JPS6230799A - 新規な１１−メチレン−エストラ−１５−エン、その製造方法及び薬剤組成物 - Google Patents
新規な１１−メチレン−エストラ−１５−エン、その製造方法及び薬剤組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は１１−メチレン−エストラ−１５−エン、その
製造方法及び前記ニストレンを含む薬剤組成物に関する
。
製造方法及び前記ニストレンを含む薬剤組成物に関する
。
本発明は特に、１７α位に不飽和炭化水素基を持つ九１
１−メチレンーエストラ−４，１５−シー０，０５１．
フロ２に記載されている１１−メチレン−１８−メチル
−エストラ−４，１５−ジエン−３−オンは１７α位カ
エチニル基、クロロエチニル苓又はゾロビニル基で置換
され、さらにＲ１がＨ又はアシル基を示す１７β−０Ｒ
１基を有する。これらのステロイドは、強力なデスタ２
７作用と極めてわずかなアンドロダン副作用を有する。
１−メチレンーエストラ−４，１５−シー０，０５１．
フロ２に記載されている１１−メチレン−１８−メチル
−エストラ−４，１５−ジエン−３−オンは１７α位カ
エチニル基、クロロエチニル苓又はゾロビニル基で置換
され、さらにＲ１がＨ又はアシル基を示す１７β−０Ｒ
１基を有する。これらのステロイドは、強力なデスタ２
７作用と極めてわずかなアンドロダン副作用を有する。
新規な１１−メチレン−エストラ−１５−エン類に有益
な生物学的特性が知見された。これら新規な１１−メチ
レン−ステロイド類はヤ般式（Ｉ）：（式中、Ｊ −Ｈ
又は炭素数１〜１８のアシル基、好ましくはＨ： Ｒ２
−エチニｌＬ／、ビニル。
な生物学的特性が知見された。これら新規な１１−メチ
レン−ステロイド類はヤ般式（Ｉ）：（式中、Ｊ −Ｈ
又は炭素数１〜１８のアシル基、好ましくはＨ： Ｒ２
−エチニｌＬ／、ビニル。
クロロエチニル、アリル又はプロピニル、好ましくはエ
チニル：及びＲ１！−０又はＲ２、好ましくはＯ）を有
する。
チニル：及びＲ１！−０又はＲ２、好ましくはＯ）を有
する。
炭素数１〜１８のアシル基は、飽和又は不飽和有機カル
ボン酸から誘導され得る。そのようなカルボン酸として
は、ギ酸、酢酸、ｆロピオン酸。
ボン酸から誘導され得る。そのようなカルボン酸として
は、ギ酸、酢酸、ｆロピオン酸。
酪酸、イソ酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カ
プリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸２ウンデシル酸、
ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシ
ル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アダ
マンタンカルボン酸。
プリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸２ウンデシル酸、
ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシ
ル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アダ
マンタンカルボン酸。
トリメチル酢酸、ジエチル酢酸、シクロヘキサンカルボ
ン酸、シクロペンチルプロピオン酸、シクロヘキシル酪
酸、シクロヘキシルプロピオン酸。
ン酸、シクロペンチルプロピオン酸、シクロヘキシル酪
酸、シクロヘキシルプロピオン酸。
ウンデシレン酸、安息香酸、フェニル酢酸８７：”ニル
ゾロピオン酸、フェニル酪酸、フェノキシ酢酸、アセチ
ル酢酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、ピメリン酸
及び酒石酸が例示される。新規な化合物を、それ自体自
明な方法に従って製造することができる。通常、ＮＬ−
Ａ−７，２１６゜７６７に記載された対応の１１−メチ
レン−エストラ−４−エン−１７−オンを出発物質とし
、Ｃ−１５とＣ−１６との間に二重結合を導入後、３位
及び／又は１７位に所望の置換基が存在していない時に
は該置換基を導入する。
ゾロピオン酸、フェニル酪酸、フェノキシ酢酸、アセチ
ル酢酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、ピメリン酸
及び酒石酸が例示される。新規な化合物を、それ自体自
明な方法に従って製造することができる。通常、ＮＬ−
Ａ−７，２１６゜７６７に記載された対応の１１−メチ
レン−エストラ−４−エン−１７−オンを出発物質とし
、Ｃ−１５とＣ−１６との間に二重結合を導入後、３位
及び／又は１７位に所望の置換基が存在していない時に
は該置換基を導入する。
Ｃ−１５とＣ−１６との間の二重結合は、まず１５α−
ヒドロキシル基を１１−メチレン−エストラ−４−二ン
ー１７−オン化合物に微生物学的手法で導入し、次いで
脱水反応を行なうことにより形成され得る。
ヒドロキシル基を１１−メチレン−エストラ−４−二ン
ー１７−オン化合物に微生物学的手法で導入し、次いで
脱水反応を行なうことにより形成され得る。
１５α−ヒドロキシル化は、Ｐ、ｒａｉｓｔｒｉｃｋｉ
ｉやｐ、ｐａｔｕｌｕｍのようなペニシリウム属の真菌
、もしくはＣＣｏ１１ｅｔｏｔｒｉｃｈｕ ａｎｔｉｒ
ｒｈｉｎｉ 。
ｉやｐ、ｐａｔｕｌｕｍのようなペニシリウム属の真菌
、もしくはＣＣｏ１１ｅｔｏｔｒｉｃｈｕ ａｎｔｉｒ
ｒｈｉｎｉ 。
ＧＡｉｂｅｒａｌｌａ ｂａｃｃａｔａやＧｌｏｍｅｒ
ｅｌｌａ ｃｉｎｇｕｌａｔａのようなＣＣｏ１１ｅｔ
ｏｔｒｉｃｈｕ Ｗ４、Ｇｉｂｅｒｅｌｌａ％属又はＧ
ｌｏｍｅｒｅｌｌａ属の菌種を用いて行なわれる。
ｅｌｌａ ｃｉｎｇｕｌａｔａのようなＣＣｏ１１ｅｔ
ｏｔｒｉｃｈｕ Ｗ４、Ｇｉｂｅｒｅｌｌａ％属又はＧ
ｌｏｍｅｒｅｌｌａ属の菌種を用いて行なわれる。
１５α−ヒドロキシル基をアシル化又はスルホン化させ
た後、Ｃ−１５とＣ−１６との間の二重結合の形成に伴
なつ【、１５α−アシルオキシ基、又は１５α−スルホ
ニルオキシ基を分裂させることにより、脱水は効果的に
行なわれる。
た後、Ｃ−１５とＣ−１６との間の二重結合の形成に伴
なつ【、１５α−アシルオキシ基、又は１５α−スルホ
ニルオキシ基を分裂させることにより、脱水は効果的に
行なわれる。
アシル基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、
プロピオニル、ゾチリル、ヘパタノイル及びベンゾイル
が適し【いる。
プロピオニル、ゾチリル、ヘパタノイル及びベンゾイル
が適し【いる。
スルホニル基としては、メジ／Ｌ／、エタンスルホニル
、プロピオニルスルホニル及びＩ）−）シルが適してい
る。
、プロピオニルスルホニル及びＩ）−）シルが適してい
る。
１５α−ヒドロキシル基のエステル化は、通常ノ方法で
、ｐ−トルエンスルホン酸のような強酸の存在下、もし
くは、例えばピリジ゛ン又は４− ％（ジメチルアミノ
）ピリジンの第三級アミンのような塩基の存在下で酸、
酸無水物又は酸塩化物と反応させて、所望ならば高温で
行なわれる。
、ｐ−トルエンスルホン酸のような強酸の存在下、もし
くは、例えばピリジ゛ン又は４− ％（ジメチルアミノ
）ピリジンの第三級アミンのような塩基の存在下で酸、
酸無水物又は酸塩化物と反応させて、所望ならば高温で
行なわれる。
スルホニル化は通常、乾燥ピリジンのような無水媒体中
で、適切な塩化スルホニルとジメチルホルムアミド及び
酢酸ナトリウムを用いて行なわれる。
で、適切な塩化スルホニルとジメチルホルムアミド及び
酢酸ナトリウムを用いて行なわれる。
置換基Ｒ２は、通常の方法で、１７−オキソ化合物を有
機金属エチニル、ビニル、クロロエチニル、アリル又は
プロピニル化合物を用いてアルキル化することにより導
入され得る。
機金属エチニル、ビニル、クロロエチニル、アリル又は
プロピニル化合物を用いてアルキル化することにより導
入され得る。
前記有機金属化合物としては、カリウムアセチリド、臭
化ビニル−マグネシウム、リチウムクロロアセチリド、
臭化アリル−マグネシウム、及びカリウムメチルアセチ
リドが例示される。有機金属化合物をその場で形成後、
そのまま１７−ケト例えば、硫酸バリウム上１のニッケ
ル、プラチナ又はパラジウム等の触媒の存在下で水素に
より、１７α−エチニル化合物を部分還元することによ
り１７α−ビニル化合物を得ることもできる。
化ビニル−マグネシウム、リチウムクロロアセチリド、
臭化アリル−マグネシウム、及びカリウムメチルアセチ
リドが例示される。有機金属化合物をその場で形成後、
そのまま１７−ケト例えば、硫酸バリウム上１のニッケ
ル、プラチナ又はパラジウム等の触媒の存在下で水素に
より、１７α−エチニル化合物を部分還元することによ
り１７α−ビニル化合物を得ることもできる。
３−オキソ基が存在するときには、Ｃ−１５とＣ−１６
との間に二重結合を導入中に該３−オキソ基を通常の方
法で、例えばエチレングリコール。
との間に二重結合を導入中に該３−オキソ基を通常の方
法で、例えばエチレングリコール。
エチレンジチオール又は２，２−ジメチル−１゜３−プ
ロパンジオールから誘導されたアセタールの形態で一時
的に保護する。
ロパンジオールから誘導されたアセタールの形態で一時
的に保護する。
アセタール（活性化後のチオアセタールの場合）の開裂
は、例えば、硫酸、過塩素酸、塩酸又はシュウ酸等の酸
の好ましくはアルコール溶液又はアセトン溶液中で所望
ならば高温で行なうことができる。
は、例えば、硫酸、過塩素酸、塩酸又はシュウ酸等の酸
の好ましくはアルコール溶液又はアセトン溶液中で所望
ならば高温で行なうことができる。
３−ジチオエチレンジチオアセタール基が存在する場合
も、アンモニア中のナトリウム又はメチルアミン中のリ
チウムにより該基を還元的に開裂して、Ｒ５−１■２の
化合物を得ることもできる。
も、アンモニア中のナトリウム又はメチルアミン中のリ
チウムにより該基を還元的に開裂して、Ｒ５−１■２の
化合物を得ることもできる。
この還元反応で、１７α−置換基が三重結合を有する場
合には、該置換基が還元を受けて二重結合となるべ（例
えば１７α−エチニルが１７α−ビニルになる）。３−
デスオキノー１７α−エチニル化合物を製造するために
、３−デスオキソ−１１−メチレン−１７−ケトンを出
発物質とすることも可能である。
合には、該置換基が還元を受けて二重結合となるべ（例
えば１７α−エチニルが１７α−ビニルになる）。３−
デスオキノー１７α−エチニル化合物を製造するために
、３−デスオキソ−１１−メチレン−１７−ケトンを出
発物質とすることも可能である。
１７β−ヒドロキシル基のエステル化が所望ならば、１
５α−ヒドロキシル基の場合について上述した如（、通
常の方法により行なうことができる。
５α−ヒドロキシル基の場合について上述した如（、通
常の方法により行なうことができる。
本発明の新規化合物（類）、特に１１−メチレン−１７
α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−４，１
５−ジエン−３−オンは、ＩＰ−Ａ−０，０５１，７６
２に記載されている１８−メチル類似化合物に比較して
、経口投与により優れた排卵抑制作用を示す。さらに、
これら新規化合物のアンドロデン作用は、ＮＬ−Ａ−７
，２１６，７６７に記載されたＣ−１５とＣ−１６との
間に二重結合を持たない対応の１１−メチレン化合物に
比べて弱い。特に、ヒト細胞株を用いた受容体結合研究
では、１１−メチレン−１７α−エチニル−１７β−ヒ
ドロキシ−エストラ−４，１５−ジエン−３−オンが対
応する既知化合物に比べてより有用なプロフィルを持つ
ことが示された。５ＨＢＧ（ステロイーホルモン結合性
グロブリン）への親和性が非常に低いことも特催すべき
ことである。５ＨＢＧへの親和性が低いために肝での代
謝負荷が減少するものと考えられている。
α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−４，１
５−ジエン−３−オンは、ＩＰ−Ａ−０，０５１，７６
２に記載されている１８−メチル類似化合物に比較して
、経口投与により優れた排卵抑制作用を示す。さらに、
これら新規化合物のアンドロデン作用は、ＮＬ−Ａ−７
，２１６，７６７に記載されたＣ−１５とＣ−１６との
間に二重結合を持たない対応の１１−メチレン化合物に
比べて弱い。特に、ヒト細胞株を用いた受容体結合研究
では、１１−メチレン−１７α−エチニル−１７β−ヒ
ドロキシ−エストラ−４，１５−ジエン−３−オンが対
応する既知化合物に比べてより有用なプロフィルを持つ
ことが示された。５ＨＢＧ（ステロイーホルモン結合性
グロブリン）への親和性が非常に低いことも特催すべき
ことである。５ＨＢＧへの親和性が低いために肝での代
謝負荷が減少するものと考えられている。
本発明化合物は、既知の１８−メチル化合物に比べてよ
り簡単に製造される点でさらに有利である。１８−メチ
ル−ステロイドは通常、全合成（ｔｏｌａｌ ５ｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ）により製造される。この複雑な製造法では
ラセミ体が生成するが、新規化合物ではこうした複雑な
製造法を必要としない。
り簡単に製造される点でさらに有利である。１８−メチ
ル−ステロイドは通常、全合成（ｔｏｌａｌ ５ｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ）により製造される。この複雑な製造法では
ラセミ体が生成するが、新規化合物ではこうした複雑な
製造法を必要としない。
１８−メチル基を１３−メチルステロイドに導入する１
８−メチルステロイドの製造方法も、例えばＮＬ−Ａ−
７，４０９，５１２及びＮＬ−Ａ−７，４１１，６０７
に記載されている如く公知である。
８−メチルステロイドの製造方法も、例えばＮＬ−Ａ−
７，４０９，５１２及びＮＬ−Ａ−７，４１１，６０７
に記載されている如く公知である。
これらの反応も本発明の新規ステロイドの製造方法には
用いる必要がない。
用いる必要がない。
一般式■で示される本発明化合物は、通常補助剤又は、
所望により他の活性成分と混合された後、投与される。
所望により他の活性成分と混合された後、投与される。
本発明化合物は避妊薬として使用するのに特に適してお
り、この場合本発明化合物を単独で、もしくはエチニル
エストラジオールのようなエスト２グンやエストラジオ
ール−１フβ−吉草酸、エストラジオール−１７β−デ
カン酸又はエストラジオール−１フβ−シクロオクチル
酢酸のようなエストラジオール−１フβ−エステルと組
み合わせ℃用いる。
り、この場合本発明化合物を単独で、もしくはエチニル
エストラジオールのようなエスト２グンやエストラジオ
ール−１フβ−吉草酸、エストラジオール−１７β−デ
カン酸又はエストラジオール−１フβ−シクロオクチル
酢酸のようなエストラジオール−１フβ−エステルと組
み合わせ℃用いる。
経口投与するときには、一般式Ｉの化合物０．０２〜０
．４９及びエチニルエストラジオールｏ、０２〜ｏ、ｏ
ｓＩＩｇ（作用的に等用黛のエストラジオール−以下、
本発明の詳細な説明ｔも一０ 実施例 １ ２５０−の振とう用三角７−）スコに、グルコース（１
ｏ１／１１ ）及び酵母抽出物（１（１／ｇ）の混合物
からなる培地５０ｍを導入した。この培地にＧｏｍａｒ
＠ｌｌａ ｃｉｎｇｕｌａｔａ（ＡＴＣＣ１０５３４）
の胞子を接種した。これを２８℃、２日間振と５培養し
た。
．４９及びエチニルエストラジオールｏ、０２〜ｏ、ｏ
ｓＩＩｇ（作用的に等用黛のエストラジオール−以下、
本発明の詳細な説明ｔも一０ 実施例 １ ２５０−の振とう用三角７−）スコに、グルコース（１
ｏ１／１１ ）及び酵母抽出物（１（１／ｇ）の混合物
からなる培地５０ｍを導入した。この培地にＧｏｍａｒ
＠ｌｌａ ｃｉｎｇｕｌａｔａ（ＡＴＣＣ１０５３４）
の胞子を接種した。これを２８℃、２日間振と５培養し
た。
このようにし【得られた前培養菌を用いて、酵母抽出物
１０．ｌｉｔ／ｊ！を含む）２ｆｔに接種した。
１０．ｌｉｔ／ｊ！を含む）２ｆｔに接種した。
この混合物を攪拌下（７５０ｒｐｍ）、２８℃、ＰＨ５
，０で１６時間、空気を通させながら（０，２Ｉｔ／培
地ｊ／分）インキエベートした。その後、４０ｍＪのＴ
’ｖｒｅｅｎ （ｊ’ ８０に懸濁させた（１０％）１
１−メチレン−エストラ−４−エン−３，１７−ジオン
（０，６，９）を添加した。
，０で１６時間、空気を通させながら（０，２Ｉｔ／培
地ｊ／分）インキエベートした。その後、４０ｍＪのＴ
’ｖｒｅｅｎ （ｊ’ ８０に懸濁させた（１０％）１
１−メチレン−エストラ−４−エン−３，１７−ジオン
（０，６，９）を添加した。
２５時間後に、反応液を塩化メチレン／メタノール（９
／ｌ）の混液で抽出した。抽出物を蒸発乾固させ、残法
なシリカゲル クロマトグラフィーにかけ、次いでメタ
ノールを用いて晶出させることにより精製した。
／ｌ）の混液で抽出した。抽出物を蒸発乾固させ、残法
なシリカゲル クロマトグラフィーにかけ、次いでメタ
ノールを用いて晶出させることにより精製した。
０．２６ｐの１１−メチレン−１５α−ヒドロキン−エ
ストラ−４−二ンー３，１７−ジオンが得られた。融点
２３７℃、〔α） −＋２９４（クロ付ホルム、Ｃ−
１％）であった。
ストラ−４−二ンー３，１７−ジオンが得られた。融点
２３７℃、〔α） −＋２９４（クロ付ホルム、Ｃ−
１％）であった。
−３，１７−ジオン−３−ニチレンーゾチオアセタール
エタンシチオール１０．６１１７及び三フッ化ホウ素エ
ーテレート（ｂｏｒｏｎ ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ ｅ
ｔｈｅｒａｔｅ）４．６ｄを屓次、３２０ゴのメタノー
ルに２１．３りの１１−メチレン−１５α−ヒドロキシ
−エストラ−４−エン−３，１７−ジオンを懸濁させた
冷懸濁液中に０〜５℃で添加した。０〜５°Ｃで６時間
反応混合物を攪拌した後、４．５にの水中へ注ぎ、沈殿
をテ別し、水で中和洗浄し、真空下で乾燥させた。
ーテレート（ｂｏｒｏｎ ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ ｅ
ｔｈｅｒａｔｅ）４．６ｄを屓次、３２０ゴのメタノー
ルに２１．３りの１１−メチレン−１５α−ヒドロキシ
−エストラ−４−エン−３，１７−ジオンを懸濁させた
冷懸濁液中に０〜５℃で添加した。０〜５°Ｃで６時間
反応混合物を攪拌した後、４．５にの水中へ注ぎ、沈殿
をテ別し、水で中和洗浄し、真空下で乾燥させた。
２６．７９の未精！ＩＨＩ−メチレンー１５α−ヒドロ
キシ−エストラ−４−エン−３，１７−シオンー３−エ
チレンジチオアセタールが得られ、これを精製せずに次
の工程に用いた。分析用試料なアセトニトリルから結晶
化させて得た。
キシ−エストラ−４−エン−３，１７−シオンー３−エ
チレンジチオアセタールが得られ、これを精製せずに次
の工程に用いた。分析用試料なアセトニトリルから結晶
化させて得た。
融点２２８°Ｃ，（α） −＋２４０ （クロロホ
ルム、Ｃ−１％）。
ルム、Ｃ−１％）。
未精製物を１７２ゴの乾燥ピリゾレに溶解した。この溶
液に３４．１に／の塩化メタンスルホニルを０〜５℃で
、窒素雰囲気下で十分攪拌しながら４５分間かげて滴下
して添加した。０〜５０Ｃで１．５時間攪拌後に、１３
９．５ＷＬｔの乾燥ジメチルホルムアミド及び８２．５
ｇの無水酢酸ナトリウムを添加した。この反応混合物を
５．５時間、室温で攪拌した後、５２の水中に注ぎ込ん
だ。
液に３４．１に／の塩化メタンスルホニルを０〜５℃で
、窒素雰囲気下で十分攪拌しながら４５分間かげて滴下
して添加した。０〜５０Ｃで１．５時間攪拌後に、１３
９．５ＷＬｔの乾燥ジメチルホルムアミド及び８２．５
ｇの無水酢酸ナトリウムを添加した。この反応混合物を
５．５時間、室温で攪拌した後、５２の水中に注ぎ込ん
だ。
沈殿を戸別し、水で十分に洗い、真空下で乾燥させた。
シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、次いで二塩化メ
チレン／アセトニトリル混液から結晶化して、精製する
と１．１７．４ｇの１１−メチレン−エストラ−４，１
５−ジエン−３，１フーゾオンー３−エチレン−ジチオ
アセタールが得られた。融点２０７．５℃、〔α〕。
−＋１４２（クロロホルム、Ｃ−１％） ５２．５１ｉｔの乾燥テトラヒドロフランに３．５ｙの
１１−メチレン−エストラ−４，１５−ジエン−３，１
７−ジオン−３−ニチレンジチオアセタールを溶解させ
た溶液を、−１５から一２０℃で攪拌下、アセチレン中
の８．４ｇのｔｅｒｔ酪酸カリウムから生成したカリウ
ムアセタリＰのテトラヒドロフラン溶液に添加した。ア
セチレンを連続的に通しながら、反応混合物をこの温度
で、さらに１時間攪拌した。その後−１５から一２０℃
で、反応混合物にｌＱｍｊの水とｌＱｍｊのテトラヒド
ロ７ランの混液を滴下して添加した。
チレン／アセトニトリル混液から結晶化して、精製する
と１．１７．４ｇの１１−メチレン−エストラ−４，１
５−ジエン−３，１フーゾオンー３−エチレン−ジチオ
アセタールが得られた。融点２０７．５℃、〔α〕。
−＋１４２（クロロホルム、Ｃ−１％） ５２．５１ｉｔの乾燥テトラヒドロフランに３．５ｙの
１１−メチレン−エストラ−４，１５−ジエン−３，１
７−ジオン−３−ニチレンジチオアセタールを溶解させ
た溶液を、−１５から一２０℃で攪拌下、アセチレン中
の８．４ｇのｔｅｒｔ酪酸カリウムから生成したカリウ
ムアセタリＰのテトラヒドロフラン溶液に添加した。ア
セチレンを連続的に通しながら、反応混合物をこの温度
で、さらに１時間攪拌した。その後−１５から一２０℃
で、反応混合物にｌＱｍｊの水とｌＱｍｊのテトラヒド
ロ７ランの混液を滴下して添加した。
反応混合物をＩＱの飽和ＮａＣＱ溶液とｏ、ｓｇの水の
混液中に注いだ。沈殿を戸別し、水で中和洗浄し、真空
下で乾燥させた。シリカゾルクロマトグラフィーにかげ
、次いでジエチルエーテル／ヘキサンの混液を用いて結
晶化して精製すると、２．６ｇの１１−メチレン−１７
α−エチ二／Ｉ／−１７β−ヒドロキシ−エストラ−４
，１５−ジエン−３−オン−３−エチレンジチオアセタ
ールが得られた。融点１７０．５℃、〔α） −−２
１（クロロホルム、Ｃ−１％戻ア”；ｌ タ。
混液中に注いだ。沈殿を戸別し、水で中和洗浄し、真空
下で乾燥させた。シリカゾルクロマトグラフィーにかげ
、次いでジエチルエーテル／ヘキサンの混液を用いて結
晶化して精製すると、２．６ｇの１１−メチレン−１７
α−エチ二／Ｉ／−１７β−ヒドロキシ−エストラ−４
，１５−ジエン−３−オン−３−エチレンジチオアセタ
ールが得られた。融点１７０．５℃、〔α） −−２
１（クロロホルム、Ｃ−１％戻ア”；ｌ タ。
１．４１９の炭酸カリウム及び８．１１Ｌｔのヨウ化ル
を懸濁させた懸濁液に添加した。反応混合物を還流下で
２０時間加熱し、真空下で蒸発させて約２５＃ＩｔとＵ
さらに２５０１１ｔの水で希釈し、塩化メチレンで抽出
した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ
て精〃シ、純画分をヘキサンから結晶化させることによ
り、１．！１の１１−メチレン−１７α−エチニル−１
７βヒドロキシ−エストラ−４，１５−ジエン−３−オ
ンが得られた。融点１５７℃、〔α） −−４４（ク
ロロホルム、Ｃ−１％）であった。
を懸濁させた懸濁液に添加した。反応混合物を還流下で
２０時間加熱し、真空下で蒸発させて約２５＃ＩｔとＵ
さらに２５０１１ｔの水で希釈し、塩化メチレンで抽出
した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ
て精〃シ、純画分をヘキサンから結晶化させることによ
り、１．！１の１１−メチレン−１７α−エチニル−１
７βヒドロキシ−エストラ−４，１５−ジエン−３−オ
ンが得られた。融点１５７℃、〔α） −−４４（ク
ロロホルム、Ｃ−１％）であった。
実施例２
１６０−の塩化メチレン、３２（１／のエチレングリコ
ール及び４８ゴのトリエチルオルトギ酸中に１５９の１
１−メチレン−エストラ−４，１５−ジエン−３，１７
−ジオン−３ヘエチレンジチオアセタール及び０．５９
のｐ−トルエンスルホン酸を溶解させた溶液を還流＃縮
器を用いて４時間加熱した。反応混合物から抽出により
、１６．９９の１１−メチレン−エストラ−４，１５−
ジエン−３，１７−シオンー３−エチレンジチオアセタ
ール−１７−ニチレンジアセタールを得り。
ール及び４８ゴのトリエチルオルトギ酸中に１５９の１
１−メチレン−エストラ−４，１５−ジエン−３，１７
−ジオン−３ヘエチレンジチオアセタール及び０．５９
のｐ−トルエンスルホン酸を溶解させた溶液を還流＃縮
器を用いて４時間加熱した。反応混合物から抽出により
、１６．９９の１１−メチレン−エストラ−４，１５−
ジエン−３，１７−シオンー３−エチレンジチオアセタ
ール−１７−ニチレンジアセタールを得り。
１４Ｉの１１−メチレン−エストラ−４，１５−ジエン
−３，１７−シオンー３−エチレンジチオアｙのナトリ
ウムを２８０ｍ１の液体アンモニアに溶解させた浴液に
、−４０℃で３０分間かけて、滴下して添加後、さらに
この混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。その後、シ
リカゾルクロマトグラフィーにかけると、９．２ｇの１
１−メチレン−エストラ−４，１５−：）エン−１７−
オン−１７−ニチレンジアセタールが得られた。
−３，１７−シオンー３−エチレンジチオアｙのナトリ
ウムを２８０ｍ１の液体アンモニアに溶解させた浴液に
、−４０℃で３０分間かけて、滴下して添加後、さらに
この混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。その後、シ
リカゾルクロマトグラフィーにかけると、９．２ｇの１
１−メチレン−エストラ−４，１５−：）エン−１７−
オン−１７−ニチレンジアセタールが得られた。
ｃ）１に乙ｉと衿二玉Δ上±二玉上ｌ二２王Ｚ−１７−
オン １７５ｒｎｌのアセトン及び０．９ｍｌの製塩酸中に８
．８ｙの１１−メチレン−エストラ−４，１５−ジエン
−１７−オン−１７−ニチレンジアセタールを溶解させ
た溶液を窯素下、室温で１．５時間攪拌した。
オン １７５ｒｎｌのアセトン及び０．９ｍｌの製塩酸中に８
．８ｙの１１−メチレン−エストラ−４，１５−ジエン
−１７−オン−１７−ニチレンジアセタールを溶解させ
た溶液を窯素下、室温で１．５時間攪拌した。
エーテルからの抽出及び結晶化により、６．５ｇの１１
−メチレン−エストラ−４，１５−ジエン−１７−オン
を得た。
−メチレン−エストラ−４，１５−ジエン−１７−オン
を得た。
ムー丸工盈二） ｘ ＞≧ヨニしＬ二しニヱ６ｙの１１
−メチレン−エストラ−４，１５−ジエン−１７−オン
を実施例１ ｃ） に記載された方法でエチニル化す
ると、２．１Ｆの１１−メチレン−１７α−エチニル−
エストラ−４，１５−ジエン−１７β−オールが得られ
た。
−メチレン−エストラ−４，１５−ジエン−１７−オン
を実施例１ ｃ） に記載された方法でエチニル化す
ると、２．１Ｆの１１−メチレン−１７α−エチニル−
エストラ−４，１５−ジエン−１７β−オールが得られ
た。
１１−メチレン−エストラ−４−エン−１７−オンを出
発物質として、実施例１に記載された方法ｌこ従って、
１ニーメチレン−１７α−エチニル−エストラ−４，１
５−：）エン−１７β−オールを製造した。この方法で
は３−オキソ基の保護及び脱保護を省略することができ
る。
発物質として、実施例１に記載された方法ｌこ従って、
１ニーメチレン−１７α−エチニル−エストラ−４，１
５−：）エン−１７β−オールを製造した。この方法で
は３−オキソ基の保護及び脱保護を省略することができ
る。
１０ シーエストラ−４１５−：）エン−３−オ実流側
１ｃ）のアルキル化を臭化アリル−マグネシウムを用い
る以外は実施例１と同様にして、１１−メチレン−１７
α−アリル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−４，１５
−ジエン−３−オンを・漫だ。
１ｃ）のアルキル化を臭化アリル−マグネシウムを用い
る以外は実施例１と同様にして、１１−メチレン−１７
α−アリル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−４，１５
−ジエン−３−オンを・漫だ。
実施例５
実施例１ｃ）のアルキル化をブチル−リチウムの存在下
で、メチルアセチレンを用いる以外は実。
で、メチルアセチレンを用いる以外は実。
流側１と同様にして、１１−メチレン−１７α−（１−
、ｙ’ロピニル）−１７β−ヒＰロキシーエストラー４
．１ｓ−ｙエン−３−オンを得た。
、ｙ’ロピニル）−１７β−ヒＰロキシーエストラー４
．１ｓ−ｙエン−３−オンを得た。
実施例６
１１−メチレン−１７α−クロロエチニル−１７Ｌ２ば
コ土乙ニジ鷺！二支す団２三ヨ」−オン 実施例１ｃ）のアルキル化をメチル−リチウムの存在下
でジエチルエーテル／テトラヒドロクラ／（８：１）中
の１，２−ジクロロエチレンヲ用いる以外は実施例１と
同様にして、１１−メチレン−１７α−クロロエチニル
−１７β−ヒドロキシ−エストラ−４，１５−ジエン−
３−オンを得た。
コ土乙ニジ鷺！二支す団２三ヨ」−オン 実施例１ｃ）のアルキル化をメチル−リチウムの存在下
でジエチルエーテル／テトラヒドロクラ／（８：１）中
の１，２−ジクロロエチレンヲ用いる以外は実施例１と
同様にして、１１−メチレン−１７α−クロロエチニル
−１７β−ヒドロキシ−エストラ−４，１５−ジエン−
３−オンを得た。
実施例７
１．８ｇの１１−メチレン−１７α−エチニル−１７β
−ヒドロキシ−エストラ−４，１５−ジエン−３−オン
を、１５０りの４−ジメチルアミノピリジンの存在下で
、１５ｍ１のピリジン中でｌｏｍｔの無水酢酸と室温で
反応させた。５時間後、混合物を氷水中に注ぎ入れた。
−ヒドロキシ−エストラ−４，１５−ジエン−３−オン
を、１５０りの４−ジメチルアミノピリジンの存在下で
、１５ｍ１のピリジン中でｌｏｍｔの無水酢酸と室温で
反応させた。５時間後、混合物を氷水中に注ぎ入れた。
生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン／ヘ
キサン混液）にかけると、１．６．９の１１−メチレン
−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−
４，１５−ジエン−３−オン−１７β−アセテートが得
られた。
キサン混液）にかけると、１．６．９の１１−メチレン
−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−
４，１５−ジエン−３−オン−１７β−アセテートが得
られた。
酪酸、吉草酸及びデシル酸から誘導される１７β−工′
ステルも同様にして製造した。
ステルも同様にして製造した。
実施例８
１１−メチレン−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキ
シ−エストラ−４，１５−：）エン−３−オン、１８−
メチル基を持つ類似化合物及び１５位に二重結合を持た
ない類似化合物のプロプステロン−、アンドロダン−及
び５ＨＢＧ受容体に対する結合親和性を測定した。
シ−エストラ−４，１５−：）エン−３−オン、１８−
メチル基を持つ類似化合物及び１５位に二重結合を持た
ない類似化合物のプロプステロン−、アンドロダン−及
び５ＨＢＧ受容体に対する結合親和性を測定した。
Claims (7)
- （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（式 I ） （式中、Ｒ＿１＝Ｈ又は炭素数１〜１８のアシル、Ｒ＿
２＝エチニル、ビニル、クロロエチニル、アリル又はプ
ロピニル、およびＲ＿３＝Ｏ又はＨ＿２）で示される新
規な１１−メチレン−ステロイド。 - （２）Ｒ＿１＝Ｈである特許請求の範囲第１項に記載の
化合物。 - （３）Ｒ＿２＝エチニルである特許請求の範囲第１項ま
たは第２項に記載の化合物。 - （４）Ｒ＿３＝Ｏである特許請求の範囲第１項〜第３項
のいずれかに記載の化合物。 - （５）１１−メチレン−１７α−エチニル−１７β−ヒ
ドロキシ−エストラ−４，１５−ジエン−３−オン。 - （６）１１−メチレン−エストラ−４−エン−１７−オ
ン化合物に１５α−ヒドロキシ基を導入後、脱水させて
Ｃ−１５とＣ−１６との間に二重結合を形成し、最後に
３位及び／又は１７位に所望の置換基を既知の方法で導
入することを特徴とする特許請求の範囲第１項〜第５項
のいずれかに記載のステロイドの製造方法。 - （７）特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載
の１種以上のステロイドを含む薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8502115 | 1985-07-24 | ||
| NL8502115 | 1985-07-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6230799A true JPS6230799A (ja) | 1987-02-09 |
| JPH089633B2 JPH089633B2 (ja) | 1996-01-31 |
Family
ID=19846354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61169632A Expired - Fee Related JPH089633B2 (ja) | 1985-07-24 | 1986-07-18 | 新規な１１−メチレン−エストラ−１５−エン、その製造方法及び薬剤組成物 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0210678B1 (ja) |
| JP (1) | JPH089633B2 (ja) |
| KR (1) | KR930011284B1 (ja) |
| AU (1) | AU589429B2 (ja) |
| BR (1) | BR1100900A (ja) |
| CA (1) | CA1314869C (ja) |
| DE (1) | DE3665720D1 (ja) |
| DK (1) | DK352586A (ja) |
| ES (1) | ES8802233A1 (ja) |
| FI (1) | FI85709C (ja) |
| GR (1) | GR861633B (ja) |
| IE (1) | IE58562B1 (ja) |
| PT (1) | PT82928B (ja) |
| ZA (1) | ZA864925B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5881909A (en) * | 1993-02-01 | 1999-03-16 | Maytag Corporation | Plastic washing machine basket |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0897927A1 (en) * | 1997-08-11 | 1999-02-24 | Akzo Nobel N.V. | Novel crystalline form of the progestagen - (17alpha) 17-hydroxy-11-methylene-19-nor-pregna-4,15-dien-2 0-yn-3-one(Org 30659) |
| US5890232A (en) * | 1997-11-25 | 1999-04-06 | Park; Nam-Tae | Helmet with an air cushion buffer |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5029548A (ja) * | 1972-12-09 | 1975-03-25 | ||
| JPS57108100A (en) * | 1980-11-07 | 1982-07-05 | Schering Ag | 11-methylene-delta15-steroid, manufacture and steroid medicine containing same |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2943778A1 (de) * | 1979-10-26 | 1981-05-07 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3337179A1 (de) * | 1983-10-10 | 1985-05-23 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Estran- und androstan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende praeparate |
-
1986
- 1986-06-23 IE IE167786A patent/IE58562B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-24 GR GR861633A patent/GR861633B/el unknown
- 1986-06-24 DE DE8686201099T patent/DE3665720D1/de not_active Expired
- 1986-06-24 EP EP86201099A patent/EP0210678B1/en not_active Expired
- 1986-06-25 ES ES556807A patent/ES8802233A1/es not_active Expired
- 1986-07-02 ZA ZA864925A patent/ZA864925B/xx unknown
- 1986-07-04 PT PT82928A patent/PT82928B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-10 CA CA000513454A patent/CA1314869C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-15 AU AU60162/86A patent/AU589429B2/en not_active Ceased
- 1986-07-17 FI FI862970A patent/FI85709C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-18 JP JP61169632A patent/JPH089633B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-23 KR KR1019860005965A patent/KR930011284B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-24 DK DK352586A patent/DK352586A/da not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-05-14 BR BR1100900-4A patent/BR1100900A/pt active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5029548A (ja) * | 1972-12-09 | 1975-03-25 | ||
| JPS57108100A (en) * | 1980-11-07 | 1982-07-05 | Schering Ag | 11-methylene-delta15-steroid, manufacture and steroid medicine containing same |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5881909A (en) * | 1993-02-01 | 1999-03-16 | Maytag Corporation | Plastic washing machine basket |
| US5980809A (en) * | 1993-02-01 | 1999-11-09 | Maytag Corporation | Method for molding a plastic washing machine basket |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| PT82928A (en) | 1986-08-01 |
| GR861633B (en) | 1986-10-15 |
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| AU6016286A (en) | 1987-01-29 |
| AU589429B2 (en) | 1989-10-12 |
| PT82928B (pt) | 1988-05-27 |
| JPH089633B2 (ja) | 1996-01-31 |
| BR1100900A (pt) | 1999-12-07 |
| ZA864925B (en) | 1987-02-25 |
| FI85709B (fi) | 1992-02-14 |
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| CA1314869C (en) | 1993-03-23 |
| DE3665720D1 (en) | 1989-10-26 |
| FI862970L (fi) | 1987-01-25 |
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| KR870001235A (ko) | 1987-03-12 |
| EP0210678A1 (en) | 1987-02-04 |
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