　４．
５ｇ（収率：９７．３％）が得られた。

発明の効果 本発明の製造法により品質が均一で、しかも安定性のよ
い新規な結晶構造を有する無水結晶形態のＬ−スレオ−
アドレナリン酸が得られることから、抗うつ剤又は抗パ
ーキンソン症剤としての用途が期待されるＬ−スレオ−
アドレナリン酸の実用化に、本発明は多大なる貢獣をな
すものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例１で得られた無水結晶形態のＬ−スレ
オ−アドレナリン酸の赤外部吸収スペクトルを、第２図
は実施例１で１９られた無水結晶形態のＬ−スレオ−ア
ドレナリン酸のＸ線回析図をそれぞれ示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）無水結晶形態のＬ−スレオ−３−（３，４−ジヒ
   ドロキシフェニル）−Ｎ−メチルセリン。 （２）Ｘ線回析図［Ｘ線源：ＣｕＫα（Ｎｉフィルター
   使用）、出力：３５ＫＷ１５ｍＡ、使用Ｘ線波長：λ＝
   １．５４１８Å］の下記の格子間隔（ｄ−値）及び相対
   強度（Ｉ）を有することを特徴とする特許請求の範囲第
   （１）項記載の無水結晶形態のＬ−スレオ−３−（３，
   ４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルセリン。 ｄ−値（Ａ）　相対強度（Ｉ） １３．８１０　極めて弱い ６．８９４　強い ５．７６１　極めて強い ５．０５６　極めて弱い ４．９５５　弱い ４．５４３＾＊＾）　強い ４．４７９　極めて強い ４．１６７　弱い ４．０６９　中程度 ４．０３７　中程度 ３．８２７　中程度 ３．６６６＾＊＾）　中程度 ３．６０４　強い ３．３４９　中程度 ３．３０７　中程度 ３．２８１　弱い ３．１０２　極めて弱い ２．９９８　極めて弱い ２．９２７　中程度 ２．８６８　中程度 ２．７９３　弱い ２．７２４　極めて弱い ２．６６９　弱い ２．５８７　中程度 ２．４７３　中程度 ２．３８１　弱い ２．３５４　弱い ２．３１２　弱い ２．１９４　弱い ２．１４９　弱い ２．１２０　極めて弱い ２．０４８　極めて弱い ２．００３　弱い １．４４３　極めて弱い 注）＊）印のピークはショルダーピークである。 （３）Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
   ル）−Ｎ−メチルセリンの水和物、その溶媒和物、その
   無晶形粉末、その粗製物又はそれらの混合物を加熱した
   溶媒で処理することを特徴とする無水結晶形態のＬ−ス
   レオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−メ
   チルセリンの製造法。 （４）Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
   ル）−Ｎ−メチルセリンの水和物、その溶媒和物、その
   無晶形粉末その粗製物又はそれらの混合物を、酸化防止
   剤を含有する加熱した溶媒で処理することを特徴とする
   特許請求の範囲第（３）項記載の製造法。 （５）有効量の無水結晶形態のＬ−スレオ−３−（３，
   ４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルセリンを医薬
   として適当な担体と共に含む中枢神経系疾患を治療する
   ための組成物