JPS62258384A - ペネム化合物の結晶質一水和物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は結晶質の（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル
−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルゴー２−ペネ
ム−３−カルボン酸及びその製造方法に関する。

〔従来の技術〕

独国出願公開１１ｍ３４３１９８０は（５Ｒ，６Ｓ）−
２−アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チルゴー２−ペネム−３−カルボン酸、その製造方法及
び抗細菌剤としてのその使用を開示している。この化合
物は、既知のダラム陽性病原体及びダラム陰性病原体、
例えばメチシリン（ｍｅｔｈｉｃｉｌ　ｔｉｎ）耐性ス
タフィロコッカス（Ｓｔａ　ｈ　Ｉｏｃｏｃｃｕｓ）及
びシュードモナス・アエルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏ
ｎａｓ　　憇匹■匹旦）のごとき問題の病原体を含有す
る極めて広い抗細菌活性スペクトルを有する。前記独国
出願公開に記載されている方法に従えば、この化合物は
非晶質形態で得られる。

非晶質物質は、これを特に医薬の製造のために適当でな
いものとする種々の不利益と関連している。

１つの欠点は結晶化した物質に比較して非晶質物質が比
較的大きな表面積を有することであり、そしてこのこと
が、固体中の分子の不規則で熱力学的に不都合な配置と
相俟って、外的影響、例えば大気中の酸素、光、及び高
温に対するがなり大きな感受性の原因となる。さらに、
非晶質物質は結晶化された化合物に比べて、溶剤を吸収
しそして例えば乾燥中にこれらの不純物の放出に対して
頑強に対抗する非常に大きな傾向を有する。この様な不
純物、特に有害な溶剤、例えばアセトニトリル又は塩素
化炭化水素を含有する調製物は、医薬において、特に非
経口投与の場合の使用のために適当でない。非晶質生成
物の他の欠点は、それらが結晶質生成物に比べて大気水
分をかなり多量に吸収することである。この様な生成物
の水分含量が多くなるに従って、一方において一定含量
の活性成分を有する医薬製剤の製造が一層困難となり、
その上、生成物の流動性に不都合な効果を有する。非晶
質生成物は比較的大きな嵩を有し、このため貯蔵及び医
薬の製造のために比較的大きな容器を使用する必要があ
る。これに関して、非晶質生成物のしばしば満足できな
い溶解特性（これらの生成物は容易に固まりを形成し、
又は相互に固着し、これにより溶解速度が低下する）を
も挙げなければならない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

非晶質生成物の上記の欠点、特にそれらの低い貯蔵安定
性の観点から、医薬の活性酸物に要求される性質、例え
ば特に良好な貯蔵安定性を有する、非晶質形態以外の形
態を見出すことが望ましい様である。

〔問題点を解決するための手段〕

（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチルクー２−ペネム−３−カルボン酸
の結晶質−水和物が、特に貯蔵安定性及び加工性に関し
て医薬の活性成分の要件を顕著に満足する。

１モルの結晶は１モルの水を含有する。従って、このも
のは明確な一水和物である。“結晶質”なる語は、生成
物が非晶質成分を実質的に含有しないことを意味するも
のと理解すべきである。

〔具体的な説明〕

この発明は特に（５Ｒ，６３）−２−アミノメチル−６
−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ベネム−
３−カルボン酸の結晶質−水和物に関し、このものは２
．８オングストロームより大きい下記の格子間隔（ｄ−
値）及びｘ−ｙパウダーパターン〔グイニール（Ｇｕｉ
ｎｉｅｒ）に従うカメラ、照射源：銅−に＋ｌ１ｌ）の
相対ライン強度を有する。

ｄ−吉（オングストローム）　　　　■対孜度８．３　
　　　　　　　　　　中程度 ６．６　　　　　　　　　　　非常に強い５．４６　　
　　　　　　　　　強い ４．９７　　　　　　　　　　　強い ４．７５　　　　　　　　　　　非常に強い４．５４　
　　　　　　　　　　強い ４．１９　　　　　　　　　　中程度 ４．１２　　　　　　　　　　　弱い ３．８５　　　　　　　　　　　非常に強い３．７９　
　　　　　　　　　　強い ３．６７　　　　　　　　　　弱い ３．５８　　　　　　　　　　　強い ３．４０　　　　　　　　　　　強い ３．３３　　　　　　　　　　　非常に弱い３．２８　
　　　　　　　　　　弱い ｄ−吉（オングストローム）ＭｉＭ！１ｉＪＬ３．２７
　　　　　　　　　　中程度 ３．２４　　　　　　　　　　中程度 ３．１７　　　　　　　　　　　非常に強い３．１３　
　　　　　　　　　　非常に弱い２．９９　　　　　　
　　　　　非常に強い２．９８　　　　　　　　　　中
程度 ２．９３　　　　　　　　　　　非常に強い２．８８　
　　　　　　　　　　弱い この生成物は非常に良好な結晶性を有し、容易に濾過さ
れ、そして光、熱（４０℃）及び大気酸素の長期間の作
用のもとて非常に安定であり、そしておよそ通常の周囲
条件下で空気中から比較的多量の水を吸収する傾向を示
さない。従って、貯蔵安定性は良好なものとして記載さ
れ得る。従来知られている非晶質２−アミノメチル−６
−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−
３−カルボン酸と比較して、本発明の生成物は高度の純
度を有し、そしてそれ故に残留溶剤を分離除去するため
に凍結乾燥する必要がな（、通常の真空乾燥の後にその
後の処理を行うことができる。この生成物は良好な流動
性を有し、機械により容易に充填することができ、そし
て貯蔵安定性を有する非経口投与可能な医薬を形成する
ために困難なく所望の量で処理することができる。

この発明はまた、（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル−
６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ベネム
−３−カルボン酸の結晶質−水和物の製造方法にも関す
る。驚（べきことに、水を含有するＣ、−Ｃ，−アルカ
ノール中（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル−６−〔（
１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カ
ルボン酸一水和物エーテル溶媒和物の過飽和溶液を調製
し、あるいは水中又は水とＣ＋−Ｃａ　−アルカノール
とから成る混合物中（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル
−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネ
ム−３−カルボン酸一水和物エーテル溶媒和物をスルホ
ン酸で処理し、生ずるスルホン酸塩の溶液を、（場合に
よっては、反応混合物からスルホン酸塩をあらかじめ単
離し、そして次にこの単離されたスルホン酸塩を水に又
は水とＣ８Ｃｓ　−アルカノールとから成る混合物に再
溶解した後）等モル量の有機窒素塩基及びＣ，−Ｃ。

−アルカノールの添加により遊離ペネム化合物の過飽和
溶液に転換し、生成物を結晶化せしめ、そしてこの結晶
を単離しそして乾燥することにより結晶質−水和物を得
ることができることが見出された。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕−２−ベネム−３−カルボン酸
一水和物エーテル溶媒和物は特に、水溶性の低級脂肪族
エーテル又は５−もしくは６−員脂環式エーテルとの対
応するエーテル溶媒和物であると理解される。この様な
エーテルは例えば１．２−ジメトキシエタン、ジオキサ
ン及びテトラヒドロフランである。（５Ｒ，６Ｓ）−２
−アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−ペネム−３−カルボン酸の一水和物テトラヒ
ドロフラン半溶媒和物が出発物質として好ましい。

水を含有するＣ、−Ｃ４−アルカノール中（５Ｒ，６Ｓ
）−２−アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸一水和物エー
テル溶媒和物の溶液は、例えば、水とメタノール、水と
エタノール、水とｎ−プロパ〕−ル、又は水とイソプロ
パ〕−ルとから成る溶剤混合物中の溶液であると理解さ
れる。

好ましいアルカノール成分はイソプロパ〕−ル、そして
特にエタノールである。この様な水含量Ｃ１−Ｃ４−ア
ルカノール中の水含量は例えば５〜３０容量％、好まし
くは９〜２０容量％である。

第一の変法に従う過飽和溶液は、任意の形態の、例えば
非晶質形態又は結晶質形態の＜５Ｒ，６Ｓ）−２−アミ
ノメチル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
２−ペネム−３−カルボン酸一水和物エーテル溶媒和物
を、室温において又は好ましくは上昇した温度において
、例えば使用される溶剤の沸点までの温度において、し
かし好ましくは最高５０°Ｃまでの温度において、いか
なる種子結晶も回避又は除去しながら、水中に飽和点ま
で溶解し、そして得られた純粋な溶液を過飽和状態にす
る。この目的のため、過剰のＣ，−Ｃ，−アルカノール
、特に使用された水の量に対して４〜１０倍過剰量のＣ
Ｉ　　　Ｃａ　−アルカノールを、約り０℃〜約５０℃
、好ましくは約り０℃〜約５０℃の温度の前記飽和溶液
に加え、そして全体を徐々に例えばＯ℃〜約−３０℃の
温度、好ましくは約−２５℃の温度に冷却することによ
り鋼製することができる。結晶の形成は自然に、例えば
反応容器の表面又は攪拌装置において行われ得るがしか
しまた播種、すなわち種子結晶の導入によって開始する
こともできる。種子結晶が得られない場合これらは常法
に従って、有利には溶液の一部分において、例えば激し
い振とう、粉末ガラスの導入、又は容器壁の引っ掻きに
より生成せしめることができる。第一の変法の好ましい
形態においては、過飽和溶液に種子結晶を接種する。過
飽和溶液の調製に先立ち、ｌ又は複数の精製段階、例え
ば活性炭による処理及び又は濾過、例えば特に無菌濾過
、を導入することができる。

本発明の第二の変法においては、（５Ｒ，６Ｓ）−２−
アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
〕−２−ペネム−３−カルボン酸一水和物エーテル溶媒
和物から出発し、スルホン酸塩を調製し、これを場合に
よっては単離し、そして次の段階において本発明の一水
和物に転換する。

前記の第一の変法に比べて、この“スルホン酸塩変法”
は、（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル−６−〔（１Ｒ
）−１−ヒドロキシエチル〕−２＝ペネム−３−カルボ
ン酸スルホン酸塩が水中での非常に良好な溶解性を有し
、その結果溶剤として必要な水の量が有意に減少し得る
という大きな利点を有する。工程経済に関してもたらさ
れる利点（より歩容量の液体、より小さい反応容器、最
終生成物を結晶化するための冷却の際のより少いエネル
ギーコスト）に加えて、溶剤の容量が少ない結果として
、失われる生成物が母液に戻るため収量が増加する。さ
らに、形成されたスルホン酸塩を中間的に単離すること
ができるので追加の精製段階の利点が提供される。従っ
てこの方法は工業的規模で実施するために適当である。

スルホン酸は、場合によっては例えば弗素のごときハロ
ゲンにより置換されているＣＩ　　　Ｃ４−アルカンス
ルホン酸、例えばメタンスルホン酸、あるいは場合によ
っては例えばメチルのごときＣＩ　　　Ｃｓ　−アルキ
ル又は臭素のごときハロゲンにより置換されているベン
ゼンスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸又はｐ−ブロムベンゼンスルホン酸であ
ると理解される。スルホン酸としてメタンスルホン酸が
好ましい。

有機窒素塩基は特に、場合によっては置換されている低
級脂肪族第一、第二又は第三アミン、例えば特に、場合
によってはヒドロキシ置換されているモノ−、ジーもし
くはトリーＣ，−Ｃ，−アルキルアミン、例えばトリエ
チルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン
、ジェタノールアミンもしくはトリエタノールアミン、
シクロＣｓ　　　Ｃａ−アルキルアミン、例えばシクロ
ヘキシルアミン、又は４個もしくは５個の炭素原子を有
する環状アミン、例えばピロリジン、ピペリジンもしく
はモルホリンである。上記の低級脂肪族アミン、特にト
リエチルアミンが窒素塩基として好ましい。

この方法のため、出発物ＩＫ　（５Ｒ，６Ｓ）−２−ア
ミノメチル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−２−ペネム−３−カルボン酸一水和物エーテル溶媒和
物を少量の水中又は水とＣ１−Ｃ４−アルカノール例え
ば前記のいずれか特にエタノール又はインプロパ〕−ル
とから成る混合物中に懸濁する。溶液を調製する必要は
ない。溶液は次にスルホン酸塩の生成により形成される
からである。反応は、水中又は水とＣ７〜Ｃ４−アルカ
ノールとから成り水含量が約２５〜７５％である。

混合物中等モル量のスルホン酸を用いて、室温又はわず
かに低い温度、例えば約Ｏ′Ｃ〜約２０°Ｃの温度範囲
において行うのが好ましい。等モル量の有機窒素塩基、
特にトリエチルアミンを同じ温度において同じＣ２〜Ｃ
４−アルカノール中溶液の形で加え、そして添加を完了
したとき、過飽和状態を達成するために水：Ｃ＋　　Ｃ
ａ　−アルカノールの全体容量比が１：３〜１：１０、
好ましくは約１＝３〜約１＝５となるべきである。次に
過飽和溶液を徐々にＯ℃〜約−３０℃、特に約−２５℃
に冷去する。結晶の形成は例えば前記のように、自然に
行われ、又は接種により開始することができる。

好ましくは有機窒素塩基の添加の前に１又は複数の精製
段階を導入する。例えば、スルホン酸塩溶液を活性炭に
よる処理及び／又は濾過、例えば特に無菌濾過による処
理にかけることができる。

追加の精製効果を達成するため、中間的に形成されたス
ルホン酸塩を反応混合物から単離することができる。驚
くべきことに、過剰のＣ＋　　　Ｃａ−アルカノールを
スルホン酸塩の水溶液又は水／Ｃ，−Ｃ，−アルカノー
ル溶液に約り℃〜約２０℃の温度において水：Ｃ＋　　
Ｃ４−アルカノールの容量比が約１：３〜１：１０、好
ましくは約１：５〜約１−８となる様に加えた場合にス
ルホン酸塩が結晶質形態で得られることが見出された。

スルホン酸塩が高純度の結晶質形態で得られ、従って不
純物を問題なく母液と共に分離することができる。結晶
質スルホン酸塩を常法に従って分離し、少量の水に又は
水とＣ＋−Ｃａ　−アルカノールとから成る混合物に、
室温又はわずかに低温、例えば約り℃〜約２０℃におい
て溶解し、そして次に同じ温度において同じＣ＋−Ｃｍ
−アルカノール中に溶解した等モル量の置載窒素塩基を
加える。

塩基の添加が完了したとき、過飽和状態を達成するため
に、水：Ｃ＋　　　Ｃ４−アルカノールの全体容量比が
１：３〜１：１０の範囲になるべきである。

次に、過飽和溶液を徐々に、０℃〜−３０℃、特に約−
２５℃の温度に冷却する。結晶の形成は例えば前記のよ
うに、自然に起こることができ、又は接種により開始せ
しめることができる。

生成した新規な結晶質化合物、特に（５Ｒ１６Ｓ）−２
−アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒトロキシエチ
ル〕−２−ペネム−３−カルボン酸一水和物を、固／液
二元系の分離のために使用し得る任意の方法により、例
えば濾過、圧濾過（吸引濾過）、遠心分離又はデカンテ
ーションにより単離し、そして集めることができる。残
留母液中に存在する不純物を除去するため、少Ｉ（約２
〜１０％）の水を含量する結晶化のために使用したＣ、
−Ｃ４−アルカノールにより残渣を洗浄することができ
る。

常温又はわずかな高温、例えば約り５℃〜約４０℃、好
ましくは約り０℃〜約２５℃（室温）において乾燥を行
い、そして重量がおよそ一定になるまで続ける。乾燥を
促進するため操作を減圧下で行うことができ、例えばい
わゆる水−ジェット真空（約６５０〜約３３００Ｐａ）
又は高真空（約５〜約１００　Ｐａ）を用いることがで
きる。

本発明はまた、非晶質形態又は結晶質形態で中間体とし
て得られる（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル−６−〔
（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−
カルボン酸のスルホン酸塩、及びその製造方法に関する
。

本発明は特に、非晶質形態又は結晶質形態の（５Ｒ，６
Ｓ）−２−アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸メタンスル
ホン酸塩に関する。

このメタンスルホン酸塩の結晶形は、３．０オングスト
ロームより大きい下記の格子間隔（ｄ−値）及びそのＸ
−線パウダーパターン（グイニールに従うカメラ、照射
源：銅−に＆、）の相対ライン強度により特徴付けられ
る。

ｄ−ｆ（オングストローム）　　　■対数度１５．０　
　　　　　　　　　　非常に強い１３．１　　　　　　
　　　　　弱い １０．７　　　　　　　　　　　中程度９．２　　　　
　　　　　　　非常に強い８．８　　　　　　　　　　
　非常に弱い７．５　　　　　　　　　　　弱い ６．７　　　　　　　　　　　弱い ６．５　　　　　　　　　　　中程度 ５．８６　　　　　　　　　　　非常に弱い５．３２　
　　　　　　　　　　弱い ｄ−オングストローム　　　　ｍ ４．９７　　　　　　　　　　　弱い ４．８６　　　　　　　　　　中程度 ４゜７７　　　　　　　　　　中程度 ４．６１　　　　　　　　　　　強い ４．５７　　　　　　　　　　　弱い ４．４１　　　　　　　　　　中程度 ４．１８　　　　　　　　　　　弱い ４．０９　　　　　　　　　　　弱い ４、Ｏｌ　　　　　　　　　　　非常に弱い３．９４　
　　　　　　　　　　強い ３．６９　　　　　　　　　　　強い ３．６１　　　　　　　　　　中程度 ３．５８　　　　　　　　　　中程度 ３．５２　　　　　　　　　　　弱い ３．４３　　　　　　　　　　中程度 ３．４０　　　　　　　　　　　弱い ３．３１　　　　　　　　　　　強い ３．２４　　　　　　　　　　中程度 ３．１８　　　　　　　　　　　非常に弱いｄ−育（オ
ングストローム）ＭｉＭＪ！Ｊ。

３．１２　　　　　　　　　　非常に弱い３．０６　　
　　　　　　　　中程度 ３．０２　　　　　　　　　　中程度 （ＳＲ，６Ｓ）−２−アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸
スルホン酸塩の製造方法は、水中又は水とＣ＋　　　Ｃ
ａ　−アルカノールとから成る混合物中（５Ｒ，６Ｓ）
−２−アミノメチル−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチル］−２＝ペネム−３−カルボン酸一水和物エーテ
ル溶媒和物をスルホン酸で処理し、過剰のＣ，−Ｃ，−
アルカノールを添加することにより過飽和溶液を調製し
、生成物を結晶化せしめ、そしてこの結晶を単離しそし
て乾燥することを特徴とする。

この発明の出発物質として使用される（５Ｒ９６Ｓ）−
２−アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−２−ペネム−３−カルボン酸一水和物エーテル
溶媒和物は新規であり、そして本発明はこれらにも関す
る。これらは次の式（）： （式中、Ｒ′は置換されている場合があるアリル基であ
る） で表わされる化合物を、水溶性の低級脂肪族エーテル又
は５−もしくは６−員脂環式エーテルから成る混合物中
、適当なパラジウム（０）触媒の存在下で、場合によっ
てはさらにトリフェニルホスフィンの存在下で、アリル
基受容体と反応せしめることにより得られる。

置換されている場合があるアリル基は、例えばメタリル
基、シンナミル基、又は特にアリル基である。

水溶性の低級脂肪族エーテル又は５−もしくは６−員−
脂環式エーテルは、例えば、１．２−ジメトキシエタン
、ジオキサン又は特にテトラヒドロフランである。

適当なアリル基受容体は、例えば、５以下のｐＫケ−値
を有する環状β−ジカルボニル化合物、例えばジメドン
、メルドルム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）酸（２゜２−ジメチル
−１，３−ジオキサン−４，５−ジオン）、並びにバル
ビッール酸及びそのＮ−モノ−又はＮ、Ｎ’−ジー置換
誘導体、例えばバルビッール酸及びＮ、Ｎ’−ジメチル
バルビッール酸である。アリル基受容体としてジメドン
及びＮ。

Ｎ′−ジメチルバルビッール酸が好ましい。

適当なパラジウム（０）触媒は、例えば、ビス−（ジベ
ンジリデンアセトナート）−パラジウム又はテトラキス
（トリフェニルホスフィン）−パラジウムである。

反応は、約２〜１５容量％、特に約３〜８容量％の水を
含有する上記の水溶性エーテルのいずれかの中で、室温
又はわずかに低温もしくはわずかに高温、例えば約り℃
〜約３０℃、好ましくは約０℃〜２０℃の温度において
行われる。反応は、１．５〜３モルＨ１ｆｔの、特に１
．８〜２．４モル等量のアリル基受容体を用いて、約１
〜５モル％、特に１〜３モル％のパラジウム（０）触媒
の存在下で、そして好ましくは１０〜５０モル％、特に
１５〜３０モル％のトリフェニルホスフィンの存在下で
、所望により不活性気体雰囲気中、例えば窒素又はアル
ゴン雰囲気中で行う。

驚くべきことに、反応生成物である（５Ｒ１６Ｓ）−２
−アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−ペネム−３−カルボン酸は、使用された水溶
性エーテルのタイプに関係なく結晶質−水和物エーテル
溶媒和物の形で沈澱することが見出された。例えば、溶
剤のエーテル成分としてテトラヒドロフランが使用され
る場合、生成物は容易に濾過することができる結晶質−
水和物テトラヒドロフラン半溶媒和物の形で沈澱する。

溶媒和物はほとんど定量的収率で、しかも分析的純度で
得られる。−水和物エーテル溶媒和物、特に−水和物テ
トラヒドロフラン半溶媒和物の高純度の結果として、追
加の精製段階に不必要であり、そしてこれらの中間体は
本発明の方法において（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチ
ル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペ
ネム−３−カルボン酸メタンスルホン酸塩及び（５Ｒ，
６Ｓ）−２−アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸一水和物
の製造のために直接使用することができる。従って、出
発物質として一水和物テトラ烙ドロフラン半溶媒和物を
使用する場合、（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル−６
−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−
３−カルボン酸一水和物を非常に良好な収率で、そして
高い純度をもって得ることができる（医薬形の製造の場
合、少数の簡単な精製段階、例えば活性炭処理及び無菌
濾過）が必要なのみである。

従って本発明はまた、特に、非晶質形態又は結晶質形態
の（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル−６−〔（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン
酸一水和物テトラヒドロフラン半溶媒和物に関する。結
晶質形態の溶媒和物は２．９オングストロームより大き
い下記の格子間隔（ｄ−値）及びＸ−線パウダーパター
ン（グイニールに従うカメラ、照射源：ｗ４　ｘ、、）
により特徴付けられる。

ｄ−１ｒ（オングストローム）　　　祖且豊度１Ｏ３２
非常に強い ９．６　　　　　　　　　　　非常に強い６．１　　　
　　　　　　　　中程度 ５．７６　　　　　　　　　　非常に強い５．１１　　
　　　　　　　　中程度 ４．８２　　　　　　　　　　　強い ４．７８　　　　　　　　　　　強い ４．６４　　　　　　　　　　　強い ４．４１　　　　　　　　　　　非常に弱い４．０７　
　　　　　　　　　中程度 ３．９８　　　　　　　　　　　強い ３．８２　　　　　　　　　　　非常に強い３．７２　
　　　　　　　　　　強い ｄ−官（オングストローム）　　　皿ＩＬ度３．５８　
　　　　　　　　　　非常に強い３．２９　　　　　　
　　　　非常に強い３．１３　　　　　　　　　　中程
度 ３．０７　　　　　　　　　　　非常に弱い３．０３　
　　　　　　　　　　弱い ２．９８　　　　　　　　　　中程度 ２．９６　　　　　　　　　　　非常に弱い２．９４　
　　　　　　　　　　弱い 式（１）の出発化合物は例えば独国出廓公開阻３４３１
９８０から知られており、又はこれに記載されている方
法に類似する方法により製造することができる。

この発明はまた（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル−６
−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−
３−カルボン酸の結晶質−水和物の製造方法に関し、こ
の方法は式（りの化合物を（ＳＲ，６Ｓ）−２−アミノ
メチル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２
−ベネムー３−カルボン酸一水和物エーテル溶媒和物に
転換し、その溶液を前記の方法により、例えばスルホン
酸塩中間体を介して遊離ペネム化合物の過飽和溶液に転
換し、そしてこの生成物を結晶化せしめることを特徴と
する。

この発明はまた、医薬として有効な量の結晶質（５Ｒ，
６Ｓ）−２−アミノメチル−６−［（ＩＲ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸一水和物
を無機又は有機の固体又は液体の医薬として許容される
、非経口投与、すなわち例えば筋肉的投与、静脈内投与
、皮下投与又は腹腔内投与のために適当なキャリヤーと
一緒に又はこれらと混合して含んで成る医薬製剤に関す
る。

特に注入溶液、好ましくは等張水溶液又は懸濁液が非経
口投与のために適当であり、これらを、使用の前に例え
ば活性成分のみを含有する調製物から、又は活性酸物を
キャリヤー、例えばマンニトールと共に含有する調製物
から調製することができる。これらの調製物は無菌化さ
れていてもよくそして／又は添加剤、例えば防腐剤、安
定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、熔解剤、浸透圧調整塩
及び／又は緩衝剤を含有することができる。

この発明の医薬製剤は、所望により他の薬理学的に価値
ある物質を含有することができ、それ自体既知の方法に
より、例えば常用の混合及び溶解法により製造される。

この発明に従って得られる結晶質（５Ｒ，６Ｓ）−２−
アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
〕−２−ベネム−３−カルボン酸一水和物は良好な流動
性を有し、そしてそのままで又は追加のキャリヤー、例
えばマンニトールと混合した後、無菌条件下で機械によ
り所望量のバイアル又はアンプルに直接導入することが
できる。この発明の調製物は、約０．１％〜１００％の
活性成分を含有し、そしてアンプル中の調製物は約５０
％〜１００％の活性酸物を含有する。

感染のタイプ及び感染された個々の生物体の状態に応じ
て、約７０ｋｇの体重を有する温血動物（ヒト及び動物
）を処置するために約１００■〜約５ｇの活性成分の日
用非経口投与量が用いられる。

この発明はまた、ヒト又は動物体の療法的処置のための
、特に抗細菌性抗生物質としてのこの発明の結晶質ベネ
ム化合物の使用にも関する。

次に、例によりこの発明をさらに具体的に説明する。温
度は℃により示す。

格子面間隔（ｄ−値）を決定するため、回折パターンを
フィルム上に記録した。この記録はグイニール（Ｇｕｉ
ｎｉｅｒ）カメラ〔エンラフーノニウス（Ｅｎｒａｆ−
Ｎｏｎｉｕｓ）ＦＲ５５２）及びｍ　−Ｋ　ｙ　＋照射
（波長＝　１．５４０５０人）を用いる透過（ｔｒａｎ
ｓｍｉｓｓｉｏｎ）において行った。検量物質として石
英を用い、そのｄ−値をａ　−４，９１３人及びＣ＝　
５．４０５人（ＰＤＦ５−４９０）から計算した。表は
最も強いラインのｄ−値及び肉眼で推定した相対ライン
強度を示す。

ヒドロフーン゛佇 ４５．２ｇ　（１００ｎｕｗｏｌ）の（５Ｒ，６Ｓ）−
２−アリルオキシカルボニル−アミノメチル−６−〔（
１Ｒ）−１−アリルオキシカルボニルオキシエチル〕−
２−ペネム−３−カルボン酸アリルエステル、２８．０
ｇ　（１８０ｍｍｏｊ！　）のＮ、Ｎ’−ジメチルバル
ビッール酸、及び５．２　ｇ　（２０ｍｍｏｆ　）のト
リフェニルホスフィンを５００ｍ１のテトラヒドロフラ
ンと２５ｍ１の水との混合物に溶解する。

この溶液をアルゴンにより１５分間フランシュし、そし
て次に１．６　ｇ　（１，４ｒａｍｏｌ　）のテトラキ
ス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムを０°Ｃ
〜５℃において添加し、そして全体を２．５時間撹拌し
て反応を完結せしめ、温度を徐々に室温に上昇せしめる
。結晶性沈澱を濾取し、そしてテトラヒドロフランによ
り洗浄し、そして高真空下で乾燥する。ＴＬＣ（水、０
Ｐ値−ＵＰ　ＣＢ）、　Ｒｆ＝　０．４８゜門、ｐ、　
１２７℃（分解）。

以下余白 ＣＪ＋ｚＮｚＯ＊Ｓ、　ＨｔＯ，０，５Ｃ４Ｈ３Ｏ（分
子量２９８．３）計ｆｉ　　　’　　　１（％Ｌ Ｃ４４，３４４，１ Ｈ６，１６，１ Ｎ　　　　　　　　　　９．４　　　　　　　　９．４
０　　　　　　　　　２９．５　　　　　　　　２９．
６Ｓ　　　　　　　　　　１０．７　　　　　　　　１
０．３ＴＨＦ　　　　　　　１２゜１　　　　　　　　
１２．３Ｈ，０６，８６，７ 下記の格子面間隔及び相対強度は２．９オングストロー
ムより大きいｄ−値を有するＸ−線パウダーパターンに
おける２１個の最強ラインに対応する。

ｄ−官（オングストローム）　　　！ｕｉＪ！ＬＬ１０
．２　　　　　　　　　　　非常に強い９．６　　　　
　　　　　　　非常に強い６．１　　　　　　　　　　
　中程度 ５．７６　　　　　　　　　　　非常に強いｄ−ｖ（オ
ングストローム）皿且強度 ５゜１１　　　　　　　　　　中程度 ４９８２　　　　　　　　　　　強い ４．７８　　　　　　　　　　　強い ４．６４　　　　　　　　　　　強い ４．４１　　　　　　　　　　　非常に弱い４．０７　
　　　　　　　　　中程度 ３．９８　　　　　　　　　　　強い ３．８２　　　　　　　　　　　非常に強い３．７２　
　　　　　　　　　　強い ３゜５８　　　　　　　　　　　非常に強い３．２９　
　　　　　　　　　　非常に強い３．１３　　　　　　
　　　　中程度 ３．０７　　　　　　　　　　　非常に弱い３．０３　
　　　　　　　　　　弱い ２．９８　　　　　　　　　　中程度 ２．９６　　　　　　　　　　　非常に弱い２．９４　
　　　　　　　　　　弱い 以下余日 ｆｌ！Ｌ２．５Ｒ６３−−アミノメチル−６−叔塩 ２２．３ｇ　（７５ｍｍｏｊｌ’　）の（５Ｒ，６Ｓ）
　−２−アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸−水和’Ｔｈ
テトラヒドロフラン半溶媒和物を、２０ｍｊ！の水と６
０ｍ１の純エタノールとの混合物中に５〜１０℃にて懸
濁し、そして１０ｍ１の水中５ｍ１（７７ｍｍｏｌ　）
のメタンスルホン酸の溶液を徐々に添加することにより
熔解せしめる。わずかに濁った溶液を濾過する。この濾
液に１５０ｍ１の純エタノールを加え、そして全体をＯ
℃〜５℃にて攪拌する。結晶化が始まり、そして−２５
℃にて数時間撹拌することにより最終的に終る。生成物
を濾取し、冷純エタノールにより洗浄し、そして高真空
下で乾燥し、十分に白い結晶を得る。ｍｐ、　１２９℃
〜１３１℃（分解）。

以下余日 Ｃ９１１１！ＮｚＯ＊Ｓ、　Ｃ１４０ｉＳ　（分子量：
　３４０．４）計量漏４Ｌ　　層重１１ＬΩ途Ｌ Ｃ３５，２９３５，３ Ｈ４，７４４，８ Ｎ　　　　　　　　　　　８．２３　　　　　　　　　
８．４０　　　　　　　　　　３２．９１　　　　　　
　　３３．２３　　　　　　　　　１８．８４　　　　
　　　　１８．３下記の格子面間隔及び相対強度は３．
０オングストロームより大きいＸ−線パウダーパターン
における３２個の最強ラインに対応する。

ｄ−官　オンゲス　ローム　　　　■対豊度１５．０　
　　　　　　　　　　非常に強い１３．１　　　　　　
　　　　　弱い １０．７　　　　　　　　　　　中程度９．２　　　　
　　　　　　　非常に強い８．８　　　　　　　　　　
　非常に弱い７．５　　　　　　　　　　　弱い ６．７　　　　　　　　　　　弱い ｄ−育（オングストローム）Ｉｌ１ ６．５　　　　　　　　　　　中程度 ５．８６　　　　　　　　　　　非常に弱い５．３２　
　　　　　　　　　　弱い ４．９７　　　　　　　　　　　弱い ４．８６　　　　　　　　　　中程度 ４．７７　　　　　　　　　　中程度 ４．６１　　　　　　　　　　　強い ４．５７　　　　　　　　　　　弱い ４．４１　　　　　　　　　　中程度 ４．１８　　　　　　　　　　　弱い ４．０９　　　　　　　　　　　弱い ４．０１　　　　　　　　　　　非常に弱い３．９４　
　　　　　　　　　　強い ３．６９　　　　　　　　　　　強い ３．６１　　　　　　　　　　中程度 ３．５８　　　　　　　　　　中程度 ３．５２　　　　　　　　　　　弱い ３．４３　　　　　　　　　　中程度 ３．４０　　　　　　　　　　　弱い ｄ−吉（オングストローム）　　　■灯孜度３．３１　
　　　　　　　　　　強い ３．２４　　　　　　　　　　　中程度３．１８　　　
　　　　　　　　非常に弱い３．１２　　　　　　　　
　　　非常に弱い３．０６　　　　　　　　　　中程度 ３．０２　　　　　　　　　　中程度 ６０ｒｒｌの水中２９．８ｇ　　（１００ｍｍａｉｌ！
　）の（５Ｒ１６Ｓ）−２−アミノメチル−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒトロキシエチル〕−２−ペネム−３−カル
ボン酸一水和物テトラヒドロフラン半溶媒和物を１０℃
にて、３２ｍｆの３Ｍメタンスルホン酸水溶液（９６ｍ
ｍｏｌ）を徐々に添加することにより溶解せしめる。こ
の溶液を３ｇの活性炭と共に１５分間撹拌し、そして濾
過する。濾液（２０ｍ１１の洗浄溶液を含む）を５℃〜
１０℃にて１２０ｍｅの純エタノールで稀釈し、そして
次に６０ｍ１の純エタノール中３．４７ｍＪ　（２５＋
＋＋ｍｏ１）のトリエタノールアミンの溶液を添加し、
必要があれば混合物に接種を行い、そして３０分間攪拌
して懸濁液を形成せしめる。同じ温度において、１５８
ｍｆｆのエタノール中９．３　ｍｆｆ　　（６６ｔａｍ
ａｌｌ　）のトリエチルアミンの溶液を９０分間以内に
滴加する。

この懸濁液を一２５℃に冷却し、２時間攪拌し、そして
最後に濾過し、冷エタノール（９６％）で洗浄し、そし
て３０℃にて高真空下で乾燥する。

得られた標記化合物は無色であり、そして粗い結晶形で
存在する。

Ｍ、ｐ、　１３３℃　（分解）　−ＴＬＣ（ＨｚＯｌＯ
Ｐ値−ＵＰ　Ｃ＋ｚ）。

Ｒｆ＝０．４８゜ 以下余白 ＣＪ＋Ｊｚ０４Ｓ、　ＨｚＯ（分子１２６２．３）肚算
亘（％）　　　皿定逍ユｘし Ｃ４１，３４１，２ Ｈ５，４５，４ Ｎ　　　　　　　　　　１０．７　　　　　　　　１０
．７０　　　　　　　　３０．５　　　　　　　３０゜
７Ｓ　　　　　　　　　１２．２　　　　　　　１２．
０Ｈ２０６，９６，７ 以下の格子面間隔及び相対強度は２．８オングストロー
ムより大きいｄ−値を有するＸ−線パウダーパターンに
おける２３個の最強ラインに対応する。

ｄ−官　オングストローム　　　　！ ８．３　　　　　　　　　　　中程度 ６．６　　　　　　　　　　　非常に強い５．４６　　
　　　　　　　　　強い ４．９７　　　　　　　　　　　強い ４．７５　　　　　　　　　　　非常に強いｄ−官　オ
ングストローム）ｌｕｌ１ ４．５４　　　　　　　　　　　強い ４．１９　　　　　　　　　　中程度 ４６１２　　　　　　　　　　　弱い ３．８５　　　　　　　　　　　非常に強い３．７９　
　　　　　　　　　　強い ３．６７　　　　　　　　　　　弱い ３．５８　　　　　　　　　　　強い ３．４０　　　　　　　　　　　強い ３．３３　　　　　　　　　　非常に弱い３．２８　　
　　　　　　　　　弱い ３６２７　　　　　　　　　　中程度 ３．２４　　　　　　　　　　中程度 ３．１７　　　　　　　　　　　非常に強い３．１３　
　　　　　　　　　非常に弱い２．９９　　　　　　　
　　　　非常に強い２．９８　　　　　　　　　　中程
度 ２．９３　　　　　　　　　　　非常に強い２．８８　
　　　　　　　　　　弱い 以下余白 す。　−−トーヒドロフーン゛ゞ′ ６０ｍ１の水中２９．８ｇ　（１００ｍｍｏＪ　）の（
５Ｒ１６３）−２−アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル）−２−ベネム−３−カルボン酸一
水和物テトラヒドロフラン半溶媒和物の懸濁液を１０℃
にて、３２ｍ１の３Ｍメタンスルホン酸水溶液（９６ｍ
ｍｏｌ）を徐々に添加することにより溶解する。この溶
液を３ｇの活性炭と共に１５分間攪拌し、そして濾過す
る。濾液（２０ｍｌの洗浄液を含む）を５℃〜１０℃に
て１２０ｍｊ！のイソプロパ〕−ルによって稀釈し、そ
して次に６０ｍ１のイソプロパ〕−ル中１．５ｍＪ（２
５ｍａ＋ｏＩｔ）のエタノールアミンの溶液を加え、必
要であれば混合物に接種を行い、そして３０分間攪拌し
て懸濁液を生成せしめる。同じ温度において、これに１
６０ｍＪのイソプロパ〕−ル中４．０ｍｌのエタノール
アミン（６６ｍｍｏｌ）の溶液を９０分間以内に滴加す
る。懸濁液を一２５℃に冷却し、２時間攪拌し、そして
濾過する。−水和物を５％の水を含有する少量の冷イソ
プロパ〕−ルで洗浄し、そして３０℃にて真空下で乾燥
する。

生成物を無色の粗い結晶の形で得る。

門、ｐ、　１２９℃　（分解）。ＴＬＣ（ＨｚＯ，０Ｐ
値−ＵＰ　ＣＩり。

Ｒｆ＝０．４８゜ ＣｑＨ＋ｚＮｚＯａＳ、　ＨｚＯ（分子量：　２６２．
３）肚ｌ鼠ユＸム　　Ｉ主望ユｘし Ｃ４１，３４１，２ Ｈ５，４５，５ Ｎ　　　　　　　１０．７　　　　　　１０．４０　　
　　　　３０．５　　　　　　３０．６Ｓ　　　　　　
　１２．２　　　　　　１２．１ＨｚＯ６，９７，１ この生成物のＸ−線パウダーパターンは例３ａ中に記載
したＸ−線パウダーパターンと同一である。

Ｃ，メ　ンスルホン　　よ １７．１ｇ　（５０ｍｍｏｌ　）の（５Ｒ，６Ｓ）　−
２−アミノメチル−６−〔（１Ｒ）　−１−ヒドロキシ
エチル〕−２−ベネム−３−カルボン酸メタンスルホン
酸塩を４０ｍ１の水と２Ｑｒｎｌの純エタノールとの混
合物中に１０℃にて溶解する。純エタノール中０．４　
Ｍ　）リエチルアミン溶液３Ｑｍｊ！を、５℃〜１０℃
にて攪拌しながら最初に述べた溶液にすぐに加える。接
種の後、混合物をさらに３０分間５℃〜１０℃にて攪拌
し、結晶性懸濁液を形成せしめる。純アルコール中０．
４　Ｍ　！−リエチルアミンの溶液をさらに約９５ｍＪ
、９０分間にわたって滴加してｐＨを５とする。懸濁液
を一２５℃に冷却し、そしてこの温度において２〜４時
間攪拌する。結晶質生成物を濾過し、冷エタノール（９
６％）で洗浄し、そして高真空下で乾燥する。

ＴＬＣ（水、０Ｐ値−ＵＰ　ＣＩｚ）　、　Ｒｆ　＝０
．４７゜生成物の融点、結晶形、及びＸ−線パウダーパ
ターンは例３ａに記載した生成物の対応するデータと同
一である。

以下余白 １、　　（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル−６−２９
，８ｇ　（１００ｍｍｏｊ２　）の（５Ｒ，６Ｓ）−２
−アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−ペネム−３−カルボン酸一水和物テトラヒド
ロフラン半溶媒和物を４５℃〜５０℃にて２５０　ｍ　
ｌの水に溶解する。温溶液を３ｇの活性炭と共に１０分
間攪拌しそして次に濾過する。１２００ｍｊ２の温純エ
タノールを迅速に、−緒にした濾液（２５ｍｌの洗浄水
を含む）に４５℃〜５０℃にて加える。最初まだ透明で
ある溶液に接種し、２時間以内に均一に一２５℃に冷却
する。結晶性懸濁液をさらに２時間−２５℃にて攪拌し
、そして最後に濾過する。生成物を少量の冷エタノール
（９６％）で洗浄し、そして３０℃にて乾燥する。ふわ
ふわした無色の結晶が得られる。Ｍ、９．１３２℃（分
解）。ＴＬＣ（ＨｚＯ，０Ｐ値−ＵＰ　ＣＩり。

Ｒｒ＝０．４８゜ Ｃ９ＨＩ□Ｎ２０４Ｓ、　Ｈ２Ｏ（分子量：　２６２．
３）計ＩＬＬＩＬ　　別１」Ｌ１覧Ｌ Ｃ４１，３４１，１ Ｈ５，４５，５ Ｎ　　　　　　　　　　１０．７　　　　　　　　１０
．６０　　　　　　　　　３０．５　　　　　　　　３
０．６Ｓ　　　　　　　　　　　１２．２　　　　　　
　　　１２．１Ｈ，０６，９７，０ この生成物のＸ−線パウダーパターンは例３ａに記載し
たＸ−線パウダーパターンと同一である。

■工：執６　　の゛び力′）゛の　の口外安定性及び空
気からの水の吸収を測定するため、結晶質（ＳＲ，６Ｓ
）−２−アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸一水和物（化
合物１）のサンプル、及び独国出願公開Ｎ１３４３１９
８０からすでに知られている非晶質の（５Ｒ，６Ｓ）−
２−アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−２−ペネム−３−カルボン酸のサンプルを使用
する。

貯蔵に対する熱安定性を決定するため、試験化金物を恒
温油浴中の密封ガラス試験管中で５０℃に加熱し、そし
てこの温度で１４日間保持する。

１日、３日、７日及び１４日後、サンプルし、これを液
体クロマトグラフィー（ＬＣ）により分解されていない
ペネムの量について試験する。

個々のサンプルの４２５ｎｍ　（ｃ＝５．０　；水）に
おける吸光度も測定する。

さらに、試験化合物の３５℃及び相対湿度９５％におけ
る貯蔵に対する安定性を７日間にわたり測定する。この
試験のため、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）及び４２
５ｎｍにおける吸光度の分析を再び用いる。さらに、試
験化合物による水の吸収を７日間にわたり測定する。水
吸収の分析はカールフィッシャーの既知方法に行って行
う。

結果を次の表に示す。

以下余白 ３、５０℃にお番る　　　（・　、ｉ　　　）この結果
によれば、本発明の結晶質−水和物は、「でに知られて
いる非晶質生成物に比べて、熱及メ水分の作用に対して
かなり大きな安定性を存する。

■立 活性成分として結晶！　（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメ
チル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−
ペネム−３−カルボン酸一水和物を含有する乾燥充填し
たアンプル又はバイアルを次の様にして製造する。

活性成分　　　　　　　　　０．５ｇ マンニトール　　　　　　　０．０５ｇ無菌条件下で活
性成分及びマンニトールを秤量し、１０ｍ１のアンプル
又１ｏｍｌのバイアルに導入し、そしてこのアンプル又
はバイアルをシールし、そして試験する。

以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、結晶質（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル−６−〔
   （１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−
   カルボン酸一水和物。 ２、次の格子間隔（２．８オングストロームより大きい
   ｄ−値）及びそのＸ−線パウダーパターン（Ｇｕｉｎｉ
   ｅｒに従うカメラ、照射源−Ｋ＿α＿Ｋ＿Ｊ）の相対ラ
   イン強度： ￥ｄ−値（オングストローム）￥　￥相対強度￥ ８．３　中程度 ６．６　非常に強い ５．４６　強い ４．９７　強い ４．７５　非常に強い ４．５４　強い ４．１９　中程度 ￥ｄ−値（オングストローム）￥　￥相対強度￥ ４．１２　弱い ３．８５　非常に強い ３．７９　強い ３．６７　弱い ３．５８　強い ３．４０　強い ３．３３　非常に弱い ３．２８　弱い ３．２７　中程度 ３．２４　中程度 ３．１７　非常に強い ３．１３　非常に弱い ２．９９　非常に強い ２．９８　中程度 ２．９３　非常に強い ２．８８　弱い により特徴付けられる特許請求の範囲第１項に記載の結
   晶質（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル−６−〔（１Ｒ
   ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボ
   ン酸一水和物。 ３、水を含有するＣ＿１−Ｃ＿４−アルカノール中（５
   Ｒ、６Ｓ）−２−アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−１−
   ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸一水
   和物エーテル溶媒和物の過飽和溶液を調製し、あるいは
   水中又は水とＣ＿１−Ｃ＿４−アルカノールとから成る
   混合物中（５Ｒ、６Ｓ）−２−アミノメチル−６−〔（
   １Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カ
   ルボン酸一水和物エーテル溶媒和物をスルホン酸で処理
   し、生ずるスルホン酸塩の溶液を、（場合によっては、
   反応混合物からスルホン酸塩をあらかじめ単離し、そし
   て次にこの単離されたスルホン酸塩を水に又は水とＣ＿
   １−Ｃ＿４−アルカノールとから成る混合物に再溶解し
   た後）等モル量の有機窒素塩基及びＣ＿１−Ｃ＿４−ア
   ルカノールの添加により遊離ペネム化合物の過飽和溶液
   に転換し、生成物を結晶化せしめ、そしてこの結晶を単
   離しそして乾燥することにより製造されることを特徴と
   する、特許請求の範囲第１項に記載の結晶質（５Ｒ、６
   Ｓ）−２−アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロ
   キシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸一水和物。 ４、結晶質（５Ｒ、６Ｓ）−２−アミノメチル−６−〔
   （１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−
   カルボン酸一水和物の製造方法であって、水を含有する
   Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルカノール中（５Ｒ、６Ｓ）−２−
   アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
   〕−２−ペネム−３−カルボン酸一水和物エーテル溶媒
   和物の過飽和溶液を鋼製し、あるいは水中又は水とＣ＿
   １−Ｃ＿４−アルカノールとから成る混合物中（５Ｒ、
   ６Ｓ）−２−アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
   ロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸一水和物
   エーテル溶媒和物をスルホン酸で処理し、生ずるスルホ
   ン酸塩の溶液を、（場合によっては、反応混合物からス
   ルホン酸塩をあらかじめ単離し、そして次にこの単離さ
   れたスルホン酸塩を水に又は水とＣ＿１−Ｃ＿４−アル
   カノールとから成る混合物中に再溶解した後）等モル量
   の有機窒素塩基及びＣ＿１−Ｃ＿４−アルカノールの添
   加により遊離ペネム化合物の過飽和溶液に転換し、生成
   物を結晶化せしめ、そしてこの結晶を単離しそして乾燥
   する、ことを特徴とする方法。 ５、出発物質として（５Ｒ、６Ｓ）−２−アミノメチル
   −６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネ
   ム−３−カルボン酸一水和物エーテル溶媒和物を使用し
   、該エーテルが水溶性低級脂肪族エーテル又は５−もし
   くは６−員脂環式エーテルであることを特徴とする特許
   請求の範囲第４項に記載の方法。 ６、出発物質として（５Ｒ、６Ｓ）−２−アミノメチル
   −６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネ
   ム−３−カルボン酸一水和物エーテル溶媒和物を使用し
   、該エーテルが１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン
   又はテトラヒドロフランであることを特徴とする特許請
   求の範囲第５項に記載の方法。 ７、出発物質として（５Ｒ、６Ｓ）−２−アミノメチル
   −６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネ
   ム−３−カルボン酸の一水和物テトラヒドロフラン半溶
   媒和物を使用することを特徴とする特許請求の範囲第６
   項に記載の方法。 ８、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ′は置換されている場合があるアリル基であ
   る） で表わされる化合物を、水溶性の低級脂肪族エーテル又
   は５−もしくは６−員脂環式エーテルを含んで成る混合
   物中、適切なパラジウム（Ｏ）触媒つ存在下であって場
   合によってはトリフェニルホスフィンの存在下でアリル
   基受容体と反応せしめることにより（５Ｒ、６Ｓ）−２
   −アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
   ル〕−２−ペネム−３−カルボン酸一水和物エーテル溶
   媒和物を製造することを特徴とする特許請求の範囲第４
   項に記載の方法。 ９、非晶質形態又は結晶質形態の（５Ｒ、６Ｓ）−２−
   アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
   〕−２−ペネム−３−カルボン酸のスルホン酸塩。 １０、ハロ置換されている場合があるＣ＿１−Ｃ＿４−
   アルカンスルホン酸塩又は場合によってはＣ＿１−Ｃ＿
   ４−アルキルもしくはハロゲンにより置換されているベ
   ンゼンスルホン酸塩である特許請求の範囲第９項に記載
   のスルホン酸塩。 １１、特許請求の範囲第９項記載の（５Ｒ、６Ｓ）−２
   −アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
   ル〕−２−ペネム−３−カルボン酸メタンスルホン酸塩
   。 １２、次の格子間隔（３．０オングストロームより大き
   いｄ−値）及びそのＸ−線パウダーパターン（グイニー
   ルに従うカメラ、照射源：銅−Ｋ＿α＿１）の相対ライ
   ン強度： ￥ｄ−値（オングストローム）￥　￥相対強度￥ １５．０　非常に強い １３．１　弱い １０．７　中程度 　９．２　非常に強い 　８．８　非常に弱い 　７．５　弱い 　６．７　弱い 　６．５　中程度 　５．８６　非常に弱い 　５．３２　弱い 　４．９７　弱い 　４．８６　中程度 　４．７７　中程度 　４．６１　強い 　４．５７　弱い 　４．４１　中程度 　４．１８　弱い 　４．０９　弱い 　４．０１　非常に弱い ￥ｄ−値（オングストローム）￥　￥相対強度￥ ３．９４　強い ３．６９　強い ３．６１　中程度 ３．５８　中程度 ３．５２　弱い ３．４３　中程度 ３．４０　弱い ３．３１　強い ３．２４　中程度 ３．１８　非常に弱い ３．１２　非常に弱い ３．０６　中程度 ３．０２　中程度 により特許付けられる特許請求の範囲第１１項に記載の
   結晶質（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル−６−〔（１
   Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カル
   ボン酸メタンスルホン酸塩。 １３、（５Ｒ、６Ｓ）−２−アミノメチル−６−〔（１
   Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カル
   ボン酸の結晶質のスルホン酸塩の製造方法であって、水
   中又は水とＣ＿１−Ｃ＿４−アルカノールとから成る混
   合物中（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル−６−〔（１
   Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カル
   ボン酸一水和物エーテル溶媒和物をスルホン酸で処理し
   、過剰のＣ＿１−Ｃ＿４−アルカノールを添加すること
   により過飽和溶液を鋼製し、生成物を結晶化せしめ、そ
   してこの結晶を単離しそして乾燥することを特徴とする
   方法。 １４、非晶質形態又は結晶質形態の（５Ｒ，６Ｓ）−２
   −アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
   ル〕−２−ペネム−３−カルボン酸の一水和物エーテル
   溶媒和物。 １５、前記エーテルが水溶性の低級脂肪族エーテル又は
   ５−もしくは６−員脂環式エーテルであることを特徴と
   する特許請求の範囲第１４項に記載の一水和物エーテル
   溶媒和物。 １６、前記エーテルが１，２−ジメトキシエタン、ジオ
   キサン又はテトラヒドロフランであることを特徴とする
   特許請求の範囲第１５項に記載の一水和物エーテル溶媒
   和物。 １７、特許請求の範囲第１６項に記載の（５Ｒ，６Ｓ）
   −２−アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
   エチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸一水和物テトラ
   ヒドロフラン半溶媒和物。 １８、次の格子間隔（２．９オングストロームより大き
   いｄ−値）及びそのＸ−値パウダーパターン（グイニー
   ルに従うカメラ、照射源：銅−Ｋ＿α＿１）の相対ライ
   ン強度： ￥ｄ−値（オングストローム）￥　￥相対強度￥ １０．２　非常に強い ９．６　非常に強い ６．１　中程度 ５．７６　非常に強い ５．１１　中程度 ４．８２　強い ４．７８　強い ４．６４　強い ￥ｄ−値（オングストローム）￥　￥相対強度￥ ４．４１　非常に弱い ４．０７　中程度 ３．９８　強い ３．８２　非常に強い ３．７２　強い ３．５８　非常に強い ３．２９　非常に強い ３．１３　中程度 ３．０７　非常に弱い ３．０３　弱い ２．９８　中程度 ２．９６　非常に弱い ２．９４　弱い により特徴付けられる特許請求の範囲第１７項に記載の
   結晶質（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル−６−〔（１
   Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カル
   ボン酸一水和物テトラヒドロフラン半溶媒和物。 １９、（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル−６−〔（１
   Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カル
   ボン酸一水和物エーテル溶媒和物の製造方法であって、
   次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ′は置換されている場合があるアリル基であ
   る） により表わされる化合物を水溶性の低級脂肪族エーテル
   又は５−もしくは６−員脂環式エーテルを含んで成る混
   合物中、適当なパラジウム（Ｏ）触媒の存在下で、そし
   て場合によってはトリフェニルホスフィンの存在下でア
   リル基受容体と反応せしめることを特徴とする方法。 ２０、結晶質形態の（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル
   −６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネ
   ム−３−カルボン酸一水和物を含んで成る医薬組成物。 ２１、哺乳類の細菌感染の処置において使用するための
   特許請求の範囲第１項に記載の結晶質（５Ｒ，６Ｓ）−
   ２−アミノメチル−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
   チル〕−２−ペネム−３−カルボン酸一水和物。