JPS62276459A - 癌腫の存在の診断方法および装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 〔産業上の利用分野〕 本発明は、生きている患者内の癌腫を検出するための診
断方法および装置に関する。

〔従来の技術〕

核磁気共鳴（ＮＭＲ）の手法を癌腫の臨床的診断を助け
るのに利用する試みは既によく知られている。

ダマディアン（Ｄａｍａｄｉａｎ）は医学への核磁気共
鳴（ＮＭＲ）の応用の最初の提案者であり、応用の目的
は悪性腫瘍の検出であった。（アール、ダマディアン（
Ｒ，Ｄａｍａｄｉａｎ）　　″核磁気共鳴による腫瘍検
出１．５ｃｉｅｎｃｅ１７１：１１５１−１１５３　（
１９７１）参照）。外科的に除去された試料に核磁気共
鳴を応用するための装置および方法に関するダマディア
ンの米国特許第３，７８９，８３２号明ｍ書によれば、
陽子緩和時間に対するＴ、およびＴ２が測定され、これ
らの値が健康な組織に対する値と比較されて癌腫の徴候
として利用された。ダマディアンの米国特許第４．４１
１，２７０号および第４．３５４．４９９号明細書には
全身試料のＮＭＲイメージングおよび走査により癌腫を
検出するための装置および方法が記載されている。

多数の他の研究者も、腫瘍を有する動物の器官内の水陽
子に対する核磁気共鳴緩和時間（ＴＩ）が健康な動物の
器官内の木構造に対する対応する緩和時間Ｔ１よりも高
い値を有することを報告している。それについては、フ
レイ（Ｆｒｅｙ）他、ｊ。

Ｎａｔｌ、Ｃａｎｃｅｒ　　Ｉｎ５ｔ、４９．９０３（
１９７２）、インチ（Ｉｎｃｈ）他、Ｊ、Ｎａ　ｔ　ｌ
。

Ｃａｎｃｅｒ　　Ｉｎ５ｔ、５２．３５３　　（１９７
４）、飯島他、Ｐｈｙｓｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、ａｎｄ　　
Ｐｈｙｓｉｃｓ５．４３１　　（１９７３）およびハツ
レウソド（Ｈａｚ　ｌｅｗｏｏｄ）他、Ｊ、Ｎａ　ｔ　
ｌ。

Ｃａｎｃｅｒ　　Ｉｎ５ｔ、５２．１８４９（１９７４
）を参照されたい。

現在、メカニズムの詳細が不確かであるにもかかわらず
、悪性細胞内に生起する生物物理的な変化がしばしば陽
子ＮＭＲ信号の変化を生ずることがよく知られている（
ディー、ジー、ティラー（Ｄ。

Ｇ、ＴａｙＬｏｒ）池“生物学的組織の磁気共鳴応答お
よびそのＮＭＲラジオロギーによる癌腫の診断への応用
可能性の展望゛、Ｃｏｍｐｕｔｅｄ　　ＴｏｍＯｇｒａ
ｐｈｙ、５：１２２−１３３　　（１９８１）参照）。

このような変化は陽子ＮＭＲイメージングによる腫瘍の
検出の物理的基礎を成している（アール、ツインマーマ
ン（Ｒ，ＺｉｍＩＩｌｅｒｍａｎ）他″脳ＮＭＲ：抵抗
性ＮＭＲによる部分的飽和手法による１１ｉｉｉＭ！　
ｍの診断評価”、ＮｅｕｒｏｒａｄｉｏｌｏｇＶ２７：
９−１５　（１９８５）および大麦“肝臓腫瘍：Ｔｉｉ
気共鳴イメージングの横緩和時間（Ｔ２）による弁別”
、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ１５５：４２１−４２３　　（１
９８５）参照）。しかし、ＮＭＲイメージングは、近接
可能性および経済的因子のために、悪性腫瘍の集団検絵
として広く応用されてはいないようである。

切除されたｌ１ｆｆｉ瘍および実験動物および患者から
の血漿および血′屑に関する陽子ＮＭＲの研究からしば
しば、悪性ｌ１ｆｆｉ瘍の関数として緩和時間Ｔ１、Ｔ
２およびＴ２″の差が示されてきた。このような発見は
下記の文献により報告されてきた。

エル、マツクラチアン（Ｌ、ＭｃＬａｃｈｌａｎ）　　
“人間の血漿の陽子ＮＭＲ緩和速度の癌腫により誘発さ
れる減少”、Ｐｈｙｓ８Ｍｅｄ、Ｂｉｏ　１．２５　：
３０９−３１５　　（１９８０）、 エフ、スミス（Ｆ、Ｓ＋ｗｉｔｈン他１膵臓の他磁膵臓
鳴イメージング、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ１４２：６７７−
６８０　（１９８２）、 ピー、ベアル（Ｐ、Ｂｅａｌｌ）他“癌腫を有する動物
および人間内の水に対する高められた組織および血清緩
和時間の全身的効果”、ＮＭＲＢａ５ｉｃＰｒｉｎｃｉ
ｐｌｅ　　ａｎｄ　　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ：ピー、ディー
ル（Ｐ、Ｄｉｅｈｌ）　（１ｍ、１９：３９−５７　　
（１９８１）　　、 アール、フロイド（Ｒ，Ｆｌｏｙｄ）　　“マウスに発
生する腹水腫瘍中の組織水陽子スピンー格子緩和の時間
経過”、Ｃａｎｃｅｒ　　Ｒｅｓ、、３４：８９−９１
　　（１９７４）、 シー、ハラエルウッド（Ｃ，Ｈａｚｅｌｗｏｏｄ）他″
腫瘍を有するマウスおよび腫瘍を有しないマウスの組織
内の水化と陽子核磁気共鳴援和時間との間の関係：慝腫
検出のための暗示”、Ｊ、Ｎａｔｌ、Ｃａｎｃｅｒ　　
Ｉｎ５ｔ、５２：１８４９−１８５アール、クリング（
Ｒ，Ｋｌｉｍｅｋ）他”Ｉ！！ｉの核磁気共鳴（ＮＭＲ
）緩和時間の議論：自己組織する分散性構造としてのそ
れらの解釈およびＮＭＲツニ−マトグラフィック・イメ
ージングによるそれらの研究に関して”、Ｇｉｎｅｋｏ
ｌ　　Ｐｏｌ、５２：４９３−５０２　（１９８１）。

しかし、グループの広範囲な重なりおよびグループの平
均値の間の小さい差のために、これらの方法は臨床的に
有用でない。

上記の公知の文献のほとんどは組織の分析へのＮＭＲの
応用を記載しているが、体液に対してこのような分析を
行うことも知られている。これはたとえばベアル（Ｂｅ
ａｌｌ）他の文献（前出）に記載されている。

前記の従来の研究および方法も悪性腫瘍の検出のための
従来のＮＭＲ法も、組織または血液から導き出された試
料内のすべての陽子から生ずる複合ＮＭＲ信号の観察に
立脚している。この複合信号は水の陽子により支配され
ており、試料の他の陽子含有成分からのＮＭＲ信号があ
いまいにされている。実際、従来は、悪性ｇｉｎとＮＭ
Ｒパラメータ中の観察された変化との間の見掛けの相関
は“木構造内の変化“によるものと信ぜられていた（フ
レイ（Ｆｒａｙ）他の文献（前出）を参照）。

陽子ＮＭＲ分光法の他の応用では、試料中の溶媒（例え
ば水）からの信号を抑制することが知られている。

生きている患者内の癌腫の存在を診断する信頼性が高く
かつ統計的にあいまいさのないＮＭＲ法は現在まだ開発
されていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

従って、本発明の１つの目的は、生きている患者内の癌
腫の存在を診断するための方法および装置を提供するこ
とである。

本発明の他の目的は、患者から抽出された体液の試料で
実行され得る上記のような方法を提供することである。

本発明の他の目的は、上記の目的を達成するのにＮＭＲ
分光法を応用することである。

本発明の上記および他の目的および特徴は以下の説明か
ら当業者に明らかになろう。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、意味のある前兆となる値を有するＮＭＲスペ
クトルが試料中の他の材料によりマスクされ得るという
実情を知ることから出発する。マスキングを消去するこ
とにより、たとえば水信号を消去することにより、これ
らの成分の以前にマスクされたスペクトルが明示される
。

本発明によれば、核磁気共鳴スペクトルを得るべく患者
の体液の試料のＮＭＲ分光が行われる。

試料の非水成分により発生された共鳴線が選択され、ま
たこの共鳴線の半波筋における全幅が測定される。こう
して測定された全幅は患者内の癌腫の存在の統計的に信
頼性の高い尺度であることが実証されてい右。

好ましい実施例では、予め定められた値または癌腫が存
在しない個体と結びつけられている値の範囲を記憶する
ための手段が設けられている。また、こうして記憶され
た値または値範囲と測定された線幅とを比較するための
手段が設けられている。

好ましい実施例では、体液は血液、脊髄液または骨髄漿
である。血液が特にを利である。関心のある成分は脂質
、好ましくはリポ蛋白質脂質のメチルおよびメチレン族
からの脂質であり、また水共鳴は、関心のある成分の共
ｖＡ線を一層明白にするべく抑制されている。

〔実施例〕

人間の血漿で得られ、水共鳴を抑制された陽子ＮＭＲス
ペクトルは血漿のリポ蛋白質脂質の共鳴により支配され
ている。水信号を抑制されていなければ、これらの非水
共鳴は水共鳴によりほとんど圧倒されている。信号の平
均化は、水共鳴の存在中にも高い磁界において、非水体
液成分と結びつけられているいくつかの一部分の共鳴の
観察を可能にする。しかし、水陽子共鳴をほぼ完全に抑
制する最近のＮＭＲ分光器の能力は本発明の実施を容易
にする。水共鳴を抑制された血漿の陽子ＮＭＲスペクト
ルは本質的に血漿リポ蛋白質および少数の低分子量分子
のそれである。血漿の蛋白質の陽子は、それらが分解不
能な共鳴の広い不鮮明範囲を含んでいるので、あいまい
にされている。

より可動のリポ蛋白質陽子の一層鮮明な共鳴はこの広い
背景の上に重畳されている。

第１図には、水共鳴を抑制された健康対照試１料の陽子
スペクトルが示されており、また第２図には、水共鳴を
抑制されていない同一の試料の陽子スペクトルが示され
ている。水の切頭された共鳴線は第２図中でＡを付され
ている＊２ｐｐｍと３ｐｐｍ（共鳴周波数の１００万分
の１）との間の共鳴線がリポ蛋白質脂質のメチルおよび
メチレン族から生じている。陽子スペクトルのこの領域
の拡大図が、正富な対照試料に対しては第３図に、また
未治療の悪性腫瘍を有する患者に対しては第４図に示さ
れている。従って、本発明の好ましし実施例では、多数
の通常の水共鳴抑制手法、すなわち水陽子のＮＭＲ信号
を抑制するための手法の１つが用いられる。多くの手法
が、他の関連で水陽子のＮＭＲ信号を抑制するべく考案
されてきた。

これらは２つの部類に大別される。（１）水曜子信号を
励起しないようにするもの、すなわち高速走査相関分光
および選択的励起手法、および（２）観察無線周波数（
ｒｆ）パルスが与えられる時点で水陽子磁化が極端に小
さいようにするもの、すなわち反転回復手法および飽和
。上記および他の溶媒抑制手法はビー、ジェイ、ホーア
（Ｐ、Ｊ、Ｈｏｒｅ）により“フーリエ変換核磁気共鳴
における溶媒抑制御、Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｍａ
ｇｎｅｔｉｃＲｅｓｏｎａｎｃｅ５５，２８３−３００
　（１９８３）およびそこに脚注されている文献に記載
されている６本発明に水共鳴抑制手法を使用することが
好ましいことは、溶媒陽子の信号と関心のある一部分ま
たは試料の信号との間の区別をするのに装置が制限され
ることにより述べられている。

従って、十分に敏感な装置は水共鳴の抑制の必要をなく
す。

本発明の好ましい実施例では、血漿リポ蛋白質の脂質と
結びつけられる一部分、すなわちメチルおよびメチレン
族の共鳴の半波高における線幅が関心のある変量として
取り扱われる。ＮＭＲ共鳴線の半波高における全幅Ｗ、
、２＜線幅）は見掛けのスピン−スピン緩和時間（Ｔ２
″１）と反比１！１１関係にある。すなわちＷ、７□＝
１／（πＴ２″）。

本発明のプロセスは、任意の脂質含有体液、すなわち血
液、脊髄液または骨髄漿で作動する。全額、血清または
血漿が使用され得る。試験はこのような脂質含有体液で
行われたが、現在の研究は全血、血清または血漿に重点
をおかれている。血液中には、コレステロール、トリグ
リセリッドおよび燐脂質を含めて、脂質がリポ蛋白質の
形態で存在している。癌腫に対する試験は典型的に、好
ましくは血清または血漿で、生体外で行われる。

癌腫に関して集団検診されるべき疑わしい患者または他
の人の選択された体液は核磁気共鳴信号を得るべく磁界
に曝され、次いで核磁気共鳴信号が選択されたパラメー
タの値、たとえば脂質メチルおよび（または）メチレン
陽子のＷ、７□を得るべく処理される。陽子周波数の比
較的広い範囲、すなわち６０ＭＨｚＪ：）上、好ましく
は２００〜４００　Ｍ　Ｈｚが利用され得る。

選択されたパラメータの検出された値は次いで健康な対
照試料の対応するパラメータと比較される。好ましい実
施例では、メチルおよびメチレンに対する値は平均化さ
れ、また（３６０ＭＨｚ　（８，４５Ｔ）または４００
ＭＨｚ　（９，４０Ｔ）において）３３Ｈｚまたはそれ
以下の平均値が悪性腫瘍の上欄として用いられる。

任意の通常の最近のＮＭＲ分光器が本発明の実施に用い
られ得る。好ましい実施例では、一定磁界強度の磁石を
有するＮＭＲ分光器が使用されており、またＮＭＲ信号
は、メチルおよびメチレン族の陽子共鳴に対する半波高
における全線幅を関心のあるＮＭＲパラメータとして、
フーリエ変換される。

本発明によれば、未治療の悪性腫瘍を有する患者と悪性
ｌｌｆｆ１瘍の治療を受けている患者と良性腫瘍を有す
る患者と妊婦と対照実験群との間で血漿リポ蛋白質脂質
線幅測定に統計的かつ臨床的に意味のある差が得られる
。

以下、例により本発明の好ましい実施例を説明する。

週 血液試料が２１５の個体から得られた。６人の患者は、
十分な記録が得られなかったので、除かれた。データは
残りの２０９人について報告された。血漿ＮＭＲ測定に
加えて、ＨＤＬコレステロールレベルが試料のほとんど
に対して測定された。

正常な対照試料は明らかに健康な病院勤務者から得られ
た。患者は入院患者および外来患者の母集団の双方から
選択された。未治療の悪性腫瘍、良性腫瘍および外科的
に整復可能な条件を有する患者が所与の日にすべての手
術前の患者の血液試料の検索によりい（つかの機会に無
作為に選択された。非悪性の疾病を有する患者も、ＮＭ
Ｒ測定の特定の変温の効果を知るために研究された。高
い細胞ターンオーバー（ｆｆｉ瘍を生ずる大腸炎、乾廚
、妊娠）、新陳代謝混乱（腎臓不全、肝臓不全、甲状腺
機能亢進症、糖尿病）または悪液質および圧倒する疾病
を有する条件を持った患者が特に探された。患者は、臨
床的および病理学的診断、臨床的、放射線学的および検
査室測定および治療侵２により明らかにされた疾病の程
度に関する各患者のカルテを詳細に見た結果に基づいて
第１表に示されているような６つのグループに類別され
た。

血液はバキュテイナーチューブを含むＥＤＴＡのなかに
集められた。いくつかの場合には、クエン酸塩処理され
た試料もＥＤＴＡ試料との比較のために得られた。ヘパ
リンおよび他の任意の凝固防止剤が、血液が非液体形態
に凝固するのを防止するために使用された。各試料は次
いで赤血球を分離するべく遠心分離され、また上層の血
漿が除かれＮ　Ｍ　Ｒ分析のために用いられた。

１１ｉ子ＮＭＲスペクトルが、プルカーＡＭパルス・フ
ーリエ変換分光器および５ｍｍ外径の陽子プローブを使
用して、３６０ＭＨｚもしくは４００ＭＨｚの無線周波
数パルスで得られた。すべての試料は、たいていの場合
、最小０．４　ｍ　ｌの血漿を有する５ｍｍ外径のチュ
ーブのなかで調製された。

水共鳴の抑制は予飽和、９０°観察パルスに先立つ６秒
間にわたり水共鳴の位置で離散的な無線周波数電力を与
えることにより実現された。１６の自由誘導崩壊が信号
平均され、またそれにより得られた自由誘導崩壊がフー
リエ変換され、第１図に示されているようなスペクトル
を生じた。脂肪質領域（０〜２ｐｐｍ）の拡大されたバ
ージョンがプロットされ、またメチル（線Ｃ）およびメ
チレン（線Ｂ）共鳴の半波高における全幅Ｗ、７２が測
定された。これらの２つの値Ｗ１７□（Ｂ）およびＷ１
／２　（Ｂ　）　　（Ｈｚ　）の平均が指標パラメータ
として用いられた。識別可能な差は８．４５Ｔ（３６０
ＭＨｚ）と９．４０７　（４００ＭＨｚ）との間で示さ
れなかった。先の方法と比較してこれらの結果を分析す
るため、十分な血漿体積（０，８ｍＪ）を有する試料の
Ｔ１値が、標準反転回復パルスシーケンスを用いて１８
Ｍミニ−スペックモデルＰＣ−２ＯＮＭＲ分光器のなか
で求められた。複合陽子信号は２０ＭＨｚで観察される
。患者の６つのグループの各々に対してこうして得られ
たデータは第１表に要約されている。

実験では、線幅測定はｌＨｚという小さい変化を検出す
る。同一の試料で多重デターミネーションの差として表
された測定の再現性もＩＨｚであった。

腫瘍形式または疾病形式は、線幅範囲と一緒に、各形式
に対して第２表ないし第５表に示されている。

実験データ（第１表ないし第５表）はグループｌとグル
ープＩＩ　（ｐ＜０．０００１）との間の意味のある差
を示している。このデータは、リポ蛋白質脂質線幅がコ
ントロールされない増殖性疾病と正常な対照実験群との
間を弁別することを示している。この結果は、悪性１ｌ
ｆｆｉ瘍を有する患者を弁別する試みに関係して従来報
告されてきた種々の測定と対照的である。このような従
来の方法の２つは血漿高密度リポ蛋白質（ＨＤ　Ｌ）コ
レステロールレベルおよび血漿の全陽子スペクトルに対
するＮＭＲスピン−格子緩和パラメータＴＩである。

第１表は、グループ■に対して平均Ｔ１に小さい増大が
あったこと、しかしこのグループと対照グループとの間
の意味のある重なりがあったことを示している。患者の
６９９Ａに対するＴ１値は正常平均値の１標準偏差以内
、また９６％は２標準偏差以内であった。従って、全血
漿陽子Ｔ１の測定は悪性ｉｔｓの診断に役立つことは見
出されなかった。間様に、平均ＨＤＬコレステロールは
グループ■で減少したけれども、対照グループとの重な
りが診断に役立たないほど大きかった。

グループＩ　　（０，０５＞ｐ　＞０．０２）に比較し
て、良性ｌ１ｆｆｉ瘍を有する患者（グループ■）およ
び悪性腫瘍以外の疾病を有する患者（グループ■）に対
する平均リポ蛋白質線幅に小さい減少があった。

グループ■および■はいずれもグループＩＩ（ｐ＜０．
０００１）から明らかに異なっている。しかし、妊婦（
グループ■）とグループｎ（Ｉ）＞０．０５）との間の
マークされた重なりがあうた。グループ■は臨床的に最
も異質であり、また線幅値の最大の範囲を有した。

線幅測定は悪性疾病の診断には役立つが、腫瘍形式また
は腫瘍負担（第２表）の診断には役立たないことが見出
された。

グループ■の患者はすべて臓器穿刺により確認された良
性腫瘍を有した。臓器穿刺の直ぐ前に得られたこれらの
患者からの試料の平均線幅は正常な健康な成人に対する
平均値よりも低かった。良性および悪性ｌｌｆｆ１瘍に
対して対にされたグループ■および■の患者の比較は、
線＠測定が２つのグループ（第３表）（ｐ＜０．０００
１）の間を弁別し得ることを示す。良性前立腺肥大を有
する一人の初老の患者は唯一の例外であり、この患者で
は悪性１！！ｉの小さい検出されない病巣の可能性があ
る。

グループ■の患者は非癌腫疾病に対して選択され、また
広いスペクトルの変調を含んでいた（第４表）。この母
集団は、重い病気に重点をおいて、中程度の病気から重
い病気までの範囲にわたっている。このグループは特に
、初老の患者および栄養不良状態、急性感染、腎不全、
内分泌異常または増殖性亦癌腫変凋（たとえば赤血球増
多、潰瘍性結腸炎、乾ｍ＞を有する患者を含むように設
定された。これらの患者を選択する目的は、重い病気が
、臨床的または病理学的に明らかな悪性１を瘍が存在し
ない場合に、悪性腫瘍を有する患者の線幅測定と同一の
線幅測定を生ずるか否かを知ることであった。その結果
として、重い病気または増殖性疾病のみでは悪性腫瘍の
それに比較可能なリポ蛋白質線幅の変化を生じないこと
が示された。

しかし、このグループに対する平均線幅値は対照実験群
（０，０５＞ｐ　＞０．０２）に対するそれよりも低い
ことが観察された。急性心筋梗塞症、潰瘍性結腸炎、赤
血球増多および骨髄線維症ををする何人かの患者を含め
て、４６人の患者のうち１８人は、正、常平均の２標準
偏差以内の値を有し、残りはその少し下であった。しか
し、このグループ（線幅＝３３Ｈｚ）の唯−人の患者は
グループ■内の悪性Ｍ＠瘍患者と重なった。これは稠ヘ
ルニアを有する２８才の女性であった。

妊婦の小さい群も研究されたくグループ■）。

これらの患者を選択するための根拠は、もし悪性ｌｌｆ
ｆ１瘍の観察された変化が急速な増殖の反映であったな
らば、妊婦は悪性腫瘍患者と良性腫瘍患者との間の値を
有するはずであることである。結果は、この仮定が正し
いことを示した。試料は５人の妊婦から第３トリメスタ
ーの終わりに、２人の妊婦から第３トリメスターの始め
に、３人の妊婦から第２トリメスターの間に、また２人
の妊婦から第１トリメスターの間に採取された。腫瘍患
者のように、単一の試料は胎児サイズを反映しなかった
が、増殖性活動を示した。

グループ■は治療を受けているＩＩｔｆｊｌｊ患者また
は最近治療を完了した（〈６ケ月）腫瘍患者であって治
療への応答を判定するには早過ぎるｌｌｆｆ１瘍患者の
異質の部類から成っている。従って、このグループは、
予想されるように、より大きい線幅測定の範囲を有した
が、治療中の個々の腫瘍患者のリポ蛋白質線幅の変化は
患者の治療効果を反映することが示唆された。従って、
一連の測定は治療への患者の応答を反映し得る。

いま第５図を参照すると、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光器
２が示されている。このＮＭＲ分光器は好ましい実施例
では陽子ＮＭＲ分光を行い得るものであり、また不可欠
ではないが好ましくは水のＮＭＲ信号を抑制する形式の
ものである。分光器２は試料４、この例では試験管６に
入れられている人間の血漿を検査するべく構成されてい
る。

本発明によれば、分光器２は、試料４のＮＭＲスペクト
ル中の少なくとも１つ、好ましくは複数たとえば２つの
ＮＭＲ共鳴線を選択し、またこうして選択されたＮＭＲ
共鳴線の線幅を測定するための手段８を含んでいる。好
ましくは、線幅は共鳴線の半波筋において測定されるが
、このことは不可欠ではなく、線幅は共鳴線の波高の任
意の予め定められた一部分において測定され得る。半波
筋における測定は、ＮＭＲ分光の分野で行われる標準測
定である点で好ましい。

分光器２は通常の構造であり、またそのすべての他の構
造に加えて値または値範囲を記憶するための手段１０を
含んでいる。好ましい実施例では、直接に測定された線
幅または複数のこのような測定から導き出された線幅の
値または値範囲が、正常な患者すなわち癌腫のない患者
における測定から期待される値または値範囲と比較され
る。本発明によれば、分光器２は、記憶された情報に基
づいて測定または導き出された線幅を正常（すなわち癌
腫なし）または異常（すなわち癌腫あり）として類別す
る手段１２をも含んでいる。この類別は比較、差し引き
または任意の他の数学的演算により行われ得る。

好ましい実施例では、選択および測定手段８はリポ蛋白
質脂質のメチルおよびメチレン族の線幅を測定するべく
予め調節されている。これは試料４のＮＭＲスペクトル
から水の信号を抑制することにより行われ得るし、また
は代替的に、分光器２がそのために十分に敏感である場
合には直接的に行われ得る。

好ましい実施例では、メチルおよびメチレン族の線幅は
、それらの数学的平均である複合線幅を得るべく平均化
される。この複合線幅は好ましくは次いで３３Ｈｚと比
較され、その値は好ましくは手段１０のなかに記憶され
ている。実際の比較は類別手段１２により行われる。比
較の結果として、複合線幅が３３Ｈｚよりも小さいこと
が示されれば、これは試料４が異常（すなわち癌腫あり
）であることを示す。

以上に本発明を好ましい実施例について説明してきたが
、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、
本発明の範囲内で種々の実施の仕方が可能であることは
当業者にとって明らかであろう。

第２表 グループ■の患者のｌｌｆｆ１瘍分布および線幅範囲ま
ｌ譚１　　　　　　　　　　　歎　豫整監皿乳房　　　
　　　　　　　　　　１２　２８．０〜３２．５胃１！
（結腸、胃、膵臓など）８２３．０〜３３．５リンパ腺
（拡散した組織法、区　６　２７．５〜３２．５別しに
くい結節状） 白血病（ＣＬＬ、＾聞ＱＬ、ＡＭＬ、ＣＭい　　　９　
２５．５〜３１．０泌尿生殖器（前立腺、膀胱、斎　１
２　２２．０〜３３．０丸、腎胞、卵巣、子宮、奇形瘍 種） 肺臓（ＩＩ！癌、憐屑性細胞など、　　６　２４．５〜
３１．５燕麦細胞） 中枢神経系（中性肉腫、脳膜腫、５　２７．５〜３３．
０神経膠芽細胞腫） 頭部および頚部　　　　　　　　２　３１．０．３１．
５その他く黒色腫、胸腺腫、中皮　４　２３．０〜３１
，５踵、Ｅｗｉｎｇ氏肉腫） 第３表 グループ■の患者の腫瘍負担および線幅範囲１凰１里　
　　　　　　　　　　散　迫唱Ｉ皿限局　　　　　　　
　　　　　　２１　２３．０〜３３．０局部的侵襲　　
　　　　　　　　１４　２２．０〜３１，５転移　　　
　　　　　　　　　　２０　２４．０〜３３．５全身的
（白面病）　　　　　　　　　９　２５．５〜３１．０
第４表 グループ■の患者の疾病分布および線幅範囲１皇　　　
　　　　　　　　　　致　魂風監皿心臓血管　　　　　
　　　　　　６　３５．５〜３８．５肺　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　２　３９．０．　４１．５
整形　　　　　　　　　　　　　４　３６．５〜４１．
５胃腸　　　　　　　　　　　　　　７　３４．５〜４
０．０敗血症　　　　　　　　　　　　４　３４．５〜
３７．０内分泌　　　　　　　　　　　　　３　３５．
０〜３７．５腎臓　　　　　　　　　　　　　３　３４
．５〜３７．０中枢神経系　　　　　　　　　　３　３
４．０〜３９．５血液　　　　　　　　　　　　　　４
　３６．０〜４０．５泌尿生殖器　　　　　　　　　　
５　３４．０〜４３．０その他　　　　　　　　　　　
　　５　３３．０〜４０．０グループ■の患者のｌｌｔ
瘍分重分布び線幅範囲ｍ　　　　　　　　　　　　ａｘ 乳房　　　　　　　　　　　　　　７　２８．５〜３８
．５胃腸　　　　　　　　　　　　　　１３０リンパ腺
　　　　　　　　　　　１　２９．２白血病　　　　　
　　　　　　　　９２５〜３９泌尿生殖器　　　　　　
　　　　４２８〜４１肺臓　　　　　　　　　　　　　
２　３１．３３中枢神経系　　　　　　　　　　１　３
４．５頭部および頚部　　　　　　　　１　３４．５内
分泌　　　　　　　　　　　　　１　３３．５その他　
　　　　　　　　　　　　１　３９．５

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明により得られた、３６０ＭＨｚを中心と
する健康な対照実験群からの血漿試料の非水成分に対す
る典型的なＮ　Ｍ　Ｒスペクトル、第２図は、水共鳴の
抑制が行われていないことを例外として同一の装置およ
びパルス周波数を使用して、第１図のスペクトルが得ら
れた血漿試料と同一の血漿試料からのＮＭＲスペクトル
、第３図は第１図のメチルおよびメチレン領域の拡大図
、第４図は未治療の患者に対する第３図と同様の図、第
５図は本発明による装置の概要図である。 ２・・・ＮＭＲ分光器、４・・・試料、６・・・試験管
、８・・・選択および測定手段、１０・・・記憶手段、
１２・・・類別手段。 ５．０　　　４．０　　　３．０　　　２．０　　　　
＋、０　　　０．０某５　羽 某４目

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）生きている患者内の癌腫の存在を診断する方法にお
   いて、 ａ）望ましくない信号が抑制されている核磁気共鳴（Ｎ
   ＭＲ）スペクトルを得るべく患者からの血液成分の試料
   のＮＭＲ分光を行う分光過程と、 ｂ）前記スペクトル内のＮＭＲ共鳴線を選択する過程と
   、 ｃ）前記共鳴線の半波高における全幅を測定する過程と
   、 ｄ）こうして測定された全幅を正常な全幅の部類または
   異常な全幅の部類に類別する過程と、を含んでいること
   を特徴とする癌腫の存在の診断方法。 ２）ＮＭＲ分光が陽子形式であることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ３）前記分光過程が水信号の抑制を含んでいることを特
   徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４）前記分光過程が、患者から血液試料を得る過程と、
   それから赤血球を除く過程と、血液試料内の血漿のＮＭ
   Ｒ分光を行う過程とを含んでいることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ５）陽子共鳴が６０ＭＨｚより上であることを特徴とす
   る特許請求の範囲第２項記載の方法。 ６）陽子共鳴が２００〜４００ＭＨｚの範囲内であるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７）生きている患者内の癌腫の存在を診断する方法にお
   いて、 ａ）望ましくない信号が抑制されている核磁気共鳴（Ｎ
   ＭＲ）スペクトルを得るべく患者からの血液成分の試料
   のＮＭＲ分光を行う分光過程と、 ｂ）前記スペクトル内の複数のＮＭＲ共鳴線を選択する
   過程と、 ｃ）前記共鳴線の各々の半波高における全幅を測定する
   過程と、 ｄ）こうして測定されたすべての全幅から複合線幅を導
   き出す導出過程と、 ｅ）こうして導き出された全幅を正常な複合線幅の部類
   または異常な複合線幅の部類に類別する過程と、 を含んでいることを特徴とする癌腫の存在の診断方法。 ８）前記導出過程が数学的平均を計算する過程を含んで
   いることを特徴とする特許請求の範囲第７項記載の方法
   。 ９）前記複数が２であることを特徴とする特許請求の範
   囲第７項記載の方法。 １０）生きている患者内の癌腫の存在を診断する方法に
   おいて、 く患者からの血液成分の試料のＮＭＲ分光を行う分光過
   程と、 ｂ）前記試料の非水成分からの前記スペクトル内のＮＭ
   Ｒ共鳴線を選択する過程と、 ｃ）前記共鳴線の半波高における全幅を測定する過程と
   、 ｄ）こうして測定された全幅を正常な全幅の部類または
   異常な全幅の部類に類別する過程と、を含んでいること
   を特徴とする癌腫の存在の診断方法。 １１）非水成分が脂質であることを特徴とする特許請求
   の範囲第１０項記載の方法。 １２）試料が血漿、脊髄液または骨髄漿であり、また前
   記選択された共鳴線がリポ蛋白質脂質のメチルおよび（
   または）メチレン族からのものであることを特徴とする
   特許請求の範囲第１１項記載の方法。 １３）生きている患者内の癌腫の存在を診断する方法に
   おいて、 ａ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを得るべく患者か
   らの血液成分の試料のＮＭＲ分光を行う分光過程と、 ｂ）前記試料の非水成分からの前記スペクトル内の複数
   のＮＭＲ共鳴線を選択する過程と、ｃ）前記共鳴線の各
   々の半波高における全幅を測定する過程と、 ｄ）こうして測定されたすべての全幅から複合線幅を導
   き出す導出過程と、 ｅ）こうして導き出された複合全幅を正常な複合線幅の
   部類または異常な複合線幅の部類に類別する過程と、 を含んでいることを特徴とする癌腫の存在の診断方法。 １４）生きている患者内の癌腫の存在を診断する方法に
   おいて、 ａ）水信号が抑制されている核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペ
   クトルを得るべく血漿、骨髄漿または脊髄液の試料のＮ
   ＭＲ分光を行う分光過程と、ｂ）リポ蛋白質脂質のメチ
   ルおよび（または）メチレン族の共鳴線を選択する過程
   と、 ｃ）前記共鳴線の各々の半波高における全幅を測定する
   過程と、 ｄ）こうして測定されたすべての全幅から平均幅を計算
   する過程と、 ｅ）こうして計算された平均幅を正常な平均幅の部類ま
   たは異常な平均幅の部類に類別する過程と、 を含んでいることを特徴とする癌腫の存在の診断方法。 １５）癌腫を検出するための方法において、ａ）癌腫の
   ない対象体の脂質を含む体液の、水以外の、組成物と結
   びつけられる少なくとも１つの一部分の核に対して少な
   くとも１つのＮＭＲパラメータの値を確立する過程と、 ｂ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを得るべく癌腫の
   存在を診断されるべき対象体の同一形式の体液を磁界お
   よび無線周波数エネルギーに曝す過程と、 ｃ）前記一部分の核の前記パラメータの値を得るべくＮ
   ＭＲ共鳴スペクトルを処理する過程と、ｄ）前記過程ａ
   で確立された前記パラメータの値を前記過程ｃで得られ
   た値と比較する過程と、を含んでいることを特徴とする
   癌腫の検出方法。 １６）前記脂質を含む体液が血液、血清または血漿であ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１５項記載の方法
   。 １７）前記体液が診断されるべき対象体から取り出され
   、また過程ｂおよびｃが体外で行われることを特徴とす
   る特許請求の範囲第１５項記載の方法。 １８）前記核が陽子であり、また前記一部分がメチルお
   よびメチレンを含む族から選択されていることを特徴と
   する特許請求の範囲第１５項記載の方法。 １９）前記メチルおよびメチレンがリポ蛋白質と結びつ
   けられていることを特徴とする特許請求の範囲第１８項
   記載の方法。 ２０）前記ＮＭＲパラメータがメチルおよびメチレン陽
   子の共鳴線から導き出された平均値であることを特徴と
   する特許請求の範囲第１５項記載の方法。 ２１）前記パラメータがメチルおよびメチレン陽子共鳴
   線の半波高における全幅の平均値であることを特徴とす
   る特許請求の範囲第２０項記載の方法。 ２２）前記パラメータが前記一部分の核のＮＭＲ共鳴線
   の半波高における全幅であることを特徴とする特許請求
   の範囲第１５項記載の方法。 ２３）前記パラメータが見掛けのスピン−スピン緩和時
   間Ｔ＿２＾＊であることを特徴とする特許請求の範囲第
   １５項記載の方法。 ２４）追加的に、水のＮＭＲ共鳴信号を抑制する過程を
   含んでいることを特徴とする特許請求の範囲第１５項記
   載の方法。 ２５）追加的に、水のＮＭＲ共鳴信号を抑制する過程を
   含んでいることを特徴とする特許請求の範囲第１８項記
   載の方法。 ２６）追加的に、水のＮＭＲ共鳴信号を抑制する過程を
   含んでいることを特徴とする特許請求の範囲第２２項記
   載の方法。 ２７） ａ）試料からＮＭＲスペクトルを得るための手段と、 ｂ）前記スペクトルから共鳴線を選択し、またその高さ
   の予め定められた一部分における前記共鳴線の幅を測定
   するための手段と、 ｃ）値の範囲を記憶するための手段と、 ｄ）こうして測定された幅が前記値の範囲内にあるか否
   かを判定するための手段と、 を含んでいることを特徴とする癌腫の存在の診断装置。 ２８） ａ）試料からＮＭＲスペクトルを得るための手段と、 ｂ）前記スペクトルから共鳴線を選択し、またその高さ
   の予め定められた一部分における前記共鳴線の幅を測定
   するための手段と、 ｃ）値の範囲を記憶するための手段と、 ｄ）こうして測定された幅が前記値よりも小さいか否か
   を判定するための手段と、 を含んでいることを特徴とする癌腫の存在の診断装置。 ２９） ａ）試料からＮＭＲスペクトルを得るための手段と、 ｂ）前記スペクトルから複数の共鳴線を選択し、またそ
   の高さの予め定められた一部分における前記共鳴線の各
   々の幅を測定するための手段と、ｃ）こうして測定され
   たすべての幅から複合線幅を導き出すための手段と、 ｄ）前記複合線幅を正常な複合線幅の部類または異常な
   複合線幅の部類に類別するための手段を含んでいること
   を特徴とする癌腫の存在の診断装置。