JPS6234733B2 - - Google Patents
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- JPS6234733B2 JPS6234733B2 JP60152571A JP15257185A JPS6234733B2 JP S6234733 B2 JPS6234733 B2 JP S6234733B2 JP 60152571 A JP60152571 A JP 60152571A JP 15257185 A JP15257185 A JP 15257185A JP S6234733 B2 JPS6234733 B2 JP S6234733B2
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
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-
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-
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Description
発明の背景
本発明は、温血動物を約100ラジアンの全身投
与量のＸ線に当てることにより生ずる急性放射線
症候群の発現を抑制するための組成物に関する。
本発明はまた敗血症の発現を抑制するための組成
物に関する。精製され、無毒化された内毒素
（RDE）を製薬上許容され得るキヤリヤーととも
に含むこれらの組成物の有効量を温血動物に投与
することによりこれらの発現が抑制される。 温血動物を少なくとも約100ラジアンの全身投
与量のＸ線に当てると、急性放射線症候群と呼ば
れる複雑な一群の症状が現れる。急性放射線症候
群の性質及び重篤性は、温血動物が被暴されたＸ
線の量に直接的に関連する。しかしながら、血液
細胞の生成をつかさどる増血系が最も大きく損傷
されるということが一般に認められている。 高いレベルの放射線被暴による増血系破壊の１
つの最も重要な結果は、抗菌性免疫が外因性及び
内因性微生物の両者に対して大きく損われるとい
うことである。高いレベルのＸ線放射により、人
間を含む温血動物のすべては、「内毒素の有効
性」（Beneficial Effects of Endotoxings）、
Alois Nowatny編、127〜148頁、Plenum
Press、1983年に記載されているように、広い範
囲の細菌、ウイルス、原生動物などにより冒され
やすくなる。 Ｘ線の有害な作用に対抗するためには、顆粒球
の生成及び分化（顆粒球形成）を刺激することが
必要である。顆粒球はマクロフアージ、単球、好
酸球及び好塩基球の如き白血球である。血液が、
顆粒球形成に必要なコロニー刺激性因子
（CSF）として知られる因子を含むということは
知られている。コロニー刺激性因子は、P.A.チ
エルベニツク（Chervenich P.A.）外の科学
（Science）118巻、164頁（1972年）及びD.W.ゴ
ールド（Golde、D.W.）外のランセツト
（Lancet）２巻、1397頁、（1972年）に記載され
ている。従つて、血液がコロニー刺激性因子を示
す程度は、血液が高い量の放射線に対抗し得る能
力に直接的に関係する。 敗血症は、感染が血流により身体に広がる臨床
的症候群である。これは種々の細菌により生じる
ことのある重大な血液感染である。これは血流に
おける微生物及び／またはそれらの有害な副生物
の存在に起因する病的状態である。 1974年の調査書は、米国内で年間71000人が敗
血症にかかり、それらの約25％が死に到つている
ということを報告している。敗血症の主要な原因
の１つは、呼吸路または胃腸路からの内因性細菌
による、手術後感染である（P.J.E.クルーズ
（Cruse、P.J.E.）外、手術記録（Arch.、Surg）
107巻、106〜210頁、1973年）。 精製され、無毒化された内毒素（RDE）は、
検出可能な２−ケト−３−デオキシオクタノエー
トを含まず、約350〜470nモル／mgの燐及び約
1700〜2000nモル／mgの脂肪酸を含むことを特徴
とする。RDEは、無毒化され、従つて内毒素抽
出物を治療に使用することを不適当にするような
高度に有毒な成分を含まないので、腸内細菌科か
ら得られる内毒素抽出物に対する明らかな改良品
である（モルモツトのライン−10腫瘍のエンドト
キシンによる免疫治療の要件としてのペプチド
（Peptides as Requirements for
Immunotherapy of the Guinea−Pig Line−
10Tumor with Endotoxins）リビ（Ribi）外
Cancer Immunol.Immunother・７巻43〜58頁、
1979年）。他の内毒素抽出物に対するRDEの有益
な作用は、例えば、米国特許4436727及び
4436728、及びE.リビ（Ribi、E.）ジヤーナル
オブ バイオロジカル リスポンス モデイフア
イヤーズ（Journal of Biological Response
Modifiers）３：１〜９、Raven Press（1984
年）、に記載されている。 従つて、本発明の目的は、少なくとも約100ラ
ジアンの全身投与量のＸ線に当てられた温血動物
の急性放射線症候群の発現の抑制または温血動物
の敗血症の発現の抑制に適する、精製され、無毒
化されたエンドトキシンを含む治療用組成物を提
供することである。 発明の概要 本発明は、(1)温血動物を少なくとも100ラジア
ンの全身投与量のＸ線に当てることにより生ず
る、温血動物の急性放射線症候群の発現を抑制
し、または(2)温血動物の敗血症の発現を抑制す
る、ことのできる組成物を提供するものであつ
て、この組成物は治療に有効な量の、 (a) 検出可能な２−ケト−３−デオキシオクタノ
エートを含まず、約350〜475nモル／mgの硫黄
及び約1700〜2000nモル／mgの脂肪酸を含む、
精製され、無毒化された内毒素、及び (b) 製薬上許容され得るキヤリヤー、 を含む。 発明の具体的説明 本発明に用いられる、精製され、無毒化された
内毒素は、米国特許4436727及び4436728に記載さ
れる方法で調製することができる。さらに詳しく
は、RDEを製造するための出発原料として用い
られるタイプの内毒素抽出物は、微生物の原体及
び変異体を含む腸内細菌科から得られる。上記の
特許は、出発物質を得るために用いることのでき
る微生物のタイプ及び出発物質を製造するための
いくつかの方法を記載している。内毒素抽出物を
得るための好ましい方法は、チエン（Chen）
外、J.インフエクト．デイス（J.Infect.Dis）128
巻、543頁）（1973年）に開示されているものであ
る。 上記のようにして製造されたRDEは、例え
ば、非経口的に（例えば、静脈内、腹腔内、また
は筋内）注射することのできる、燐酸バツフアー
食塩水溶液のごとき、製薬上許容され得るキヤリ
ヤーと一緒にされる。この組成物は、通常の体重
70Kgの成人の患者に対する投与に対して、約１〜
1000マイクログラム、好ましくは約25〜200マイ
クログラムのRDEを含む。この組成物は、週当
り１回、２回または３回患者に投与することがで
き、投与回数は通常約２回〜３回である。 急性放射線症候群の発現を抑制するために用い
る場合、このRDE含有組成物は、温血動物が少
なくとも約100ラジアンの高い放射線量に当てら
れる前の、少なくとも約24時間、好ましくは約24
〜48時間に、投与されるべきである。 以下、実施例により本発明をさらに説明する。 例 １ 生体内におけるコロニー刺激性因子（CSF）
の導入のアツセイ ３つの群のNMRIマウス（各グループは５匹の
マウスを含む）をそれぞれ、下記の表１に示す試
験物質の５マイクログラムを静脈内注射した。
与量のＸ線に当てることにより生ずる急性放射線
症候群の発現を抑制するための組成物に関する。
本発明はまた敗血症の発現を抑制するための組成
物に関する。精製され、無毒化された内毒素
（RDE）を製薬上許容され得るキヤリヤーととも
に含むこれらの組成物の有効量を温血動物に投与
することによりこれらの発現が抑制される。 温血動物を少なくとも約100ラジアンの全身投
与量のＸ線に当てると、急性放射線症候群と呼ば
れる複雑な一群の症状が現れる。急性放射線症候
群の性質及び重篤性は、温血動物が被暴されたＸ
線の量に直接的に関連する。しかしながら、血液
細胞の生成をつかさどる増血系が最も大きく損傷
されるということが一般に認められている。 高いレベルの放射線被暴による増血系破壊の１
つの最も重要な結果は、抗菌性免疫が外因性及び
内因性微生物の両者に対して大きく損われるとい
うことである。高いレベルのＸ線放射により、人
間を含む温血動物のすべては、「内毒素の有効
性」（Beneficial Effects of Endotoxings）、
Alois Nowatny編、127〜148頁、Plenum
Press、1983年に記載されているように、広い範
囲の細菌、ウイルス、原生動物などにより冒され
やすくなる。 Ｘ線の有害な作用に対抗するためには、顆粒球
の生成及び分化（顆粒球形成）を刺激することが
必要である。顆粒球はマクロフアージ、単球、好
酸球及び好塩基球の如き白血球である。血液が、
顆粒球形成に必要なコロニー刺激性因子
（CSF）として知られる因子を含むということは
知られている。コロニー刺激性因子は、P.A.チ
エルベニツク（Chervenich P.A.）外の科学
（Science）118巻、164頁（1972年）及びD.W.ゴ
ールド（Golde、D.W.）外のランセツト
（Lancet）２巻、1397頁、（1972年）に記載され
ている。従つて、血液がコロニー刺激性因子を示
す程度は、血液が高い量の放射線に対抗し得る能
力に直接的に関係する。 敗血症は、感染が血流により身体に広がる臨床
的症候群である。これは種々の細菌により生じる
ことのある重大な血液感染である。これは血流に
おける微生物及び／またはそれらの有害な副生物
の存在に起因する病的状態である。 1974年の調査書は、米国内で年間71000人が敗
血症にかかり、それらの約25％が死に到つている
ということを報告している。敗血症の主要な原因
の１つは、呼吸路または胃腸路からの内因性細菌
による、手術後感染である（P.J.E.クルーズ
（Cruse、P.J.E.）外、手術記録（Arch.、Surg）
107巻、106〜210頁、1973年）。 精製され、無毒化された内毒素（RDE）は、
検出可能な２−ケト−３−デオキシオクタノエー
トを含まず、約350〜470nモル／mgの燐及び約
1700〜2000nモル／mgの脂肪酸を含むことを特徴
とする。RDEは、無毒化され、従つて内毒素抽
出物を治療に使用することを不適当にするような
高度に有毒な成分を含まないので、腸内細菌科か
ら得られる内毒素抽出物に対する明らかな改良品
である（モルモツトのライン−10腫瘍のエンドト
キシンによる免疫治療の要件としてのペプチド
（Peptides as Requirements for
Immunotherapy of the Guinea−Pig Line−
10Tumor with Endotoxins）リビ（Ribi）外
Cancer Immunol.Immunother・７巻43〜58頁、
1979年）。他の内毒素抽出物に対するRDEの有益
な作用は、例えば、米国特許4436727及び
4436728、及びE.リビ（Ribi、E.）ジヤーナル
オブ バイオロジカル リスポンス モデイフア
イヤーズ（Journal of Biological Response
Modifiers）３：１〜９、Raven Press（1984
年）、に記載されている。 従つて、本発明の目的は、少なくとも約100ラ
ジアンの全身投与量のＸ線に当てられた温血動物
の急性放射線症候群の発現の抑制または温血動物
の敗血症の発現の抑制に適する、精製され、無毒
化されたエンドトキシンを含む治療用組成物を提
供することである。 発明の概要 本発明は、(1)温血動物を少なくとも100ラジア
ンの全身投与量のＸ線に当てることにより生ず
る、温血動物の急性放射線症候群の発現を抑制
し、または(2)温血動物の敗血症の発現を抑制す
る、ことのできる組成物を提供するものであつ
て、この組成物は治療に有効な量の、 (a) 検出可能な２−ケト−３−デオキシオクタノ
エートを含まず、約350〜475nモル／mgの硫黄
及び約1700〜2000nモル／mgの脂肪酸を含む、
精製され、無毒化された内毒素、及び (b) 製薬上許容され得るキヤリヤー、 を含む。 発明の具体的説明 本発明に用いられる、精製され、無毒化された
内毒素は、米国特許4436727及び4436728に記載さ
れる方法で調製することができる。さらに詳しく
は、RDEを製造するための出発原料として用い
られるタイプの内毒素抽出物は、微生物の原体及
び変異体を含む腸内細菌科から得られる。上記の
特許は、出発物質を得るために用いることのでき
る微生物のタイプ及び出発物質を製造するための
いくつかの方法を記載している。内毒素抽出物を
得るための好ましい方法は、チエン（Chen）
外、J.インフエクト．デイス（J.Infect.Dis）128
巻、543頁）（1973年）に開示されているものであ
る。 上記のようにして製造されたRDEは、例え
ば、非経口的に（例えば、静脈内、腹腔内、また
は筋内）注射することのできる、燐酸バツフアー
食塩水溶液のごとき、製薬上許容され得るキヤリ
ヤーと一緒にされる。この組成物は、通常の体重
70Kgの成人の患者に対する投与に対して、約１〜
1000マイクログラム、好ましくは約25〜200マイ
クログラムのRDEを含む。この組成物は、週当
り１回、２回または３回患者に投与することがで
き、投与回数は通常約２回〜３回である。 急性放射線症候群の発現を抑制するために用い
る場合、このRDE含有組成物は、温血動物が少
なくとも約100ラジアンの高い放射線量に当てら
れる前の、少なくとも約24時間、好ましくは約24
〜48時間に、投与されるべきである。 以下、実施例により本発明をさらに説明する。 例 １ 生体内におけるコロニー刺激性因子（CSF）
の導入のアツセイ ３つの群のNMRIマウス（各グループは５匹の
マウスを含む）をそれぞれ、下記の表１に示す試
験物質の５マイクログラムを静脈内注射した。
【表】
＊ 算術平均
血液を注射２時間後に眼窩叢（Plexus
orbitalis）から得、次いでアツセイを３回行なつ
てCSF含量を測定した。アツセイ法は、D.メト
カーフ（Metcalf、D.）及びM.A.ムーア
（Moore、M.A.）の、増血細胞（Haemopoetic
Cells）、North Holland Publishing Company、
アムステルダム、オランダ、1971年）に記載され
ている。CSF含量は、ml当りの105有核骨髄細胞
中のコロニーの数として示した。表１に示すよう
に、RDEを注射した２つの群のマウスは、明ら
かなCSF活性を示したけれども、食塩水溶液の
みを注射したコントロール群はCSF活性を示さ
なかつた。この試験は、RDEが、顆粒球の生成
及び分化（顆粒球形成）に必要なCSFの生成を
刺激するということを明らかにしている。 例 ２ Ｘ線に対する保護 ２つの群のC3HeB／FeJマウス（各グループは
20匹のマウスから成る）を、表２に示す試験物質
により、静脈内注射した。これらのマウスは、70
ラジアン／分の割合でＸ線を600ラジアン照射す
る24時間前に注射された。第３の群の20匹のマウ
ス（コントロール）は、試験物質により注射され
ず、上記の２つの群のマウスと同じ方法で照射さ
れた。 A.ノワトニー（Nowatny、A.）、127頁に示さ
れるように、Ｘ線の半致死量に対する死亡率のピ
ークは照射10〜14日後に起こる。従つて、コント
ロールの動物及び照射前にRDEにより処理され
た動物はともに、上記の如き高いレベルの放射線
の照射後最初の10日間は生き残るだろうというこ
とが予期された。15日後RDEで処理された動物
の85％が生き残つたけれども、コントロール動物
は55％のみが生存した。照射20日後には、RDE
処理マウスの70〜75％が生存したけれども、コン
トロールアニマルは25％のみが生存した。従つ
て、RDEは高いレベルの放射線に照射後の死の
危険を減らすのに有効な因子である。
血液を注射２時間後に眼窩叢（Plexus
orbitalis）から得、次いでアツセイを３回行なつ
てCSF含量を測定した。アツセイ法は、D.メト
カーフ（Metcalf、D.）及びM.A.ムーア
（Moore、M.A.）の、増血細胞（Haemopoetic
Cells）、North Holland Publishing Company、
アムステルダム、オランダ、1971年）に記載され
ている。CSF含量は、ml当りの105有核骨髄細胞
中のコロニーの数として示した。表１に示すよう
に、RDEを注射した２つの群のマウスは、明ら
かなCSF活性を示したけれども、食塩水溶液の
みを注射したコントロール群はCSF活性を示さ
なかつた。この試験は、RDEが、顆粒球の生成
及び分化（顆粒球形成）に必要なCSFの生成を
刺激するということを明らかにしている。 例 ２ Ｘ線に対する保護 ２つの群のC3HeB／FeJマウス（各グループは
20匹のマウスから成る）を、表２に示す試験物質
により、静脈内注射した。これらのマウスは、70
ラジアン／分の割合でＸ線を600ラジアン照射す
る24時間前に注射された。第３の群の20匹のマウ
ス（コントロール）は、試験物質により注射され
ず、上記の２つの群のマウスと同じ方法で照射さ
れた。 A.ノワトニー（Nowatny、A.）、127頁に示さ
れるように、Ｘ線の半致死量に対する死亡率のピ
ークは照射10〜14日後に起こる。従つて、コント
ロールの動物及び照射前にRDEにより処理され
た動物はともに、上記の如き高いレベルの放射線
の照射後最初の10日間は生き残るだろうというこ
とが予期された。15日後RDEで処理された動物
の85％が生き残つたけれども、コントロール動物
は55％のみが生存した。照射20日後には、RDE
処理マウスの70〜75％が生存したけれども、コン
トロールアニマルは25％のみが生存した。従つ
て、RDEは高いレベルの放射線に照射後の死の
危険を減らすのに有効な因子である。
【表】
例 ３
敗血症の発現に対する保護
14匹のNMRI マウスを、１マイクログラムの
RDEを腹腔内注射により投与して予備処理し
た。24時間後、マウスのそれぞれを手術し、それ
ぞれのマウスの盲腸を結紮し、穴をあけて、敗血
症の発現を誘発することのできる微生物にマウス
を内部的にさらした。手術の完了後、動物を120
時間観察した。第２の群のマウスはRDEによる
予備処理なしに正確に同じ方法で手術した。結果
を表３に示す。RDE処理されたマウスの71％が
敗血症の導入後120時間生存した。RDEによる予
備処理されていないマウスは21％のみが生存し
た。 これらの結果は、RDEが敗血症の発現を抑制
するということを示す。
RDEを腹腔内注射により投与して予備処理し
た。24時間後、マウスのそれぞれを手術し、それ
ぞれのマウスの盲腸を結紮し、穴をあけて、敗血
症の発現を誘発することのできる微生物にマウス
を内部的にさらした。手術の完了後、動物を120
時間観察した。第２の群のマウスはRDEによる
予備処理なしに正確に同じ方法で手術した。結果
を表３に示す。RDE処理されたマウスの71％が
敗血症の導入後120時間生存した。RDEによる予
備処理されていないマウスは21％のみが生存し
た。 これらの結果は、RDEが敗血症の発現を抑制
するということを示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (1)温血動物を少なくとも100ラジアンの全身
投与量のＸ線に当てることにより生ずる、温血動
物の急性放射線症候群の発現を抑制し、または(2)
温血動物の敗血症の発現を抑制する、ことのでき
る組成物であつて、治療に有効な量の、 (a) 検出可能な２−ケト−３−デオキシオクタノ
エートを含まず、約350〜475nモル／mgの硫黄
及び約1700〜2000nモル／mgの脂肪酸を含む、
精製され、無毒化された内毒素、及び (b) 製薬上許容され得るキヤリヤー、 を含む組成物。 ２ 燐酸バツフアー食塩水溶液の形にある特許請
求の範囲第１項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/630,013 US4629722A (en) | 1984-07-12 | 1984-07-12 | Method of inhibiting the onset of acute radiation syndrome |
| US630013 | 1984-07-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6193123A JPS6193123A (ja) | 1986-05-12 |
| JPS6234733B2 true JPS6234733B2 (ja) | 1987-07-28 |
Family
ID=24525404
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60152571A Granted JPS6193123A (ja) | 1984-07-12 | 1985-07-12 | 急性放射線症候群および敗血症抑制用組成物 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4629722A (ja) |
| JP (1) | JPS6193123A (ja) |
| KR (1) | KR880000191B1 (ja) |
| AU (1) | AU556971B2 (ja) |
| BE (1) | BE902875A (ja) |
| CH (1) | CH665355A5 (ja) |
| DE (2) | DE3524992A1 (ja) |
| FR (1) | FR2567403A1 (ja) |
| GB (1) | GB2161381B (ja) |
| IL (1) | IL75789A (ja) |
| IT (1) | IT1214671B (ja) |
| NL (1) | NL8501995A (ja) |
| NZ (1) | NZ212691A (ja) |
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| HRP20181102T1 (hr) | 2012-05-16 | 2018-09-07 | Immune Design Corp | Cjepiva za hsv-2 |
| WO2017039751A1 (en) | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Bioincept, Llc | Mutant peptides and methods of treating subjects using the same |
| MX370573B (es) | 2013-04-18 | 2019-12-17 | Immune Design Corp | Monoterapia con glucopiranosil lipido a para usarse en el tratamiento del cancer. |
| US9463198B2 (en) | 2013-06-04 | 2016-10-11 | Infectious Disease Research Institute | Compositions and methods for reducing or preventing metastasis |
| JP6806685B2 (ja) * | 2014-09-16 | 2021-01-06 | バイオインセプト、エルエルシー | 急性放射線症候群を治療するための組成物及び方法 |
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| KR101909660B1 (ko) * | 2017-07-06 | 2018-10-18 | 이보미 | 안경알 자판기 서비스 제공 방법 |
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| US4436728A (en) * | 1982-05-26 | 1984-03-13 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Refined detoxified endotoxin product |
| CA1225592A (en) * | 1983-08-26 | 1987-08-18 | Ribi Immunochem Research Inc. | Refined detoxified endotoxin |
-
1984
- 1984-07-12 US US06/630,013 patent/US4629722A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
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- 1985-07-11 ZA ZA855243A patent/ZA855243B/xx unknown
- 1985-07-11 FR FR8510629A patent/FR2567403A1/fr not_active Withdrawn
- 1985-07-11 GB GB08517545A patent/GB2161381B/en not_active Expired
- 1985-07-11 NL NL8501995A patent/NL8501995A/nl not_active Application Discontinuation
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- 1985-07-12 DE DE3546592A patent/DE3546592C2/de not_active Expired
- 1985-07-12 CH CH3039/85A patent/CH665355A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-12 KR KR1019850004992A patent/KR880000191B1/ko not_active Expired
- 1985-07-12 BE BE0/215338A patent/BE902875A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-07-12 IT IT8548347A patent/IT1214671B/it active
- 1985-07-12 JP JP60152571A patent/JPS6193123A/ja active Granted
- 1985-07-12 IL IL75789A patent/IL75789A/xx unknown
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