JPS6234731B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は現在、医学で治療に難渋している疾病
のうち、主として感染の予防並びに感染症の治療
に使用される乳酸桿菌を含有する乳酸桿菌製剤に
関するものである。 細菌が生体内に侵入して増殖することを感染と
呼称するが、一度細菌が、生体内で増殖を始め、
それに対して生体が種々の反応を示し出す（感染
症と呼称）と発熱、発赤、腫脹など種々な現象が
現われる。この時点で、抗生物質など薬剤の使用
が適切であると感染症は治癒に向うべきものであ
る。 ところで抗生物質使用の時期を失したり、使用
法が不適切であつたり、途中で使用が中断された
り、或は飲酒など、とにかく予想外の種々な行為
があつたり、又抗生物質が局所に充分に到達しな
いと言う様な種々な現象が病原菌の被感染体より
の撲滅乃至は排除を妨害し、治療が不成功に終る
場合が非常に多く、かくて感染症は、場合によつ
ては、長期化し、或いは、一層悪化して現代の医
学では治癒の困難な疾病へと転化して行くが、本
発明の乳酸桿菌製剤（以下本剤と略称する。）
は、かかる疾病に対して特に有効である。 それらの代表として、難疾に属する場合のある
鼻炎、胃腸炎、歯槽膿漏、会陰裂傷、並びに痔疾
の場合等を引用して、本剤使用による炎症治癒の
メカニズム、及び治療例等を詳細に説明する。 (i) 鼻炎 風邪をひいて鼻汁が出ている所へ、何等かの
理由で病原性を有する細菌が感染し、鼻腔内で
多量に増殖し、毒素を形成し始める場合がしば
しば存在する。毒素に対して生体は反応して所
謂炎症が発生し、その程度や質により異るとは
いえ、各種物質が滲出し、漸次その様相は激し
さを増し、抗生物質を用いても鼻汁は一層粘稠
で、これら薬剤はかかる粘性液や膿を突破し難
く、治療は困難を極める。さらに、消炎酵素の
併用さえも、かかる症状に対しては、病状の進
行を遅滞せしめる程度で、期待するほどの効果
を現わし得ないのが現状である。 以上の事は唯単に抗生物質の使用では完全に
治療されない場合も多い事を物語つており、か
かる状況に於いては薬剤への抵抗株が出現し、
且つ漸次疾病は慢性化の度を進め悪化する等の
二次反応が必ずみられ、ほとんどの場合、良い
結果になり得ない。この様な場合、一般に残さ
れた治療法の一つは患部の摘出であるが、かか
る外科的手段に依る場合も、又は依らない場合
も、本剤（この場合、抗生物質を形成する菌を
使用した本剤が好適である。）の適切を使用が
有効で、該本剤を炎症部に多量に、場合によつ
ては、頻度高く使用すると、漸次菌の交代現象
が起こり、患者の状態に依つても異なるが、早
い場合２日後、遅い時でも15日前後で明瞭に病
原菌の退兆が現われ、それと共に漸次炎症、腫
脹の緩解、消散、粘性膿液の融解、減少、病巣
面の清浄化等、症状が明らかに治癒に向つてい
ることが確認された。この場合、ワサビ、トウ
ガラシ、カレー等、乳酸菌に対して抗菌性を示
す物質ないし、抗生物質のごとき薬剤が鼻腔中
に侵入すると、場合によつて治療の進渉状況が
著しく暗転する事がある。これは主として、該
抗菌性物質が本剤の乳酸桿菌の増殖を抑制する
からで、この様な場合には予め上記物質に対し
て耐性にした本剤を使用する事が是非とも肝要
である。 さらに、副鼻腔炎等に於いて、抗生物質、消
炎酵素を併用する療法は、現在、好んで用いら
れている療法の一つであるが、かかる最新の療
法に於いても膿汁の形成著しく、改善のきざし
の見え難い患者もしばしばで、かかる場合、外
科的処置を要するのが普通である。 しかし本剤を用いる事により、外科的処置に
至らず治療した例がかなり存する。 (ii) 盲腸炎 その重要原因の１つは病原微生物の感染であ
る。盲腸炎は一般に知られる危険症状以外に、
盲腸より、漸次排出される炎症起因の病原菌が
その上下腸管に分散して生存し、盲腸摘出手術
後も依然として残るのが普通で、かくの如き感
染症に於いては、その局部を排除しても病原菌
がその付近に散在し、頑強に生存し、あるい
は、院内感染に於けるが如く、患者や医師の思
わくとは別途に汚染される場合もあり、しかも
此の様な現象はある程度は防ぎようがないもの
で、一般には抗生物質の多量使用により切り抜
けているが、それでも病原菌の増殖する事はし
ばしばで、この様な場合も本剤を使用すれば、
本剤の乳酸桿菌が炎症時同様、術後も生体内に
生存する病原菌、生体反応として存在する細胞
や漿液を中心とする排池物や滲出液を資化ない
し変性せしめて治癒岐点は早い場合が認められ
る。此の様な場合も抗生物質の使用は繁く、従
つて菌には抗菌剤に対して抵抗性を付与せしめ
ておく事は当然である。 (iii) 胃腸炎 その他、病原性細菌に依る胃腸炎、例えば腸
炎ビブリオ、赤痢、サルモネラなどの菌による
炎症に於いては、患者が抵抗力のない場合（例
えば乳幼児、老人）衰弱して、現在でも死に至
る場合も稀ではないが、通常は適切な抗生物質
の使用で数日を経過して徐々に治癒へと向う。
しかしこれらの病原細菌の中には、使用される
抗生物質に耐性を持つ菌株もかなり存在し、こ
の様な場合、抗生物質のみでは快復は望み得
ず、さらには慢性型の疾病へと移行し、往々に
して二次的疾病の発病が追尾する。よつて慢性
化する前に治癒せしめる事は医術上最も大切な
事であり、そのためには本剤の多量投与ないし
抗生物質との併用が望ましい。また適切な薬物
での投与で数日を経て治癒の方向にある場合さ
えも、本発明製剤の投与により、患部の著しい
緩解と原因の抜本的除去とを図り、よつて快復
を早める手段の採用が推漿される。 (iv) 喀痰 喀痰は膿汁などと同様、生体の一病理反応と
して形成され、それが又、生体への刺戟物とな
つてさらに喀痰が形成されるもので、病状が進
行すればその形成はとめどのないものである。
それは慢性の副鼻腔炎において見られるのと同
質のものである。これらの場合も腸内における
と同様に喀痰中の栄養が本発明乳酸菌によつて
資化、分解、乃至変性されて結果として清浄化
される。 (v) 歯周炎 例えば抗生物質及び消炎酵素で炎症部位の退
散を計つた場合、それが不充分に行なわれる場
合がしばしばある。それは菌が抗生物質及び消
炎酵素及び生体の反撃力で退散せず、生体蟄居
している場合で最も良く観察出来る例として、
歯槽膿瘍などにおいて非常に高い頻度で見る事
が出来る。これは薬物の効果が不充分である事
も勿論であろうが、病原菌の菌量が著しく減少
した時点でなお歯周組織の修復が完全でない事
に主たる原因がある。 その場合、口腔中及び歯間、歯周中などに残
存している細菌及び病原菌が、その内に再び活
動するようになつて、元の悪い状態に近く復元
してしまう。此の様な疾病において、病原菌の
減少した時点では、殊に本剤を投与する事が何
よりも大切である。それによつて残存していた
病原菌は本剤の乳酸桿菌と菌量比の逆転が生
じ、炎症と浮腫などの併存した歯周の状態が著
しく改善され、色調が良くなる。 すなわち緊急を要する局処の病原菌や、雑菌
の殺滅には、抗生物質を使用し、しかる後生体
反応的炎症像の改善には清浄化作用の強い本剤
が使用されるのである。 (vi) 痔 痔の原因については従来極めて多くの解釈が
行なわれて来たが、極く最近に到つてその解釈
は比較的整然と統一されたものとなつた。 その原因の第一は病原細菌の感染、すなわち
原因菌の種類と量に深く係わり、第２は腸内細
菌すなわち糞性感染と大なる相関関係が存在
し、第３は腸管ならびに肛門部位の構造自体、
第４は局所への刺戟の大小及びに連続の度合、
すなわち便の固さや便秘など、第５は生体の反
応の仕方すなわち傷のつき具合、その部位の回
復力、すなわち体質、第６はうつ血の程度、形
などに関係を有する。以上の事柄を再度検討す
れば痔の原因の内の特質である創傷、裂傷、及
び細菌感染症の内で如何に裂傷が生じてもこれ
のみでは日常生活をおびやかす重篤なる痔疾に
なる事は少ない。すなわち細菌感染症を主因と
する幾つかの原因の複合による排除し難い肛門
部及びその周辺の炎症と言う事が出来る。 そして、その形態、症状、程度は原因菌の種
類や腸内細菌との相関、生体の反応力、刺激の
程度、部位などによつて全く区々であつて、そ
のため必ずしも同一視し同一場で論ずる事が適
切ではないが、痔は大抵の場合原因として細菌
感染が一枚加わつている事は動かし難い事実で
ある。その為一見異つて見える痔の各種の症候
も細菌感染症の種々相として認識すべきもの
で、その意味では細菌感染が主因の一つたる炎
症の最も典型的なモデルとして理解すべきもの
で、その点では咽喉頭炎や産道の裂創による各
種の炎症と同様である。 以上に述べた難疾のうちで最も治癒の困難な
ものの一つとして、「痔」を考えるべきである
が、原因から考えて、本疾病の場合、病原菌の
種類、薬物への抵抗力の如何などを見極めるこ
と、さらに病原菌の局所浸透性の程度、伝搬力
などはにわかには判じ難いため、薬物の選択の
問題はそれのみでも容易ではない。その上厖大
な菌量にのぼる腸内細菌による汚染をまぬがれ
る事は出来ないために、薬物の使用は対病原菌
用としては適切であつても、その個人固有の腸
内細菌に対して適切か否かは又別問題で、この
２点に対して投与薬剤の種類の選定は一層困難
となる。 しかも、それ以外にも原因が錯そうし痔の種
類は衆知の如く多く、治療に当つては多くの実
際治療経験その他から種々の事が言われている
が、今後とも長く人類を悩ます問題である事は
問違いない所である。しかし本剤の使用は之れ
に光明を与え疾病治療分野における一つの進歩
となるのである。 概括して考えてみても、第一に痔疾に使用さ
れる特殊乳酸桿菌は他の生菌を大抵の場合抑
制、排除する特性を有する。この事は糞便の脱
臭作用の過程で明らかにされた事実である。こ
の作用は同様に局部に病巣を形成して生存する
病原菌に対して作用し、これを抑制、排除し、
あるいは菌の交代現象として現われる。またこ
の作用は同時に腸内細菌に対しても作用する。 そして炎症部及びその周辺に生存する原因菌
を排除するのみならず次から次へと襲つて来る
腸内細菌に対して防衛的に働くのみならず、腸
内細菌叢のバランスが変化してラクトバシラス
が非常に多くなり、腸内細菌中の腐敗性の菌が
減少するが故に疾病局所の感染防禦における生
体の負担は著しく減少する。しかも本剤が強力
なる清浄化作用を有するという事実も悪臭物質
の無臭化においてすでに証明されている所であ
る。 さらに本剤には強力な抗生物質の形成菌が存
するが此の場合病原菌や雑菌に対する排斥作用
は一段と強まる。その結果として痔疾症状の軽
減を見る場合がかなり多く、時としてすなわち
症状の始めから軽度の場合など完全治癒に近い
現象の見られる場合すら存在する。 なお、以上の感染防禦に関する解析で明らか
な如く感染部位が常に強裂なる刺戟と汚染とを
受ける点において、本疾病群は生体炎症中でも
とくに顕著なものであつて、かくも著しく宿主
に対して不利に働く感染と防禦に関する像を他
に知る事は比較的少く、疾病におそわれた眼、
口腔、歯周、咽喉頭、腹腔、及び生殖器、さら
に婦人科領域などにおいて手術後において見ら
れる程度である。 なお本文中において痔病の原因細菌として病
原菌を腸内細菌と切り離して記載したが、原因
たるべき菌が腸内の病原菌である場合もしばし
ばである。 (vii) 分娩時の会陰裂傷 本剤の経口乃至局部への直接作用は局部の腫
脹、発赤並びに疼痛など炎症症状の著しい改善
に役立つた。 本発明者等は本剤使用の乳酸桿菌に薬剤抵抗性
を付与せしめたもの、せしめないもの、又しばし
ばよく使用される香辛料に抵抗力をつけたもの、
つけないものなどについての実験を行つた。本剤
はその効力が充分に発揮されたことが認められる
までには生体の消炎が充分に完了した事が認めら
れなければならず、それには長期間の炎症、つま
り慢性化のそれにおいてはその恢復には長期間を
要するため、その間如何なる香辛料をも摂取しな
いなどは今日の食生活においては存在せず、実際
の治療剤においても此の事は認められた。そのた
め場合によつては香辛料抵抗性を付与せしめた
り、又抗生物質抵抗性を付与せしめる事は大切な
条件である。 此処では広範に行つた実施の内の一部実験デー
ターを記載した。 かつて赤色プロントジールやピニシリンを嚆矢
とする抗菌剤、抗生物質が開発され、これらは発
明思想において当時は新しかつたのみならず生体
への害作用が少く、かつ抗菌性を強く有したの
で、微生物病を含め、生体内外を問はず必要な所
で広く用いられて来た。 しかしながら本剤は、サルフア剤、抗生物質さ
らに消炎酵素の出現にも劣らぬ新規性、高い効果
と広範なる応用性を有している。その第一の理由
は各種感染症に関する前記の記載から明らかなご
とく、一般の化膿性炎の形をとるものについては
生体は各種の外敵の消滅努力がはらわれ、そこに
は病理学の教える所の炎症像が認められ種々の滲
出物が形成される。これらの物質を本発明の乳酸
桿菌は栄養として摂取、ないし変性せしめ究極的
に浄化するゆえである。 本来、本剤は経口的に投与して、排便時すでに
糞便特異臭を著るしく減弱せしめる著しい特徴を
有する。すなわち10″個／ｇ以上に及ぶ多数の菌
が定着し、すでに固有菌叢を形成し終つている腸
内で、それらに対して優位性を獲得しながら自己
が増殖する。 これは本剤の乳酸桿菌がほとんどの腸内細菌よ
りも増殖速度が速く、栄養要求が低く、かつ抗生
物質を形成するなどのため他の腸内細菌との生存
競争に打ち勝つ能力を有するからである。又糞便
中の悪臭物質の種類は例えば各種アミン、低級脂
肪酸、アンモニア、硫黄化合物など極めて多く、
それらは大抵の場合ある量を超えると生体に有毒
性を現わすが、此等が本剤の使用により無臭化さ
れると言う事は此等の物質が著しく減少したか、
形を変えた事の証拠であり、菌がこれらの物質を
自己の体成分としたか、変性せしめたからに他な
らない。 しかもこれらの事が悪臭物質を形成する腸内細
菌の多数の存在下でそれらの働きを押えながら行
われるのである。本発明の最重要点の一つはこの
点にあり、腸内において示されたかかる特性と能
力は他の感染部位、感染症においても遺憾なく発
揮される。炎消時生体内において遊走して来る細
胞や滲出液を本菌は栄養とするのであるが、その
速度は極めて早く他の菌につけ入る隙を与えず、
菌数の逆転つまり菌交代現象が見られるのであ
る。 上記の幾つかの治療例は何れも本剤の乳酸桿菌
が疾病の原因菌との生存競争に打ち勝つた事を物
語つている。しかも清浄化作用がある事も又脱臭
時証明済である（無臭化とは清浄化作用の一つの
現われである。）。かくて該乳酸菌は一時は極めて
良く増殖するが、栄養物としての炎症滲出物の衰
退とともに消退する。 本剤の効果を纒めると、一般に抗生物質がただ
そこに存在する細菌を殺滅するのみの作用を有す
るに対し、本剤は○イ病原性が認められず、○ロ抗生
物質を形成して細菌を殺害し、○ハ雑菌ないし病原
菌との発育競争で勝利し、○ニ悪性を含む生体代謝
産物を自己の菌体成分に変化せしめるか、あるい
は変性せしめ、○ホその結果局所の清浄化も進み、
○ヘ消炎、抗腫脹作用が認められるに到り、○ト最終
的には炎症が鎮静すれば該乳酸桿菌は生体内では
異物である為又非病原であるためついには生体内
で吸収される。よつて以上に述べて来た病因論か
らみても又実施成績から見ても生体構造上、使用
不可能な所を除いては本剤が広く用いられてかな
りの効果をあげる事が出来る。 又此等の使用は、消炎抗腫脹、緩解性の酵素と
の併用により一層効果的な場合のある事も確かめ
られた。すなわちかかる作用効果の酵素の使用の
みでは基本的には炎症の原因が微生物による場
合、これらの微生物を一掃し去る事は不可能で、
その為抗生物質を使用するのであるが、炎症腫脹
の軽減は認められても、充分なる効果の認め難い
場合も多いかかる場合、本剤の使用により菌の交
代現象が生じ結果として、著効を現はす場合が少
くない。 次に、本剤において使用する菌群の病原性の有
無について元来、細菌学の歴史はパストールの乳
酸菌に関する研究から始まつた（1857）。爾来枚
挙にいとまないラクトバシラス
（Lactobacillus）に関する研究においても本群細
菌が病原性を有するという積極的な証拠となる学
術報告はないとさえ言われている。今日信用ある
ものとされるラクトバシラスに関する論文でも動
植物に対して病原性はないと記されているし、バ
ージース・マニアル（Bergey、ｓ Manial）
（1974）においても、該菌群に属するもので病原
性のものは極めて稀有である事が明記されてい
る。 本発明者等の研究でラクトバシラスは生体にと
つて、ことに粘膜部において必須に近いことが判
明しており、少くとも口腔内、腸内、膣内でラク
トバシラスは必須である。例えば膣部においてラ
クトバシラスの欠損している場合、膣の正常状態
を維持することはほとんど不可能で、現在では膣
部の健康程度の診断における一重要項目となつて
いる。 ところで本発明に使用される菌は、分類学上は
明確にラクトバシラスに属しながら、従来知られ
なかつた点を有する菌群であるため、非病原か否
かについては従来全く知られざる所である。 本質的問題として、先づ本発明に使用する新菌
群が真の意味においてラクトバシラスに属するか
否かの点がある。もし問違いなくラクトバシラス
に属しているならば非病原の可能性はその一点の
みでも極めて高いものとなる。 本発明による新菌群は栄養要求の点を除けば、
ラクトバシラスの従来の定義にすべて一致してい
る。即ち、かかる菌は、これまでの細菌分類学上
の手法によればラクトバシラスその物と言うべき
であり、さらには相違点である栄養要求性につい
ては現在の所菌分類学上の鍵としては漠然とした
表現の域を出ていない。 そのため本発明者等は現時点ではあくまで本発
明使用菌をラクトバシラスと考えているが、百歩
を譲つて将来分類学上の観点が変り、別の部位に
位置づけられる事態になつても、本発明菌群がラ
クトバシラスに極めて近い菌群に位置づけられる
と考えられる。 この分類学上ラクトバシラスその物、又は百歩
を譲つてもそれに近縁の菌という点は本発明使用
菌の病原性の有無について論ずる場合とくに重要
である。 本発明者等が径口用脱臭菌を求めるに際し、他
の菌群たとえばシユードモナス属
（Pseudomonas）などの中からの方が、より求め
易い感が強かつたにかかわらず、困難を承知でラ
クトバシラスから求めれのも、古来、非病原であ
る事が認められているに止らず、むしろ有益菌と
して理解する事が真実ないし真実に近いものと思
われ、ことに腸内における細菌叢中の有力メンバ
ーであり、さらには最重要不可欠の菌として受け
とめるのが正鵠を得たものと推測される点にあつ
た。 事実、実験開始の当初、たとえ希望通りの脱臭
菌が分離発堀出来たとして、径口投与により、排
便の生理、その他日常生活にいちじるしい異常性
を与える懸念を強く抱いたにもかかわらず、かか
る作用菌を分離し、その後種々のテストを行うに
到る原動力となつた一つは、かかる観点あるがゆ
えでもあつた。 本発明者等は各種動物にテストを行い、最終的
に人間および犬において培養洗滌菌塊（Wet0.1
ｇ／Kg）を殆んど毎日連続、ときに２、３日間隔
で２ケ年に亘つて投与を続けたが、何ら病原性を
見出す事が出来なかつたのみならず、被検台とな
つた人間のすべてから疲労の減少や健康の増進が
自覚症状として認められたとの報告を受けた。又
犬においても、常時獣医師にかかりつけの犬（２
頭）が元気を取り戻し、獣医師の厄介を離れる事
が出来たとの報告を受けた。 従つて、人間への経口投与の場合、急性毒性は
おろか亜急性ならびに慢性毒性はまず認められな
い。又マウス50匹を用い、洗滌冷却遠心菌塊１
mg／ｇを３倍量の生理食塩水に懸濁、腹腔内に注
入した場合、24、48、72時間、更には１週間、１
ケ月、３ケ月後においても、対照と何ら相違を認
める事が出来なかつた。即ち、この注入量を体重
60Kgの人間に応用したとすれば、60ｇの菌塊を腹
腔内に注入してなお急性から亜急性に亘り異常を
認め得ない事を意味しており、病原性については
何ら心配がない。 従つて本発明はStepheuson−Whetham培地
〔以下（Ｓ−Ｗ）培地と記す〕または（Ｓ−Ｗ）
培地＋ビタミンまたは／およびカザミノ酸の何れ
かの培地に硫化ソーダ、アンモニアまたは酢酸の
単独または組合せを添加することによつて発育可
能か発育促進を示す乳酸桿菌の生菌からなる感染
の予防または感染症の治療に有用な乳酸桿菌製剤
を提供するものである。 次に本発明等によつて、分離培養に成功した本
発明の乳酸桿菌の性質、ならびに製造法を下記に
詳細説明する。 (イ) 胆汁抵抗性 本菌が腸内に於いて、充分によく活躍し得る
為には、胆汁に対して抵抗性もしくは親和性を
有している事は必要不可欠である。 本剤に使用される代表的な菌株すなわち微工
研菌寄第1946号菌の胆汁抵抗性を第１表に示し
た。 本発明者らが分離に成功した本剤に使用可能
な他の乳酸桿菌群の代表例としての微工研菌寄
第2779号菌、微工研菌寄第2780号菌、微工研菌
寄第2781号菌、微工研菌寄第2782号菌に付いて
も、基礎培地により多少の違いはあれ、胆汁に
対して第1946号菌と、ほぼ同様の成績を示し
た。即ち、何れの菌株も４重量％、胆汁末添加
の培地で充分よく増殖し得た。 勿論胆汁抵抗性を有しない本剤も使用部位に
よつては充分その効果を発揮する。

【表】 (ロ) 栄養要求性 従来既知の乳酸桿菌がアミノ酸、ペプチド、
核酸関連物質、ビタミン、塩類脂肪酸又はその
エステル糖類等を発育に必要とするのに反し
て、本発明の乳酸桿菌は一般の乳酸桿菌に較べ
栄養要求が著しく低いにもかかわらず、２日以
内程度の短い期間でよく発育増殖し、乳酸を形
成する。 基礎培地として（Ｓ−Ｗ）培地及び（Ｓ−
Ｗ）＋寒天の培地を使用して増殖した結果を第
２表に示した。

【表】 (ハ) 増殖速度（μ） 本発明の乳酸桿菌は第３表に示す如く、低栄
養培地にかかわらず驚くべき比増殖速度を示
す。 対照として一般の大腸菌の場合の数値も記し
た。

【表】

【表】

【表】 即ち、従来既知のラクトバシラスが、栄養要
求が高く、かつ発育速度も病原菌に比して大き
くない場合も多いのに対して、本発明の乳酸桿
菌は一般に知られる病原菌との発育競争に打ち
勝つ性能を有している。 (ニ) 本発明の乳酸桿菌の鏡検並びに、培養所見を
第４表−１および−２に、一般生化学的性状を
第５表に、糖分解性を第６表に示した。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 何れもガス産生はない。
(ホ) 抗生物質産生能 ラクトパシラスの中には抗生物質を産生する
菌株が存在する事は既知の事実であるが、本発
明の乳酸桿菌は、全て抗生物質を形成する能力
を有する。この能力により他菌の発育増殖を弱
下せしめ、膿汁、喀痰、漿液、その他有毒物質
が生成されていく過程を阻止し、本発明の乳酸
桿菌の種々の活性能が一段と高まるのである。
普通寒天＋デンプン３ｇ＋ビタミン0.02ｇの培
地で、シヤーレの中央に本菌を条痕培養し、37
℃、２日先行后、グラム＋菌の代表としてブド
ウ球菌、グラム−菌の代表として大腸菌を塗布
した場合の阻止距離の１例を第７表に示した。 実際には培地組成、経代方法、保存方法など
により、第７表に示したよりも数倍量の抗生物
質を形成する場合、又は殆んど形成しない場合
もある。

【表】 (ヘ) 次に本発明に使用される乳酸桿菌が糞便中の
各種有臭成分を培地に添加することによつて、
基礎培地により幾分か異なるが、発育必須とな
つたり、発育刺戟を受ける様子を第８表に示し
た。なお表に示した以外のＳ、Ｎ、Ｃ、物質の
添加によつてもよく似た成績を得た。 なお、従来既知のラクトバシラスは栄養良好
なる発育可能培地、例えば乳酸桿菌のための代
表的培地であるMRSの如き培地を使用した場
合、酢酸の添加により発育が刺戟される事が知
られているが、それたあくまでも良好な培地組
成中であつて、本発明のラクトバシラスにおけ
る如き低栄養培地においては本来発育出来るも
のではなく、従つて酢酸の添加によつて発育刺
戟を受けることもない。 そして本発明に使用される乳酸桿菌は第９表
の低栄養ないし中栄養のより低い栄養の培地に
おいて酢酸添加によつて発育刺戟を受けるが、
中栄養の上以上の栄養の良好な培地においては
酢酸の添加によつて発育刺戟を受けることはな
い。 なお従来知られているラクトバシラスには本
発明でいう低栄養ないし中栄養の下以下の培地
に酢酸を添加した場合、発育が促進される菌は
知られていない。

【表】

【表】

【表】

【表】 第９表に示す低栄養、中栄養ならびに高栄養の
培地とは乳酸桿菌の菌学的特徴に鑑みてこの３群
に大きく分類し、さらに中栄養を３分類したもの
で、勿論他の細菌にそのままあてはまるべき性質
のものではない。 なお、ここに示す低栄養培地の組成は最高（Ｓ
−Ｗ）＋ビタミンズ0.02ｇ＋含硫アミノ酸１ｇ
（３種混合）までで、ビタミンズの替りに特定の
ビタミンで、また含硫アミノ酸（３種混合）の替
りに特定の含硫アミノ酸で代用してもよく、また
両者を全く含まないものでもよい。 即ち、上述に示した培地組成以下の栄養の場合
の総てを本文の低栄養培地と呼称することとする
（第３表参照）。 又、第９表で示した中栄養培地の下とは○イ（Ｓ
−Ｗ）＋ビタミンズ0.02ｇ＋カザミノ酸１ｇ並び
に○ロペプトン３ｇを基調とせるもので、この基調
となる培地に他の栄養有機物質（例えば、酵母エ
キス、肉エキス等）を単独又は複合添加したもの
（合計添加量0.2％以内）を中栄養の中と呼称する
こととする。又、中栄養の上とは、高栄養培地組
成と同じで、その栄養含有量が1/5〜1/3のものと
規定した。なお。低栄養の場合と同様に○イのビタ
ミンズとカザミノ酸の代りに何らかのビタミンと
何らかのアミノ酸を（Ｓ−Ｗ）培地に添加したも
のも中栄養培地として包含される。 又、高栄養培地とは、過去数多くの文献で紹介
された様な乳酸桿菌の増殖用に極めて良く適して
いる培地であつて、例えばMRS培地などで、こ
れらに限らず菌学的特徴から従来よく知られてい
る乳酸桿菌が良く増殖出来る培地組成であれば如
何でもよく、アミノ酸類、ペプチド、核酸関連物
質、ビタミンズ、無機塩類、脂肪酸又はそのエス
テル、糖類などを程よく包含している培地であれ
ばよい。 なお、前記乳酸桿菌５株は１例であつて、以上
の様な性質を兼ね備えている乳酸桿菌ならば効力
の差はあるとしても何れも本剤に使用することが
出来る。 また、抗生物質産生能は、側面から該菌の働き
を助けるという意味で非常に重要であるが、この
能力が存在していなくても場合によつては充分効
果を発揮し得ることが実験の結果から明らかとな
つた。 本発明による乳酸桿菌（微工研菌寄番号：
1946、2779、2780、2781、2782）の分離採取方法
ならびに該菌の検鏡・培養所見、生化学的性状は
特公昭57−49193号公報に記載されている通りで
ある。 本剤の実施例を示せば下記の通りである。 実施例 １ 本発明の乳酸桿菌（微工研菌寄第1946号）を下
記培地組成 脱脂ミルク 15ｇ 酵母エキス ５ｇ CaCO₃ ３ｇ でPH＝7.4なる培地に37℃、３日間静置培養し、
ついで冷却遠心分離により集菌し、真空凍結乾燥
によつて乳酸桿菌製剤を製造した。 実施例 ２ 本発明の乳酸桿菌（微工研菌寄第2782号）を下
記培地組成 （Ｓ−Ｗ）培地（KH₂PO₄、MgSO₄・7H₂O、
NaCl、（NH₄）₂HPO₄、FeSO₄・7H₂O、グルコー
ス）に Na₂S・9H₂O 0.2ｇ 酢 酸 0.7ｇ 酪 酸 0.7ｇ プロピオン酸 0.7ｇ 酵母エキス １ｇ Vitamines 0.1ｇ カザミノ酸 １ｇ を添加し、PH＝7.4 なる培地に37℃、３日間静置培養し、ついで菌を
損わない様に水分含量２％まで乾燥し、乳酸桿菌
製剤を製造した。 本発明に使用される乳酸桿菌は従来公知の乳酸
桿菌を培養するに当り、Ｃ物質の添加により、発
育促進を示す培地以外の培地に、Ｓ物質、Ｎ物質
およびＣ物質の何れか単独ないし何れか２者ない
し何れか３者さらには、それらの複合の何れかを
添加することによつて発育必須ないし促進作用を
受ける乳酸桿菌単独または複合種を含有する。 次に本発明による効果を応用例によつて詳細説
明する。 応用例 １ 急性副鼻腔炎３例、慢性副鼻腔炎５例、術後性
副鼻腔炎２例の患者に本剤を投与した。 投与方法は、(a)水分含量２％の本剤（実施例１
の製剤）20ｇを水400c.c.に溶解し、その溶解液
で、１日２回に分けて鼻腔洗浄を連日行つた。(b)
膿性鼻汁の強い患者２例には、テトラサイクリン
（投与量：250mg／回で１日に４回）と併用した。
自覚症状（鼻閉、後鼻漏、鼻漏、嗅覚減退、頭
痛）及び鼻腔、鼻粘膜の病的所見（粘膜発赤、
腫脹、鼻漏の多少、鼻汁の性状）直接及びレン
トゲン写真よりの診断から著効４点、有効２点や
や有効１点、無効０点に分けて治療開始後１週間
目及び３週間目の効果の程度を第10表にまとめ
た。

【表】 10例の副鼻腔炎患者に本剤を使用して、主とし
て鼻洗浄を行ないその経過を観察し、その治療効
果を調べた所、表から明らかな様に、10例中著効
１例、有効６例、やや有効２例の成績を得た。又
これら実施例の結果、３つの検査項目の全部が０
を示したものはなかつた。 応用例 ２ 実施例２の製剤を用いて次の実験を行つた。 対象：疼痛、腫脹、出血を主訴とする痔核患者10
例（16〜60才） 投与方法：(A)……テトラサイクリン抵抗性ラクト
バシラス乾燥菌体（水分２％）のも
の、１日15ｇ、５回に分けて経口投
与 (B)……同一菌体を半量のクリームに混
ぜ、局部に１日５回塗布 (C)……テトラサイクリン軟膏（含有
量：0.5ｇ）を局所に１日５回先づ
塗布した。 即ち、テストは(C)＋(A)、(C)＋(B)、(C)＋(B)の３種
類について先づ検討した。 効果判定：自覚症状および傍検所見とし、○イ自覚
痛、○ロ出血、○ハ腫脹、○ニ痔核の大きさの程度、
○ホ肛門部の異和感の５項目について、何れにつ
いても、「著効＋４」、「有効＋２」、「やや有効
＋１」、「無効０」、「悪化−２」、の５段階に分
けて評価した。 判定は７日目、14日目及び21日目とした。第11
表は投与開始後７日目および21日目のもので、(C)
＋(A)＋(B)の実験成績についてのみ示した。

【表】 悪化ないし、無効のないのが特徴である。

【表】 これらテスト結果の特徴は、５つの検査項目の
全部が４を示したもの、及び全てが０を示したも
の、ならびに無効のものが１例もなかつたことで
ある。 応用例 ３ 本剤（実施例１の製剤）の歯科領域に於ける臨
床使用の結果を第12表にまとめた。なお本剤の使
用方法は ○イ 本剤２％乾燥菌体を直接思部に詰める方法、 ○ロ 本剤を生理的食塩水（本剤含有量：４％）で
溶解し、その溶解液を注射で注入する方法、 ○ハ 本剤を水で溶いて、うがいをする方法（本剤
含有量：５％）；なお、うがいは１日３回、１
回につき３〜４度うがいを行つた。 ○ニ 本剤のクリーム（菌：クリーム＝１：１）を
作り、患部に塗布する方法、 など、患部の状態により、適宜実施した。著しい
効果は〓、良好なる効果〓、効果あり＋、対果な
し−と記した。

【表】

【表】 第12表から明らかな様に、ほとんどの患者に高
い治療効果が認められた。 実施例 ４ 会陰裂傷、会陰側切開手術後の腫脹、疼痛に対
して本剤（実施例１の製剤）を応用した。 本剤をクリーム状（水分含有量２％の菌の量：
クリーム＝１：１）にして、１日数回局所に塗布
した。また裂傷の大きな場合においては、抗生物
質ならびに蛋白分解酵素剤を併用した患者も存す
る。 結果を第13表に示した。なお、抗生物質はテト
ラサイクリン軟膏（５％）を使用し、１日数回患
部に塗布した。また蛋白質分解酵素はダーゼン５
mg錠を使用し、１日６錠経口投与した。

【表】 治療成績は５例とも有効であつて予後不良のも
のはなかつた。 上記引例の疾病は、何れも今日の医学に於て強
力なる抗生物質の存在するにもかかわらず、治療
の困難さが常々言われている分野である。従つて
これら感染防禦治癒に関する理論は、ほとんどこ
れら同様の作用機序より成り立つ他の感染疾病に
対しても、ほぼ同様にあてはまる事が出来るので
ある。 応用例 ５ 盲腸炎手術後、原因菌の排除並びに局所に産生
された繊維素、壊死組織、膿汁、等の排除に、又
病原性細菌に依る胃腸炎に本剤（実施例２の製
剤）を経口投与した。殆んどの場合抗生物質（テ
トラサイクリン250mg／回で１日４回投与）と併
用したが、本剤未使用の場合に比較して改善の著
しいもの−、良好な改善−、改善の認められるも
の＋、改善なきもの−と判定した。 なお、実験に使用した当該乳酸桿菌は、使用抗
生物質に対し耐性を付与せしめてあり、成人の場
合１日８回、１回投与量、体重１Kg当り本剤新鮮
培養液３mlを投与した。結果を第14表に示す。

【表】 第14表から明らかな如く、全て順調に経過し、
本剤投与効果の高いことが判明した。特に虫垂炎
の場合、患部を切除しても原因菌がすでに患部周
辺に散在し、あるいは原因菌に対し、使用抗生物
質が充分な効果を挙げ得ず、その為、原因菌その
他腸内細菌等の徹底排除が行えず、結果として癒
着不良、その他期待する治癒の進行成果が挙ら
ず、再手術さらには再々手術を行なわなければな
らない事も時に発生するが、第14表に示した結果
ならびにその他の多くの応用例の結果からもこの
様な事例に遭遇しなくてもよいことがわかつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ （Ｓ−Ｗ）培地または（Ｓ−Ｗ）培地＋ビタ
   ミンまたは／およびカザミノ酸の何れかの培地に
   硫化ソーダ、アンモニアまたは酢酸の単独または
   組合せを添加することによつて発育可能かまたは
   発育促進を示す乳酸桿菌の生菌からなる感染の予
   防または感染症の治療に有用な乳酸桿菌製剤。 ２ 乳酸桿菌が胆汁抵抗性を有している菌である
   特許請求の範囲第１項に記載の乳酸桿菌製剤。 ３ 乳酸桿菌が抗生物質を生成する菌である特許
   請求の範囲第１項に記載の乳酸桿菌製剤。 ４ 乳酸桿菌が各種の抗菌剤に対して抵抗性を有
   する菌である特許請求の範囲第１項に記載の乳酸
   桿菌製剤。