JPS6234040B2

JPS6234040B2 -

Info

Publication number: JPS6234040B2
Application number: JP54127424A
Authority: JP
Inventors: Raurento Henrii; Esupaaringu Peetaa; Furiidoritsuhi Katsupu Yoahimu; Uiihieruto Rudorufu
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1978-10-04
Filing date: 1979-10-04
Publication date: 1987-07-24
Also published as: AU5142379A; AU533384B2; DE2843690A1; JPS5551100A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式〔式中Stは消炎作用コルチコイドのステロイド核
を表わす〕のコルチコイド−21−スルホプロピオ
ネート又は生理学的に認容性の塩基とのその塩、
その製法、これを含有するコルチコイド製剤に関
する。本発明による有利な化合物は、一般式（）〔式中〓は単結合又は二重結合を表わし、Ｘは水
素原子、塩素原子、弗素原子又はメチル基を表わ
し、Ｙは水素原子、弗素原子又は塩素原子を表わ
し、Ｚはオキソ基又はα−位水素原子及びβ−位
ヒドロキシ基を表わし、−Ｕ−Ｖ−は基−CH₂−
CH₂−、−CH＝CH−又は

【式】を表わし、

【式】は基

【式】

【式】又は

【式】を表わし、R₁は水素原子、ヒドロキシ基又は炭素原子数１〜８を有するアシロ
キシ基を表わし、R₂は水素原子又はメチル基を
表わし、R₃及びR₄は炭素原子数１〜４を有する
アルキル基を表わす〕のコルチコイド−21−スル
ホプロピオネート又は生理学的に認容性の塩基と
のその塩である。一般式のコルチコイド−２−スルホプロピオ
ネートのアシロキシ基R₁としては、飽和の直鎖
状又は分枝鎖の脂肪族カルボン酸（例えばギ酸、
酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン
酸、吉草酸又はカプロン酸）又は安息香酸から誘
導されるものがこれに該当する。新規のコルチコイド−21−スルホプロピオネー
トは簡単な方法で製造でき、ここでは、対応する
21−ヒドロキシステロイドを中性溶剤中で、過剰
の無水３−スルホプロピオン酸と反応させる。好
適な溶剤は例えば炭化水素類例えばベンゾール又
はトルオール、ハロゲン化炭化水素例えば塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化エチレ
ン又はテトラクロルエタン、エーテル類例えばジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン又はジメトキシエタン又はケトン類例え
ばアセトン又はメチルイソブチルケトンである。反応は、０〜30℃の反応時間で実施するのが有
利である。反応時にコルチコイド１モル当り無水
３−スルホプロピオン酸1.1〜10モルを使用する
のが有利である。得られたコルチコイド−21−スルホプロピオネ
ートは、場合によつては生理学的に認容性の塩基
によりその塩に変じることができる。好適な塩
は、例えばアルカリ金属塩（特にリチウム、ナト
リウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩
（特にマグネシウム塩又はカルシウム塩）又はア
ミンの塩である。好適なアミンは、例えば次のも
のである：炭素原子数１〜８の脂肪族、脂環式又
は芳香脂肪族アミン及びヘテロ環式アミン例えば
モノ−、ジ−及びトリエチルアミン、モノ−、ジ
−及びトリメチルアミン、モノ−、ジ−及びトリ
イソプロピルアミン、エチルジメチルアミン、ベ
ンジルジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、
ジベワジルアミン、Ｎ・Ｎ−ジベンジルエチルジ
アミン、ビス−ｏ−メトキシ−フエニルイソプロ
ピルアミン、メトキシフエニルイソプロピルアミ
ン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペ
ラジン及びこれらの低級アルキル誘導体例えば１
−メチルピペリジン、４−エチルモルホリン、１
−イソプロピルピロリジン、１・４−ジメチルピ
ペラジン、１−ｎ−ブチルピベリジン、２−メチ
ルピペリジン、１−メチル−２−メチルピペリジ
ン、更に、水溶性の又は親水性の基を有するアミ
ン例えばモノ−、ジ−及びトリエタノールアミ
ン、エチルジエタノールアミン、Ｎ−ブチルモノ
エタノールアミン、２−アミン−１−ブタノー
ル、２−アミノ−２−エチル−１・３−プロパン
ジオール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパ
ノール、フエニルモノエタノールアミン、ｐ−ｔ
−アミルフエニルジエタノールアミン、ガラクタ
ミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−メチルグルコ
サミン、エフエドリン、フエニルエフリン、エピ
ネフリン、プロカイン、２−（4′−ｔ−ブチル−
2′・6′−ジメチル−フエニル−メチル）−イミダ
ゾリン。新規コルチコイド−21−スルホプロピオネート
及び殊に生理学的に認容性の塩基とのその塩は遊
離の21−ヒドロキシコルチコイドに比べて水中に
良好に可溶な化合物であることで優れている。コルチコイドの水溶性誘導体は公知であり、治
療に従来から使用されている。この種の誘導体は
例えばコルチコイド−21−ヘミスルフエート、コ
ルチコイド−21−ホスフエート、コルチコイド−
21−スルホベンゾエート、コルチコイド−21−ヘ
ミスクシネート及びコルチコイド−21−アミノア
シレートである。コルチコイド−21−ヘミスルフエート、コルチ
コイド−21−ホスフエート及びコルチコイド−21
−スルホベンゾエートのナトリウム塩は一般に安
定で、滅菌可能かつ貯蔵可能な溶液を形成する。
しかしながら、これらは静脈内適用の後に比較的
ゆつくりかつ大抵はむしろ不完全に分解して遊離
コルチコイド（即ち特有の作用物質）になる欠点
を有する。この欠点は、特にこの種製剤での生命
に危険なシヨツクの処置の際に、加重作用する。他方、コルチコイド−21−ヘミスクシネート及
びコルチコイド−21−アミノアシレートのナトリ
ウム塩は、静脈内適用の後に非常に迅速に分解し
て、特有のコルチコイド作用物質は直ちにその完
全な作用を示すことができる。しかしながらこの
物質の溶液は非常に不安定であり、加熱滅菌もで
きず、室温で貯蔵することもできない。従つて、
この作用物質を含有する製剤は常に、適用直前に
溶解させるべき乾燥粉末である。このことは、こ
うして製造した注射液は滅菌されず、作用物質の
１部は不溶のまま残るので、過小評価すべきでは
ない欠点である。これに比べて、本発明によるコルチコイド−21
−スルホプロピオネートの塩は、その水溶液は安
定で、加熱滅菌でき、貯蔵でき、更に、静脈内適
用後に、後のエンドトキシン−シヨツク−試験の
結果から明らかなように非常に迅速に分解され
る。エンドトキシン−シヨツク−試験のために、体
重100〜120ｇのラツテ10匹の副腎を切除し、次の
日に軽いエーテル麻酔下に体重100ｇ当りエンド
トキシン５μｇを静脈内適用した。この注射の直
後に、同じカニユーレからコルチコイド溶液を適
用した。この処置後に24時間以上生残した動物の
数をかぞえた。

【表】ート〓ナトリウム

【表】リウム
殊に、新規コルチコイド−21−スルホプロピオ
ネートのアルカリ金属塩の水溶性は屡々驚異的に
大きいことに注目すべきである。例えば、25℃で
水１mlにプレドニゾロン−21−（３−スルホプロ
ピオネート）−ナトリウムは約350mg、６α−メチ
ルプレドニゾロン−21−（３−スルホプロピオネ
ート）−ナトリウムは約350mg、ベタメサゾン−21
−（３−スルホプロピオネート）−ナトリウムは約
500mg又はジフルオルコルトロン−21−（３−スル
ホプロピオネート）−ナトリウムは約350mgが溶け
る。従つて、これら化合物は、生命に危険なシヨツ
ク状態の処置に必要な高配量水性注射液の製造に
非常に好適である。これに反して、コルチコイド−21−スルホベン
ゾエートのナトリウム塩の水溶性は非常に低い。
例えば水１ml中25℃でプレドニソロン−21−（ｍ
−スルホベンゾエート）−ナトリウム約10mg又は
デキサメサゾン−21−（ｍ−スルホベンゾエー
ト）−ナトリウム約3.5mgが溶ける。新規化合物の認容性は実際に、これから系統的
に遊離する21−ヒドロキシコルチコイドの認容性
に依り決まる。分解時に遊離した３−スルホプロ
ピオン酸は、使用適用範囲で副作用の原因にはな
らない。新規コルチコイド−21−スルホプロピオネート
又はその塩は、常法で医薬品に加工でき、この
際、これらを場合によつて適当な添加物、担持剤
及び安定剤と共に所望適用形例えば注射液、点眼
液、点鼻薬、浣腸薬、錠剤又は吸入液に変える。こうして得た医薬品は通例コルチコイドを用い
て治療するような疾病の処置に使用できる。これ
らの疾病は例えば次のものである：重症のアレル
ギー反応、アレルギーシヨツク、急性危篤状態、
シヨツク及び虚脱、喘息持続状態、小脳浮腫、輸
血事故、急性中毒、拡い火傷、クウインケ浮腫、
重症物質代射障害、急性重症皮膚症、急性感染症
（追加治療）、偽クループ（小児の）、心臓硬塞、
毒物吸入による肺浮腫、急性副腎機能不完、甲状
腺機能亢進症、ウオターハウス−フリードリツク
セン−症候群、卒中。（関節内）：多発関節炎リ
ユマチ、急性及び慢性の結合組織疾患、変形性関
節症、経口コルチコイド療法に適するアレルギー
性、リユマチ性及び皮膚科の疾病、口腔粘膜のコ
ルチコイド過敏性炎症、アレルギー反応、苔癬、
天泡瘡、眼の炎症性及びアレルギー性の疾病、虹
彩炎、虹彩毛様体炎、結膜炎、眼瞼炎、前ブドウ
膜疾病、アレルギー性及び慢性の鼻炎、血管神経
性鼻炎、非膿性副鼻腔炎、枯草熱及び漬瘍性結腸
炎。次に実施例につき本発明を説明する。例１Ａ塩化メチレン150ml中の無水３−スルホプロ
ピオン酸4.5ｇの溶液６α−フルオル−11β・
21−ジヒドロキシ−16α−メチル−１・４−プ
レグナジエン−３・20−ジオン4.5ｇを加え、
氷浴中で２時間撹拌する。この時間の間に沈殿
が生じるから、これを塩化メチレン相のデカン
テーシヨン後に水100ml中に溶かす。この水溶
液を順次に塩化メチレンとイソプロピルアルコ
ールとの（９：１）、（８：２）、（７：３）及び
（６：４）の比の混合物各100mlで振出させる。
混合物（７：３）を用いて得られた抽出液は、
真空中で蒸発濃縮の後に６α−フルオル−11β
−ヒドロキシ−16α−メチル−21−（３−スル
ホプピオニルオキシ）−１・４−プレグナジエ
ン−３・20−ジオン4.2ｇが生じる。Ｂ６α−フルオル−11β−ヒドロキシ−16α−
メチル−21−（３−スルホプロピオニルオキ
シ）−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオ
ン513mgを蒸溜水10ml中に溶かし、ガラス電極
を用いるPH値の調整下に、0.1N水酸化ナトリ
ウム水溶液でPH7.0になるまで滴定する。ジエ
チルエーテル各50mlで３回振出し、引続き0.1
ミリバールの真空中で凍結乾燥させる。６α−
フルオル−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−
21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−１・４
−プレグナジエン−３・20−ジオンのナトリウ
ム塩496mgが軟らかい白色粉末の形で得られ
る。融点190〜200℃、〔α〕^２５℃_Ｄ＝＋94゜（メタ
ノール）UV：ε₂₄₂＝15700（メタノール）例２６α−フルオル−11β−ヒドロキシ−16α−メ
チル−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン802mg
を0.1N水酸化カリウム水溶液を用いて、例１−
Ｂに記載の条件下でカリウム塩に変じる。収量：
698mg、融点190〜200℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋94゜（水）
、
UV：ε₂₄₂＝14200（メタノール）。例３６α−フルオル−11β−ヒドロキシ−16α−メ
チル−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン461mg
を、0.1N水酸化リチウム溶液を用いて、例１−
Ｂに記載の条件下で、リチウム塩に変じる。収量
370mg。融点200〜210℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋99゜（水）
、
UV：ε₂₄₃＝13500（メタノール）。例４６α−フルオル−11β−ヒドロキシ−16α−メ
チル−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン513mg
を、0.1N水酸化アンモニウム水溶液を用いて、
例１−Ｂに記載の条件下でアンモニウム塩に変え
る。収量440mg、融点169〜176℃。〔α〕^２５ _Ｄ＝＋100
゜（水）、UV：ε₂₄₂＝14900（メタノール）。例５Ａ６α・９−ジフルオル−11β・21−ジヒドロ
キシ−16α−メチル−１・４−プレグナジエン
−３・20−ジオン4.5ｇを例１−Ａに記載の条
件下に、６α・９−ジフルオル−11β−ヒドロ
キシ−16α−メチル−21−（３−スルホプロピ
オニルオキシ）−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオンに変える。収量：3.32ｇ（ジエ
チルエーテルと擦する）。融点222〜227℃（分
解）。Ｂ例１−Ｂに記載の条件下で、６α・９−ジフ
ルオル−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−21
−（３−スルホプロピオニルオキシ）−１・４−
プレグナジエン−３・20−ジオン1.06ｇをナト
リウム塩に変える。収量870mg、融点200〜225
℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋94゜（メタノール）、UV：ε₂₃₈
＝16000（メタノール）。例６６α・９−ジフルオル−11β−ヒドロキシ−16
α−メチル−21−（３−スルホプロピオニルオキ
シ）−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン
796mgを例１−Ｂに記載の条件下に、0.1N水酸化
カリウム水溶液を用いてカリウム塩に変える。収
量800mg、融点207〜215℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋98゜
（水）。UV：ε₂₃₈＝15900（メタノール）。例７６α・９−ジフルオル−11β−ヒドロキシ−16
α−メチル−21−（３−スルホプロピオニルオキ
シ）−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン
530mgを、0.1N水酸化リチウム水溶液を用いて例
１−Ｂに記載の条件下でリチウム塩に変える。収
量498mg。融点210〜220℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋98゜、
UV：ε₂₃₈＝15400（メタノール）。例８６α・９−ジフルオル−11β−ヒドロキシ−16
α−メチル−21−（３−スルホプロピオニルオキ
シ）−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン
638mgを、例１−Ｂに記載の条件下に1N水酸化ア
ンモニウム溶液を用いてアンモニウム塩に変え
る。収量578mg。融点168〜184℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋104
゜（水）、UV：ε₂₃₈＝16000（メタノール）。例９６α・６−ジフルオル−11β−ヒドロキシ−16
α−メチル−21−（３−スルホプロピオニルオキ
シ）−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン
531mgを、0.04N水酸化カルシウム水溶液を用い
て、例１−Ｂに記載の条件下でカルシウム塩に変
える。収量456mg、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋93゜（水）、UV：
ε₂₃₈＝28200（メタノール）。例 10 Ａ：11β・17・21−トリヒドロキシ−１・４−プ
レグナジエン−３・20−ジオン4.5ｇを例１−
Ａに記載の条件下に、11β・17−ジヒドロキシ
−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−１・
４−プレグナジエン−３・20−ジオンに変じ
る。収量2.28ｇＢ：11β・17−ジヒドロキシ−21−（３−スルホ
プロピオニルオキシ）−１・４−プレグナジエ
ン−３・20−ジオン680mgを例１−Ｂに記載の
条件下にナトリウム塩に変じる。収量500mg、
融点180〜200℃（分解）〔α〕^２５ _Ｄ＝＋79゜（メタ
ノール）、UV：ε₂₄₃＝10600（メタノール）。例 11 Ａ：11β・17・21−トリヒドロキシ−６α−メチ
ル−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン
1.0ｇを例１−Ａに記載の条件下に11β・17−
ジヒドロキシ−６α−メチル−21−（３−スル
ホプロピオニルオキシ）−１・４−プレグナジ
エン−３・20−ジオンに変える。収量600mg。Ｂ：11β・17−ジヒドロキシ−６β−メチル−21
−（３−スルホプロピオニルオキシ）−１・４−
プレグナジエン−３・20−ジオン580mgを例１
−Ｂに記載の条件下にナトリウム塩に変じる。
収量470mg、融点206〜224℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋87゜
（水）、UV：ε₂₄₃＝13100（メタノール）。例 12 Ａ：９−フルオル−11β・21−ジヒドロキシ−16
α・17−イソプロピリデンジオキシ−１・４−
プレグナジエン−３・20−ジオン3.0ｇを例１
−Ａに記載の条件下に９−フルオル−11β−ヒ
ドロキシ−16α・17−イソプロピリデンジオキ
シ−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオンに変
じる。収量2.1ｇ。Ｂ：９−フルオル−11β−ヒドロキシ−16α・17
−イソプロピリデンジオキシ−21−（３−スル
ホプロピオニルオキシ）−１・４−プレグナジ
エン−３・20−ジオン742mgを例１−Ｂに記載
の条件下にナトリウム塩に変じる。収量704
mg、融点238〜243℃。〔α〕^２５ _Ｄ＝＋93゜（水）、
UV：ε₂₃₈＝14100（メタノール）。例 13 Ａ９−フルオル−11β・17・21−トリヒドロキ
シ−16α−メチル−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオン2.5ｇを例１−Ａに記載の条件
下に９−フルオル−11β・17−ジヒドロキシ−
16α−メチル−21−（３−スルホプロピオニル
オキシ）−１・４−プレグナジエン−３・20−
ジオンに変じる。収量：992mg。Ｂ９−フルオル−11β・17−ジヒドロキシ−16
α−メチル−21−（３−スルホプロピオニルオ
キシ）−１・４−プレグナジエン−３・20−ジ
オン950mgを例１−Ｂに記載の条件下でナトリ
ウム塩に変じる。収量690mg、融点215−230
℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋81゜（水）、UV：ε₂₃₅＝14200
（メタノール）。例 14 Ａ９−クロル−６α−フルオル−11β・21−ジ
ヒドロキシ−16α−メチル−１・４−プレグナ
ジエン−３・20−ジオン2.5ｇを例１−Ａに記
載の条件下で、９−クロル−６α−フルオル−
11β−ヒドロキシ−16α−メチル−21−（３−
スルホプロピオニルオキシ）−１・４−プレグ
ナジエン−３・20−ジオンに変える。Ｂ９−クロル−６α−フルオル−11β−ヒドロ
キシ−16α−メチル−21−（３−スルホプロピ
オニルオキシ）−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオン547mgを例１−Ｂに記載の条件
下にナトリウム塩に変じる。収量508mg。融点
201〜230℃（分解）、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋122゜（水）、
UV：ε₂₃₇＝15000（メタノール）。例 15 Ａ９−フルオル−11β・21−ジヒドロキシ−16
α−メチル−１・４−プレグナジエン−３・20
−ジオン1.1ｇを例１−Ａに記載の条件下で９
−フルオル−11β−ヒドロキシ−16α−メチル
−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−１・
４−プレグナジエン−３・20−ジオンに変じ
る。収量460mg。Ｂ９−フルオル−11β−ヒドロキシ−16α−メ
チル−21−（３−スルホプロピオニル）オキ
シ）−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオ
ン460mgを例１−Ｂに記載の条件下にナトリウ
ム塩に変じる。収量427mg、融点189〜200℃。
〔α〕^２５ _Ｄ＝＋103゜（水）、UV：ε₂₃₉＝14300（メ
タノール）。例 16 Ａ９−フルオル−11β・17・21−トリヒドロキ
シ−16β−メチル−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオン2.0ｇを例１−Ａに記載の条件
下で９−フルオル−11β・17−ジヒドロキシ−
16β−メチル−21−（３−スルホプロピオニル
オキシ）−１・４−プレグナジエン−３・20−
ジオンに変じる。収量970mg。Ｂ９−フルオル−11β・17−ジヒドロキシ−16
β−メチル−21−（３−スルホプロピオニルオ
キシ）−１・４−プレグナジエン−３・20−ジ
オン970mgを例１−Ｂに記載の条件下でナトリ
ウム塩に変じる。収量742mg、融点205〜220
℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋82゜（水）、UV：ε₂₃₈＝13200
（メタノール）。例 17 Ａ 11β・17・21−トリヒドロキシ−４−プレグ
ネン−３・20−ジオン2.0ｇを例１−Ａに記載
の条件下に11β・17−ジヒドロキシ−21−（３
−スルホプロピオニルオキシ）−４−プレグネ
ン−３・20−ジオンに変じる。収量520mg。Ｂ 11β・17−ジヒドロキシ−12−（３−スルホ
プロピオニルオキシ）−４−プレグネン−３・
20−ジオン520mgを例１−Ｂに記載の条件下で
ナトリウム塩に変じる。収量382mg、〔α〕^２５ _Ｄ＝
＋123゜（水）、UV：ε₂₄₃＝14400（メタノー
ル）、融点192〜210℃。例 18 Ａ９−フルオル−11β・17・21−トリヒドロキ
シ−４−プレグネン−３・20−ジオン1.0ｇを
例１−Ａに記載の条件下に９−フルオル−11
β・17−ジヒドロキシ−21−（３−スルホプロ
ピオニルオキシ）−４−プレグネン−３・20−
ジオンに変じる。収量900mg。Ｂ９−フルオル−11β・17−ジヒドロキシ−21
−（３−スルホプロピオニルオキシ）−４−プレ
グネン−３・20−ジオン900mgを例１−Ｂに記
載の条件下にナトリウム塩に変じる。収量610
mg、融点205〜225℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋109゜（水）、
UV：ε₂₃₉＝14300（メタノール）例 19 Ａ９−フルオル−11β・21−ジヒドロキシ−16
β−メチル−17−バレリルオキシ−１・４−プ
レグナジエン−３・20−ジオン2.5ｇを例１−
Ａに記載の条件下で９−フルオル−11β−ヒド
ロキシ−16β−メチル−21−３−スルホプロピ
オニルオキシ）−17−バレリルオキシ−１・４
−プレグナジエン−３・20−ジオンに変じる。
収量2.37ｇ。Ｂ９−フルオル−11β−ヒドロキシ−16β−メ
チル−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−
17−バレリルオキシ−１・４−プレグナジエン
−３・20−ジオン890mgを例１−Ｂに記載の条
件下にナトリウム塩に変じる。収量550mg、融
点190〜198℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋81゜（水）、UV：ε
₂₉₃＝14600（メタノール）。例 20 ９−フルオル−11β−ヒドロキシ−16β−メチ
ル−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−17−
バレリルオキシ−１・４−プレグナジエン−３・
20−ジオン1.4ｇを0.1N水酸化カリウム水溶液を
用いて、例１−Ｂに記載の条件下でカリウム塩に
変じる。収量960mg、融点196〜200℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝
＋78゜（水）、UV：ε₂₄₀＝14900（メタノー
ル）。例 21 Ａ 17−ブチリルオキシ−11β・21−ジヒドロキ
シ−４−プレグネン−３・20−ジオン1.9ｇを
例１−Ａに記載の条件下で17−ブチリルオキシ
−11β−ヒドロキシ−21−（３−スルホプロピ
オニルオキシ）−４−プレグネン−３・20−ジ
オンに変じる。収量600mg。Ｂ 17−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキシ−21
−（３−スルホプロピオニルオキシ）−４−プレ
グネン−３・20−ジオン500mgを例１−Ｂに記
載の条件下にナトリウム塩に変じる。収量300
mg、融点230〜253℃（分解）、〔α〕^２５ _Ｄ＝68゜
（水）、UV：ε₂₃₉＝15800（メタノール）。例 22 Ａ６α−フルオル−11β・17・21−トリヒドロ
キシ−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオ
ン1.0ｇを例１−Ａに記載の条件下で６α−フ
ルオル−11β・17−ジヒドロキシ−21−（３−
スルホ−プロピオニルオキシ）−１・４−プレ
グナジエン−３・20−ジオンに変じる。収量
590mg。Ｂ６α−フルオル−11β・17−ジヒドロキシ−
21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−１・４
−プレグナジエン500mgを例１−Ｂに記載の条
件下にナトリウム塩に変じる。収量450mg、融
点230〜278℃（分解）、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋91゜（水）、
UV：ε₂₄₀＝13800（メタノール）。例 23 Ａ 11β・17a・21−トリヒドロキシ−Ｄ−ホモ
−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン
490mgを例１−Ａに記載の条件下で11β・17a−
ジヒドロキシ−21−（３−スルホプロピオニル
オキシ）−Ｄ−ホモ−１・４−プレグナジエン
−３・20−ジオンに変じる。収量290mg。Ｂ 11β・17a−ジヒドロキシ−21−（３−スルホ
プロピオニルオキシ）−Ｄ−ホモ−１・４−プ
レグナジエン−３・20−ジオン290mgを例１−
Ｂに記載の条件下にナトリウム塩に変じる。収
量250mg、融点220〜274℃（分解）、〔α〕^２５ _Ｄ＝92
゜（メタノール）。UV：ε₂₄₄＝10700（メタノ
ール）。例 24 Ａ９−フルオル−11β・17a・21−トリヒドロ
キシ−Ｄ−ホモ−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオン495mgを例１−Ａに記載の条件
下で９−フルオル−11β・17a−ジヒドロキシ
−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−Ｄ−
ホモ−１・４−プレグナ−ジエン−３・20−ジ
オンに変じる。収量440mg。Ｂ９−フルオル−11β・17a−ジヒドロキシ−
21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−Ｄ−ホ
モ−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン
440mgを例１−Ｂに記載の条件下でナトリウム
塩に変じる。収量370mg、融点235〜283℃（分
解）、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋91゜（メタノール）、UV：ε
₂₄₀＝13400（メタノール）。例 25 Ａ６−クロル−11β・17・21−トリヒドロキシ
−１・４・６−プレグナトリエン−３・20−ジ
オン500mgを例１−Ａに記載の条件下に６−ク
ロル−11β・17−ジヒドロキシ−21−（３−ス
ルホプロピオニルオキシ）−１・４・６−プレ
グナトリエン−３・20−ジオンに変じる。収量
380mg。Ｂ６−クロル−11β・17−ジヒドロキシ−21−
（３−スルホプロピオニルオキシ）−１・４・６
−プレグナトリエン−３・20−ジオン380mgを
例１−Ｂに記載の条件下でナトリウム塩に変じ
る。収量350mg。融点190〜240℃（分解）、
〔α〕^２５ _Ｄ＝＋48゜（メタノール）、UV：ε₂₂₇＝
9100、ε₂₅₅＝8100、ε₂₉₈＝8000（メタノー
ル）。例 26 Ａメタノール75ml及びテトラヒドロフラン75ml
中の６−クロル−17−ヒドロキシ−１α・２α
−メチレン−４・６−プレグナジエン−３・20
−ジオン10ｇの溶液に酸化カルシウム15ｇ及び
アゾイソブチロニトリル500mgを加える。これ
に、テトラヒドロフラン50ml及びメタノール30
ml中の沃素10ｇの溶液数mlを滴加する。60分の
誘導時間の後に、溶液は脱色し、残留沃素溶液
を８時間かかつて滴加する。この反応混合物を
ジクロルメタン500mlで稀釈し、酸化カルシウ
ムを濾去し、濾液をチオ硫酸ナトリウム及び水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、35℃
で真空中で濃縮する。６−クロル−17−ヒドロ
キシ−21−ヨード−１α・２α−メチレン−
４・６−プレグナジエン−３・20−ジオン13ｇ
が得られる。これをアセトン130ml及び酢酸45
ml中に溶かし、トリエチルアミン69mlを加え、
還流下に90分加熱する。溶液を氷水中に撹拌導
入し、生じる沈殿を単離し、シリカゲルでのク
ロマトグラフイにかける。16〜20％のアセトン
−ペンタンを用いて、融点224℃の21−アセト
キシ−６−クロル−17−ヒドロキシ−１α・２
α−メチレン−４・６−プリグナジエン−３・
20−ジオン6.1ｇが得られる。Ｂコーンステイープ・リカー１％、大豆粉１％
及び大豆油0.005％からなるオートクレーブ中
120℃で30分間滅菌し、PHを6.2に調節した栄養
溶液500mlを有する2l−エーレンマイヤーフラ
スコに、クルブラリア・ルナータ（Curvularia
Lunata NRRL2380）の培養凍結乾燥物を接種
し、30℃で72時間、回転振動機上で振動させ
る。この予備培養物を、コーンステイープ・リ
カー１％、デンプン糖0.5％及び大豆油0.005％
を含みPH6.2に調節し、121℃及び1.1at〓で滅
菌した媒体15を有する20−発酵器に接種す
る。消泡剤としてのシリコンSHの添加の後に
29℃で0.7at〓で通気（10／Min）下にかつ撹
拌下（220U／Min）に24時間培養する。培養液
１を滅菌条件下に、コーンステイープ・リカ
ー１％、大豆粉1.25％及び大豆油0.005％を含
有し、前記のように滅菌した媒体14中に入
れ、同じ条件で培養する。12時間後に、ジメチ
ルホルムアミド150ml中の21−アセトキシ−６
−クロル−17−ヒドロキシ−１α・２α−メチ
レン−４・６−プレグナジエン−３・20−ジオ
ン15ｇの溶液を加え、更に撹拌し、通気する。
26時間の接触時間の後に、培養物をメチルイソ
ブチルケトン各10ml２回撹拌し、一緒にした抽
出物を50℃の浴温で真空中で蒸発濃縮させる。
残分をメタノール中に入れ、不溶のシリコン油
を分離除去し、溶液を活性炭で処理し、濃縮の
後に晶出させせる。折出した結晶生成物を更に
精製するため、シリカゲルカラムでのクロマト
グラフイーにかけ、塩化メチレン−アセトン勾
配溶液で流離させその後、アセトン−メタノー
ルから再結晶させる。純粋６−クロル−11β・
17・21−トリヒドロキシ−１α・２α−メチレ
ン−４・６−プレグナジエン−３・20−ジオン
（8.1ｇ）は、271〜272℃で融解する。UV：ε
₂₃₈＝17300（メタノール）。〔α〕^２５ _Ｄ＝＋273゜
（メタノール）。Ｃ６−クロル−11β・17・21−トリヒドロキシ
−１α・２α−メチレン−４・６−プレグナジ
エン−３・20−ジオン1.09ｇを例１−Ａに記載
の条件下で６−クロル−11β・17−ジヒドロキ
シ−１α・２α−メチレン−21−（３−スルホ
プロピオニルオキシ）−４・６−プレグナジエ
ン−３・20−ジオンに変じる。収量620mg。Ｄ６−クロル−11β・17−ジヒドロキシ−１
α・２α−メチレン−21−（３−スルホプロピ
オニルオキシ）−４・６−プレグナジエン−
３・20−ジオン620mgを例１−Ｂに記載の条件
下にナトリウム塩に変じる。収量260mg、融点
238〜281℃（分解）。〔α〕^２５ _Ｄ＝＋194゜（メタノ
ール）、UV：ε₂₈₃＝14000（メタノール）。ガレヌス製剤製剤例１点眼薬の組成９−フルオル−11β・17−ジヒドロキシ−16β−
メチル−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン−ナト
リウム 100mg 塩化ベンザルコニウム２mg 及び塩化ナトリウム 700mg を注射用水100ml中に溶かす。溶液を滅菌し、無
菌条件下に充填する。製剤例２点耳薬の組成６α・９−ジフルオル−11β−ヒドロキシ−16α
−メチル−21−（３−スルホプロピオニルオキ
シ）−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン
−ナトリウム 0.2ｇクロラムフエニコール 1.5ｇプロパン−１・２−ジオール 98.3ｇ製剤例３点鼻薬の組成９−フルオル−11β・17−ジヒドロキシ−16α−
メチル−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン−ナト
リウム 25mg 塩酸オキシメタゾリン 50mg を蒸溜水100ml中に溶かす。溶液を滅菌し、無菌
条件下に充填する。製剤例４静脈注射液Ａ 11β・17−ジヒドロキシ−６α−メチル−21
−（３−スルホプロピオニルオキシ）−１・４−
プレグナジエン−３・20−ジオン−ナトリウム
10.0ｇを注射用水100ml中に溶かす。溶液を澄
明濾過し、アンプル中に充填する。閉じたアン
プルを圧縮水蒸気中で30分115℃に加熱する。Ｂ６α−フルオル−11β−ヒドロキシ−16α−
メチル−21−（３−スルホプロピオニルオキ
シ）−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオ
ン−カリウム5.0ｇを注射用水100ml中に溶か
す。溶液を前記のように充填し、滅菌する。製剤例５経口適用錠剤の組成： 11β・17−ジヒドロキシ−21−（３−スルホプロ
ピオニルオキシ）−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオン−ナトリウム 5.00mg トウモロコシデンプン（DAB7） 71.47mg 乳糖（DAB7） 36.00mg タルク（DAB7） 6.00mg 白色ゼラチン（DAB7） 1.50mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
（DAB7） 0.02mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル
（DAB7） 0.01mg

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：［式中Stは消炎作用コルチコイドのステロイド核
を表わす］のコルチコイド−21−スルホプロピオ
ネート又は生理学的に認容性の塩基とのその塩。２一般式：［式中〓は単結合又は二重結合を表わし、Ｘは水
素原子、塩素原子、弗素原子又はメチル基を表わ
し、Ｙは水素原子、弗素原子又は塩素原子を表わ
し、Ｚはオキソ基又はα−位水素原子及びβ−位
ヒドロキシ基を表わし、−Ｕ−Ｖ−は基−CH₂−
CH₂−、−CH＝CH−又は【式】を表わし、【式】は基【式】【式】【式】又は【式】を表わし、R₁は水素原子、ヒドロキシ基又は炭素原子数１〜８を有するアシロ
キシ基を表わし、R₂は水素原子又はメチル基を
表わし、R₃及びR₄は炭素原子数１〜４を有する
アルキル基を表わす］のコルチコイド−21−スル
ホプロピオネート又は生理学的に認容性の塩基と
のその塩である、特許請求の範囲第１項記載の化
合物。３式中の〓は二重結合を表わし、Ｘは弗素原子
を表わし、Ｙは水素原子、弗素原子又は塩素原子
を表わし、Ｚはα−位水素原子及びβ−位ヒドロ
キシ基を表わし、【式】は基【式】を表わす式のコルチコイド−21−スルホプロピオ
ネート又は生理学的に認容性の塩基とのその塩で
ある、特許請求の範囲第２項記載の化合物。４式中の〓は二重結合を表わし、Ｘは水素原子
を表わし、Ｙは弗素原子又は塩素原子を表わし、
Ｚはα−位水素原子及びβ−位ヒドロキシ基を表
わし、【式】は基【式】を表わす式のコルチコイド−21−スルホプロピオネート又は
生理学的に認容性の塩基とのその塩である、特許
請求の範囲第２項記載の化合物。５式中の〓は二重結合を表わし、Ｘは水素原子
を表わし、Ｙは水素原子又は弗素原子を表わし、
Ｚはα−位水素原子及びβ−位ヒドロキシ基を表
わす式のコルチコイド−21−スルホプロピオネ
ート又は生理学的に認容性の塩基とのその塩であ
る、特許請求の範囲第２項記載の化合物。６式中の〓は単結合又は二重結合を表わし、Ｘ
は水素原子又はメチル基を表わし、Ｙは水素原子
を表わし、Ｚはα−位水素原子及びα−位ヒドロ
キシ基を表わし、【式】は基【式】を表わす式のコルチコイド−21−スルホプロピオネ
ート又は生理学的に認容性の塩基とのその塩であ
る、特許請求の範囲第２項記載の化合物。７式中の【式】は【式】である、式のコルチコイド−21−スルホプロピオネート
である、特許請求の範囲第２項記載の化合物。８一般式又はのコルチコイド−21−スルホ
プロピオネートのリチウム、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム又はアンモニウム塩である、特許
請求の範囲第１項から第６項までのいずれか１項
記載の化合物。９６α−フルオル−11β−ヒドロキシ−16α−
メチル−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン又はそ
のナトリウム−、カリウム−、リチウム−又はア
ンモニウム塩である、特許請求の範囲第１項記載
の化合物。１０６α・９α−ジフルオル−11β−ヒドロキ
シ−16α−メチル−21−（３−スルホプロピオニ
ルオキシ）−１・４−プレグナジエン−３・20−
ジオン又はそのナトリウム−、カリウム−、リチ
ウム−、カルシウム−又はアンモニウム塩であ
る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。１１ 11β・17α−ジヒドロキシ−21−（３−ス
ルホプロピオニルオキシ）−１・４−プレグナジ
エン−３・20−ジオン又はそのナトリウム塩であ
る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。１２ 11β・17α−ジヒドロキシ−６α−メチル
−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−１・４
−プレグナジエン−３・20−ジオン又はそのナト
リウム塩である、特許請求の範囲第１項記載の化
合物。１３９α−フルオル−11β−ヒドロキシ−16
α・17α−イソプロピリデンジオキシ−21−（３
−スルホプロピオニルオキシ）−１・４−プレグ
ナジエン−３・20−ジオン−又はそのナトリウム
塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。１４９α−フルオル−11β・17α−ジヒドロキ
シ−16α−メチル−21−（３−スルホプロピオニ
ルオキシ）−１・４−プレグナジエン−３・20−
ジオン又はそのナトリウム塩である、特許請求の
範囲第１項記載の化合物。１５９α−クロル−６α−フルオル−11β−ヒ
ドロキシ−16α−メチル−21−（３−スルホプロ
ピオニルオキシ）−１・４−プレグナジエン−
３・20−ジオン又はそのナトリウム塩である、特
許請求の範囲第１項記載の化合物。１６９α−フルオル−11β−ヒドロキシ−16α
−メチル−21−（３−スルホプロピオニルオキ
シ）−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオン
又はそのナトリウム塩である、特許請求の範囲第
１項記載の化合物。１７９α−フルオル−11β・17α−ジヒドロキ
シ−16β−メチル−21−（３−スルホプロピオニ
ルオキシ）−１・４−プレグナジエン−３・20−
ジオン又はそのナトリウム塩である、特許請求の
範囲第１項記載の化合物。１８ 11β・17α−ジヒドロキシ−21−（３−ス
ルホプロピオニルオキシ）−４−プレグネン−
３・20−ジオン又はそのナトリウム塩である、特
許請求の範囲第１項記載の化合物。１９９α−フルオル−11β−ヒドロキシ−16β
−メチル−17α−バレリルオキシ−21−（３−ス
ルホプロピオニルオキシ）−１・４−プレグナジ
エン−３・20−ジオン又はそのナトリウム−又は
カリウム塩である、特許請求の範囲第１項記載の
化合物。２０９α−フルオル−11β・17α−ジヒドロキ
シ−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−４−
プレグネン−３・20−ジオン又はそのナトリウム
塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。２１ 17α−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキシ
−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−４−プ
レグネン−３・20−ジオン又はそのナトリウム塩
である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。２２６α−フルオル−11β・17α−ジヒドロキ
シ−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−１・
４−プレグナジエン−３・20−ジオン又はそのナ
トリウム塩である、特許請求の範囲第１項記載の
化合物。２３ 11β・17aα−ジヒドロキシ−21−（３−ス
ルホプロピオニルオキシ）−Ｄ−ホモ−１・４−
プレグナジエン−３・20−ジオン又はそのナトリ
ウム塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。２４９α−フルオル−11β・17aα−ジヒドロ
キシ−21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−Ｄ
−ホモ−１・４−プレグナジエン−３・20−ジオ
ン又はそのナトリウム塩である、特許請求の範囲
第１項記載の化合物。２５６−クロル−11β・17α−ジヒドロキシ−
21−（３−スルホプロピオニルオキシ）−１・４・
６−プレグナトリエン−３・20−ジオン又はその
ナトリウム塩である、特許請求の範囲第１項記載
の化合物。２６６−クロル−11β・17α−ジヒドロキシ−
１α・２α−メチレン−21−（３−スルホプロピ
オニルオキシ）−４・６−プレグナジエン−３・
20−ジオン又はそのナトリウム塩である、特許請
求の範囲第１項記載の化合物。２７一般式：［式中Stは消炎作用コルチコイドのステロイド核
を表わす］のコルチコイド−21−スルホプロピオ
ネート又は生理学的に認容性の塩基とのその塩を
製造するため、一般式（）：［式中Stは前記のものを表わす］のコルチコイド
を一般式（）：の無水３−スルホプロピオン酸と反応させ、得ら
れたコルチコイド−21−スルホプロピオネートを
場合により生理学的に認容性の塩基によりその塩
に変じることを特徴とする、コルチコイド−21−
スルホプロピオネート又は生理学的に認容性の塩
基とのその塩の製法。２８一般式：［式中Stは消炎作用コルチコイドのステロイド核
を表わす］のコルチコイド−21−スルホプロピオ
ネート又は生理学的に認容性の塩基とのその塩を
含有することを特徴とする、消炎性抗アレルギー
剤。