JPS62265221A - 酵素を不活性化するアミノ酸誘導体 - Google Patents

酵素を不活性化するアミノ酸誘導体

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JPS62265221A
JPS62265221A JP61168235A JP16823586A JPS62265221A JP S62265221 A JPS62265221 A JP S62265221A JP 61168235 A JP61168235 A JP 61168235A JP 16823586 A JP16823586 A JP 16823586A JP S62265221 A JPS62265221 A JP S62265221A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、ある種のアミノ酸誘導体が、タンパク分解
酵素ヒト白血球エラスターゼ（ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ
　ｅｎｚｙｍｅ　ｈｕｍａｎ　１ｅｕｋｏｃｙｔｅ　ｅ
ｌａｓｔａｓｅ（ＨＬＥ））を不可逆的に不活性化でき
るという発見に関するものである。本発明の不活性化剤
は、−次結合部位（ｐｒｉｍａｒｙ　５ｐｅｃｉｆｉｃ
ｉｔｙ　５ｉｔｅｓ）に結合して酵素の活性を不可逆的
に失わせる。
肺気腫は、弾比反跳（ｅｌａｓｔｉｃ　ｒｅｃｏｉｌ）
の減退に関係した生理学上の肺機能の変調により特徴づ
けられる病気である。この場合、気腫の発達と同時に、
肺結合組織の制御されない変質が生じている。
これまで、気腫の発達はプロティナーゼ（タンパク質分
解酵素ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ　）とプロティナーゼイン
ヒビター（タンパク質分解酵素抑制物ｐｒｏｔｅｉｎａ
ｓｅ−１ｎｈｉｂｉｔｏｒ　）　　の不均衡に由来する
との仮説があった。人のアルファー１−ブロティナーゼ
　インヒビター（ａｌｐｈａ−１−ＰＩ）は、タンパク
質分解酵素とくにＨＬＥの活性を制御する防衛タンパク
質である。反応側（ｒｅａｃｔｉＶ８５ｉｔｅ）のメチ
オニン残分が、外因性の酸素たとえばオゾン、たばこの
煙中の酸素あるいは内因性の酸素により、スルホキサイ
ドの形に酸化されると、アルファー１−ＰＩの抑制活性
は非常に低下する。その結果生ずるプロティナーゼとプ
Ｏティナーゼインヒビターの不均衡が、しばしば肺結合
組織の制御されない変質をひきおこす。したがって、Ｈ
ＬＥインヒビターとして理想的なものは、抑制活性とと
もに抗酸化性も合せ持つものである。
脂肪族インシアネートは、セリンプロティナーゼ（５ｅ
ｒｉｎｅ　ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ　）　を選択的に不活
性にすることが知られている。しかしながら、イソシア
ネートは毒性が強いので、薬理学上の立場からは好まし
くない。しかし、ある種の化合物は、強い毒性もなく潜
在的イソシアネートとして機能することが知られている
。
インヒビターが、密接に関連しているプロティナーゼに
悪影響を及ぼさないように、選択的に抑制することが必
要である。ＨＬＫ、カテプシン　Ｇ　（ｃａｔｈｅｐｓ
ｉｎ　）、ポルサイン　パンクレアティック　エラスタ
ーゼ（豚の膵蔵タンパク分解酵素ｐｏｒｃｉｎｅ　ｐａ
ｎｃｒｅａｔｉｃ　１ａｓｔａｓｅ　（ＰＰＥ））およ
びアルファーキモトリプシン（ａｌｐｈａ　−ｃ　ｈｙ
ｍｏ℃ｒ７ｐｓｉｎ）は多くの点、たとえば、類似した
触媒機能（ｃａｔａｌｙｔｉｃ　ａｐｐａｒａｔｕｓ　
）、広い結合部位（ｂｉｎａｉｎｇ　５ｉｔｅ　）およ
び疎水性物質（または抑制剤）への選択性で共通した特
性を有している。しかしながら、その基質特性（ｓｕｂ
ｓｔｒａｔθ５ｐｅｃｉｆｉｃｉ℃ｉｅｓ　）において
お互いｊこ相異している。これらの基質選好の相異は、
触媒部位における結合割れ目の大きさの相異によって生
ずる。
ＰＰ’Ｅは、その−次特異点Ｓ、に小さな疎水性側鎖を
持つことができる。ＰＰ）１２のサブサイト（ｓｕｂｓ
ｉｔｅ）　Ｓ２〜５４１１、ＨＬ　Ｋのそれらと似てい
るが、ＨＬＥのサブサイｌ−８，はより大きく、Ｓｌに
より大きな側鎖を持つことができる。ＨＬＥのＮ−ター
ミナル（Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ）は、ＰＰＥ　　のそれ
と似ている。
バイオケミカル　アンド　バイオフィジカルリサーチ　
コミュニケーションズ（ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃ
ａｌ　ＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ
）　、　４５巻、４号、　１８９０〜９４頁（、１９８
０年）には、ある種のイミダゾール−Ｎ−カルボキシア
ミドは効果的にＰＰ］ｌｎを抑制するとの報告がある。
ｎ−ブチル誘導体は、酵素の活性部位にとくに結合する
ことが知られている。これらの化合物は、非常に穏和な
条件下で、イソシアネートとイミダゾールに解離する。
これらの化合物は、しかしながら、ＨＬＥには有効でな
い。
次いで、アメリカ化学会薬化学部会（ Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ
　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ　ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）の１８６回全国会議３１９８２年３月２
８日〜４月２日）において、アミノ酸誘導イミダゾール
−Ｎ−カルボキシアミドによるＰＰＥの不可逆的抑制作
用が報告された。
とくに活性なのは、ＤＬ−ノルバリン（ｎｏｒｖａｌｉ
ｎｅ）およびＬ−バリン　メチル　エステルからの誘導
体である。グリシン　エチル　エステルからの抑制物は
不活性であるが、Ｄ−バリン　メチル　エステルからの
ものは、低い活性を示している。これらの化合物は、酵
素の活性部位に酵素作用により生成したインシアネート
部分により機能していると考えられる。
セリンプロティアーゼとアルファー１−ＰＩは、プロテ
ィナーゼの活性部位セリンと、アルファー１−ＰＩのメ
チオニンーセリンペプタイド結合をとりこんだ非常に安
定な１：１コンプレツクスを生成する。アルファー１−
ＰＩの活性部位で、メチオニン部位が酸化されて、スル
ホキサイドとなると、プロティナーゼ　インヒビ−ター
は不活性となり均衡を失う。
しかしながら、ある種のアミノ酸誘導アゾライドは、Ｈ
ＬＥの有効なインヒビターではあるが、ＰＰＥについて
はそうでないことが判った。ＨＩ、Ｅの活性部位は疎水
性であり、Ｓ１サブサイトてバリン、ノルバリンまたは
ノルロイシンをより選ぶということが、これらの化合物
を有効なものにしている。。
ＨＬＢは疎水性の基質を選好するので、有望なインヒビ
クーはこの重要な事実に基いて選択される。したがって
、報告されているインヒビターは、水にはあまり溶けな
い高°度に疎水性のものであった。しかしながら、ある
種のアミノ酸のスルホン酸塩は、はじめて、イオン性化
合物がＨＬＥのインヒビターとして機能することができ
ることを示した。確実に知られていることではないが、
電荷を有するグループは脱離基側（ｌｅａｖｉｎｇ　ｇ
ｒｏｕｐ　５ｉｄｅ　）　に配列するに違いないと考え
られている。スルホネート　グループはＳ。
部位を占めるものではなく、むしろ酵素の表面から離れ
るように水性媒体の方を向いていると考えられる。
シタ力って、Ｌ−バリン、Ｌ−ノルバリンおよびＬ−フ
ルロイシンのメチルエステルのイオン性誘導体は、非常
に有望なインヒビターであることが判った。さらに、Ｌ
−ロイシン、Ｌ−メチオニンおよびＬ−フェニルアラニ
ンのメチルエステルのスルホン酸塩はまた、ＨＬＩの不
活　。
性にはするが、効果的という程ではない。
したがって、本発明の目的は、ＨＬＫに対する薬用上有
効な抑制化合物を提供することである。
本発明の他の目的は、抑制効果とともに抗酸化活性をも
示す薬用上有効な抑制化合物を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、潜在的インシアネートとし
てまたはインシアネートから生ずるイオン性化合物とし
て機能し、ＨＬＫの酵素活性を不可逆的に抑制するアミ
ノ酸化合物を提供するにある。
これらのまたは他の目的は、次の記述より直ちに明らか
になるであろう。
上述のとおり、近年、ある種のタンパク分解性酵素の活
性部位を位置確認する試みは成功している。この成果は
、このクラスの酵素の個々のメンバーを識別することが
できる、不可逆のあるいは可逆のインヒビターの開発に
途をつけて来た。これらの研究によると、適当に設計さ
れた小さな有機分子は、セリンプロティアーゼを選択的
に抑制するが、二次サブサイト相互作用（５ｅｃｎｄａ
ｒｙ　５ｕｂｓｉｔｅ　１ｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）には
関与できないことが示されている。
脂肪族インシアネートはセリンプロティアーゼを選択的
に抑制するのに使用し得ることが示されている。しかし
ながら、イソシアネートには強い毒性があるので、潜在
的インシアネートとして機能する化合物の抑制活性を研
究することが急がれた。適当なアミノ酸エステルから得
られる下式のような種類のアゾライドは、ＰＰＥおよび
ＨＬＥを不可逆的に抑制することが見出され、マスクさ
れたインシアネートはインヒビターとして使用し得るこ
とを示している。
潜在的インシアネート 次に述べるように、評価された本発明の化合物および関
連する化合物は、公知の方法で合成された。次に実施例
を示す： ノルバリンメチルエステル Ｃ３６ｇ（０，０２モル）のイミダゾール試料を、２０
Ｍの無水エチルエーテル中の３．１４ｇ（０，０２モル
）のＬ−ノルバリンメチルエステル　イソシアネートと
窒素雰囲気下で混合する。反応混合物は、２時間攪拌し
ながら還流する。減圧下に溶媒を留去すると、無色の油
状物が残り、これは冷却すると固化する。単離した固状
物は、ＴＬＣ（シリカゲル：エチルアセテート／クロロ
ホルム、１：１）によれば均質なもので、融点８６〜８
８°Ｃ１収率９６％（４，３ｇ）。分析値（Ｃ４゜Ｈ，
５Ｎ、　０３）　　Ｃ，Ｈ，Ｎ、であった。
インヒビターの評価に用いる酵素試験は次のとおりであ
る：　ｐｐｇは、３４７．５順で０．０５モルの燐酸塩
バッファー、ｐＨ６，５，２５℃中の（ｔ−ブトキシカ
ルホニル）−アラニル−ｐ−ニトロフェノールで、ある
いは０．１モルのトリスバッファー、ｐＨａ、ｏ中のサ
クシニル−Ｌ−１−リアウニルーｐ−ニトロアニリドを
用いて４１０ｎｍ　で分光分析で評価した。ＨＬＫは、
０．１モルのトリスバッファー中のサクンニルーＬ−ト
リアラニル−ｐ−ニトロアニリド、ｐＨ８，０で試験し
た。
アセトニトリル中のインヒビターの適当量を燐酸バッフ
ァー液中のｐｐｇと混合し、定温浴中に置いた。試料一
定量を、異った時間間隔で抜きとり、１００μＬの基質
、１４０μＬのアセトニトリルおよび’ｌ　ｍＬの燐酸
塩バッファー、ｐＨ６，５を含む分光セルに移す。６０
秒定温静置したのち、３４７．５順ｍで２分間吸収の変
化を調べた。インヒビタ一対酵素の比は、５０〜２００
の間で変り、定温静置間隔はインヒビターの能力に応じ
て増減した。１００　％　ＰＰＫ活性に対する比較反応
はアセトニｌ−ＩＪルの存在で行った。同様の操作をＨ
Ｌ＋Ｋについても行った。
ＰＰＦｌｉ、　ＨＬＫと不可逆インヒビターとの反応は
、次の図式で説明される： に２ ここに、Ｅ工は非共有結合的に結合した、酵素−インヒ
ビターの複合体であり、Ｅ−■はインヒビターが酵素に
共有結合している最終生成物である。反応速度論的デー
タは、通常知られた方法で解析した。見かけの疑似−次
子活性化常数（ａｐｐａｒｅｎｔ　ｐｓｅｕｄｏ−ｆｉ
ｒｓｔ−ｏｒｄｅｒｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｒａｔ
ｅ　ｃｎｓｔａｎｔ　）は、次式を用いた時間対残留酵
素活性の片対数プロットの傾斜から決定した。
、ｐ、ｎ（Ｅｔ／Ｅｏ）＝に観測ｔ ここに、Ｅ、／Ｅｏは時間Ｎ　ｔＩＩ経過后に残留して
いる活性酵素の量である。抑制は通常”Ｋ３／に１　、
　Ｍ　’Ｓ”−’　”であられされる。ここに、Ｋｉは
酵素インヒビクー複合体の解離定数であり、Ｋ３は酵素
活性の不可逆的減衰の制限速度定数（ｌｉｍｉｔｉｎｇ
　ｒａｔｅ　ｃｏｎｓｔａｎｔ）である。
９種のアミノ酸誘導アヅライドのＰＰＥおよびＨＬＥに
対する抑制効果の評価を表Ｉに示す。
表　　Ｉ 豚の膵臓　　人の白血球 化合物　　ＲＭｌｓ−Ｉ　　　　　　Ｍ　＋３　＋　　
　Ｈ ２Ｌ−ＣＨ。
３　　Ｌ−（ＣＨ３）２ＣＨ２，８１９５４Ｄ−（ＣＨ
，）２ＣＨ ５Ｌ−ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２６，３５００６Ｄ−ＣＨ３Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ ７Ｌ−（ＣＨ３）２ＣＨＣＨＯ，５ ８Ｌ−ＣＨ３ＣＮ、　　　　　ｉ、０ ０Ｈ（ＣＨ３） ９　　ＤＬ−ＣＨ３ＣＨ２２，２１６７Ｈ２ＣＨ２ 表Ｉを見ると、グリシ誘導体の化合物１はＰＰＥもＨＬ
Ｅも不活性化しない。化合物２は最低の抑制効果しか示
さない。しかし、バリン誘導体である化合物３は、ＰＰ
Ｅに対しては抑制効果は良くないがＨＬＫに対しては優
れた効果を示していることが判る。予想されるとおり、
対応するＤ−異性体の化合物４は、ｐｐａにもＨＬＥに
も何の効果もない。これは、インヒビターの反応部位と
触媒残部の有効でない結合および／または好ましくない
立体化学的配列を反映している。
ＨＬｌｎは明らかに、Ｐ４部位で３または４直鎖アルキ
ルへの選択を示し、したがって、ノルバリン誘導体の化
合物５、およびノルロイシン誘導体の化合物９は、ＨＬ
Ｅの有効なインヒビターであることが判る。このように
、化合物３，５および９はＨＬＥに対し非常に活性だが
、ＰＰＥに対してはそうではない。
上記において評価された化合物の他に、メチオニン誘導
体であるＮ　−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−１−イルカル
ボニル）−メチオニン　メチルエステルを評価した。こ
の化合物は、ＨＬＥに対しては非常な特異性と高い効果
を示したが、Ｐ　Ｐ　Ｅは同じ条件においても作用され
なかった。このメチオニン誘導体が何故高い特異性を示
すかについては、直観的には明らかでないが、おそらく
、メチオニンの側鎖がＨＬＫのＳ、サブサイトと非常に
補完する関係にあるのだろうと思われる。
ＰＰＢに対する効果が無いということについては、多分
立体効果が大きな役割をしている。このような知見は薬
学的に有意義なものである。なぜならイオウによるＣＨ
２の等配°電子（１ｓｏｓｔｅｒｉｃ）置換は、高い生
物特異的を生ずるからである。
前述のとおり、上記化合物は疎水性であり、水には僅か
しか溶けない。しかし、イオン性化合物でＨＩ、Ｅに対
する優れた抑制効果を示すものが見出された。
適当なアミノ酸エステルイソシアネートおよびメタ重亜
硫酸カリウムの水溶液をジオキサン中で混合することに
より、カリウムのモノ置換塩を得た。このスルホン酸の
モノカリウム塩は次式を有している： Ｒ−ＣＨ（ＣＯＯＣＨ３）ＮＨ−ＣＯ−Ｈ８Ｏ，Ｋ缶化
合物のＨＬＫに対する酵素評価の結果を次の表Ｈにまと
めて示す。評価方法は、表■におけるものに準じた。
２Ｌ−アラニン　　　ＣＨ３不活性 ３　　Ｌ−バリア　　　　（ＣＨ，）２ＣＨ８００４Ｌ
−／／ｌｚバリア　　　ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２８６０５Ｄ
−／ルハリ７　　　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２不活性６　　　
Ｌ−ノルロイシン　　　ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２９２
０７Ｌ−ロイシフ　　　（ＣＨ，）２ＣＨＣＨ２２６０
Ｆ３　　　Ｌ−７チオニン　　ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２２
ＣＯ９　　　Ｌ−フェニル７ラニ７　　ｐｈｃＨ２５３
０要約すると、Ｌ−バリン、Ｌ−ノルバリンおよびＬ−
ノルロイシン　メチルエステルのスルホン酸塩は、ＨＬ
Ｅ２のイヒビクーとして非常に有効であることが判る。
また、Ｌ−ロイシン、Ｌ−メチオニンおよびＬ−フェニ
ルアラニンの誘導体もまたＨＬＥを不活性化するが、効
果的という程ではない。これは、ＨＬＫの一次結合部位
（Ｓ。
サブサイト）について今知られたことと一致する。ＨＬ
Ｅの活性部位は、疎水性でありバリン、ノルバリンまた
はノルロイシン残部を８１サブサイトで選好する。さら
に試験したところによると、たとえば、Ｌ−ノルバリン
は同様の条件下でキモトリプシンおよびＰＰＫに対して
効果がない。これはインヒビターの特異性が高いことを
示している。種々のセリンプロテアーゼの活性部位の地
形学的（ｔｏｐｏｇｒａｐｈｉｃａｌ）特徴は異なって
いることが知られているので、それぞれのセリンプロテ
アーゼのＳ、サブサイトに結合する側鎖を操作すること
により、選択的な抑制が達成される。予期されるとおり
、Ｄ−ノルバリンメチルエステルから誘導されるインヒ
ビターは、ＨＬＥに対しては何の効果も示さなかった。
クリシンやＬ−アラニンから誘導される化合物もまた抑
制活性がない。これらの化合物に抑制活性がないという
ことは、結合能力が弱いということに起因する。したが
って、本発明のアミノ酸スルホン酸塩は、電荷を有する
基が脱離基側（ｌｅａｖｉｎｇ−ｇｒｏｕｐ　５ｉｄｅ
　）であるならば、ＨＬＥのインヒビターとして機能す
ることができることを示している。上記したとおり、ス
ルホネート基がＳ、サブサイトを占めることは有り得な
い。
この基は酵素の表面から突き出て、水性媒体の方に向っ
ていると思われる。これらのインヒビターの高い効果と
特異性およびその調製の容易さとから、これらは酵素探
索や薬理学的試薬として非常に有用である。
Ｌ−ノルバリンアプライド（表１１化合物５）もまた評
価された。
実験１においては、３０〜ａｏｇの雄のハツカネズミ（
工ＣＲｍ１ｃｅ）の腹腔内（１ｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎ
ｉａｌ）（ＩＰ）または気管内（１ｎｔｒａｔｒａｃｈ
ｅａｌ　）　（工Ｔ　）のインヒビター注射の耐薬性を
試験した。表Ｉにその、結果を要約する。
表　　■ 処　　理　　　　　　　　量　　　生存　全インヒビク
ー注射量ＩＰ　　２０％　ＤＭＳＯ２，Ｏｍｌ　　　十
　　　　　　〇ＩＦ　２０チＤＭＥｉＯ＋ ０．０２　Ｍ　インヒビクー　　２．Ｏｍｌ　　＋４０
μモル工Ｆ　　１００％　ＤＭＳｏ　　　　　　　　、
０．０２ゴ　　＋　　　　　　０ＩＰ１００％ＤＭＳＯ
＋ ２．０Ｍ　インヒビター　　０．０２ｍ１　　＋　　　
４０μモルＩＴ食塩水十 ５　％　ＤＭＳｏ　　　　　　　　　０．０２ｍ１　　
十　　　　　〇上記より明らかなとおり、全ての動物は
生存しており、また肺に病理的異常を示したものはなか
った。
上記のインヒビター化合物と一緒にＰＰＥを気管に同時
に投与した場合の効果を、動物を用いて行った。この実
験での工ＣＲハツカネズミは、肺気腫防止におけるイン
ヒビターの効果を評価するために用いられた。表■にそ
の結果を示す。
表　　■ 工Ｔ　３４　ｆｉｇＰＰＥ　　　　　−ｏ−有り工Ｔ　
−０−１μモル　　　　　無し ＩＴ　３４μｇ　ＰＰＥ１μモル　　　　　無し全ての
動物は、投与１０日后に検査した。
ｐｐＥと同時に投与したインヒビターは肺気腫を防止し
た。
要約すると、ある種のアミノ酸およびそのスルホン酸塩
のアヅライド誘導体は、ＨＬＫに対するインヒビクーと
して非常に特異的であり、したがって、肺気腫をひきお
こすＨＬＫ不均衡の防止に有効な薬理学上の薬剤である
ことが判った。
Ｌ−バリン、Ｌ−ノルバリン、Ｌ−ロイシンおよびメチ
オニンアプライドは非常に有効であることが判った。さ
らに、Ｌ−バリン、Ｌ−ノルバリン、Ｌ−ロイノン、Ｌ
−メチオニンオヨヒＬ−フェニルアラニンスルホネート
塩もまた、ＨＬ　Ｅの有効なインヒビターであることが
判った。
関連するアルキルアミノ酸は有効ではない。
本発明は、その本質的特徴を失わない限り、他の方法で
も具体化することができる。したがって、上記した具体
例は全て説明のためのものであり、本発明を限定するも
のではない。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記の一般式を有するアミノ酸メチルエステル誘導
    体を薬剤的に許容し得る投与形態で含む、タンパク分解
    酵素ヒト白血球エラスターゼを選択的に不活性化するに
    有効なインヒビター組成物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、ＲはＬ−（ＣＨ＿３）＿２ＣＨ−；Ｌ−ＣＨ
    ＿３−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−；ＤＬ−ＣＨ＿３−ＣＨ＿
    ２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−；Ｌ−ＣＨ＿３−Ｓ−ＣＨ＿
    ２−ＣＨ＿２−よりなる群から選ばれる）。 ２、下記の一般式を有するアミノ酸メチルエステルスル
    ホネート誘導体を薬剤的に許容し得る投与形態で含む、
    タンパク分解酵素ヒト白血球エラスターゼを選択的に不
    活性化するに有効なインヒビター組成物： Ｒ−ＣＨ（ＣＯＯＣＨ＿３）ＮＨ−ＣＯ−ＨＳＯ＿３＾
    −Ｋ＾＋（ここに、ＲはＬ−（ＣＨ＿３）＿２；Ｌ−Ｃ
    Ｈ＿３−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−；ＤＬ−ＣＨ＿３−ＣＨ
    ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−；Ｌ−ＣＨ＿３−Ｓ−ＣＨ
    ＿２−ＣＨ＿２−；Ｌ−（ＣＨ＿３）＿２ＣＨ−ＣＨ＿
    ２−；Ｌ−Ｃ＿６Ｈ＿５−ＣＨ＿２−よりなる群から選
    ばれる）。 ３、下記の一般式を有するアミノ酸メチルエステル誘導
    体の抑制有効量を投与することよりなる、生体内でタン
    パク分解酵素ヒト白血球エラスターゼを不活性化する方
    法： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、ＲはＬ−（ＣＨ＿３）＿２ＣＨ−；Ｌ−ＣＨ
    ＿３−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−；ＤＬ−ＣＨ＿３−ＣＨ＿
    ２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−；Ｌ−ＣＨ＿３−Ｓ−ＣＨ＿
    ２−ＣＨ＿２−、よりなる群から選ばれる）。 ４、下記の一般式を有するアミノ酸メチルエステルスル
    ホネート誘導体の抑制有効量を投与することよりなる、
    生体内でタンパク分解酵素ヒト白血球エラスターゼを不
    活性化する方法： Ｒ−ＣＨ（ＣＯＯＣＨ＿３）ＮＨ−ＣＯ−ＨＳＯ＿３＾
    −Ｋ（ここに、ＲはＬ−（ＣＨ＿３）＿２ＣＨ−；Ｌ−
    ＣＨ＿３−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−；ＤＬ−ＣＨ＿３−Ｃ
    Ｈ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−；Ｌ−ＣＨ＿３−Ｓ−Ｃ
    Ｈ＿２−ＣＨ＿２−；Ｌ−（ＣＨ＿３）＿２ＣＨ−ＣＨ
    ＿２−；Ｌ−Ｃ＿６Ｈ＿５−ＣＨ＿２−よりなる群から
    選ばれる）。
JP61168235A 1985-07-18 1986-07-18 酵素を不活性化するアミノ酸誘導体 Pending JPS62265221A (ja)

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