JPS6236005B2

JPS6236005B2 -

Info

Publication number: JPS6236005B2
Application number: JP52130208A
Authority: JP
Inventors: Jei Beganii Arubaato; Ii Roozentaaru Maabin; Daabinisu Arupponsu
Original assignee: AMERIKAN HOOMU PURODAKUTSU CORP
Current assignee: AMERIKAN HOOMU PURODAKUTSU CORP
Priority date: 1976-11-02
Filing date: 1977-10-28
Publication date: 1987-08-05
Also published as: KE3269A; IE46070B1; GB1568591A; NL7712035A; SG15883G; CY1183A; DE2749075C2; US4097596A; HK33983A; IE46070L; FR2368957A1; FR2368957B1; BE860357A; MY8400150A; DE2749075A1; JPS5359036A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はプロメタジンの第４級塩を含有する気
管支痙縮軽減のための吸入療法用医薬組成物およ
び該吸入療法に関する。現在、ぜん息、気管支痙縮および可逆性気管支
狭窄の治療に有用ないくつかの市販の吸入製剤が
ある。これらの製剤は粉末または溶液状のある種
のカテコラミンあるいは副腎皮質ステロイドであ
るデキサメタゾン（dexamethasone）を含有す
る。投与には、直接鼻内または口中に噴霧する。
さらに、ビス−クロモーン誘導体を含有する吸入
粉末があるが、この薬剤は本質的な気管支拡張作
用や抗ヒスタミン作用はなく、単なる予防剤とし
て用いられ、急性ぜん息発作の治療効果は示さな
い。また、気管支痙縮軽減にある種のプロスタグ
ラジンを経口吸入で用いることが文献に記載され
ている。例えば、ベルギー国特許第792216号には
プロスタグランジンＦ₂〓をこのように使用する
ことが記載されている。アトロピンのある種の第
４級塩をコリン抑制性吸入気管支拡張剤として用
いることはアルツナイミツテル・ホルシユンク
〔Arzneim.Forsch.（Drug Res.）26，959〜1020
（1976）〕に報告されている。また、ある種の４級
化フエノチアジンを抗ヒスタミン剤（筋肉内投
与）として用いることも研究されている〔例え
ば、１−（10−フエノチアジニルメチル）エチル
−２−ヒドロキシエチルジメチルアンモニウム塩
化物がActa.pharmacol.et toxicol.，18，105
（1961）に記載されている〕。しかし、現在の、ぜん息、気管支痙縮および同
様な疾患を抑制する有用な吸入薬は有害な副作用
を有し、吸入療法の必要な全ての患者に汎用でき
る薬剤は未だ見当らない。もつとも利用されるカテコラミンはエピネフリ
ン、イソプロテレノールおよびメタプロテレノー
ルである。これらのアドレナリン性薬剤は激しい
ぜん息性痙れん（ぜん息状態）の軽減にもつとも
強力かつ有用な薬剤であるが、他の拡張剤と同様
にやつかいな副作用を有する。これらの副作用の
主なものは心臓血管および中枢神経系の興奮、高
血糖症および耐性（過耐性）であり、このため、
これらの薬剤の有用性は非常に減少される。種々の有用な治療法に対して治療不応性のぜん
息およびぜん息状態の多くは、現在、デキサメタ
ゾンの吸入剤を用いて抑制されているが、ステロ
イドによるぜん息の長期間の治療には、ナトリウ
ムの滞留、高血圧、潰瘍、骨格からのカルシウム
の損失および他の公知の副作用が発生する危険を
はらんでいる。このように、現在、利用しうるこれらの薬剤
は、毒性、心臓血管系に対する悪影響（ことにそ
の交感神経興奮性の作用）および液滞留または浮
腫（コルチコステロイドをともなう）を包含する
それらの使用にともなう多くの問題を有してい
る。しかして、有効で、かつ充分許容される気管
支拡張剤を用いる手段が要求される。かかる薬剤の発見が困難なことはよく知られて
いる。例えば、平滑筋を弛緩させる多くの化合物
が全ての一般的な投与経路（ことにエアロゾル投
与）による気管支拡張剤とはならないことは常識
であり、よく経験されている。例えば、理由は明
らかではないが、エフエドリンは平滑筋弛緩剤
で、経口活性な気管支拡張剤であるが、エアロゾ
ルでは活性でなく、エピネフリンも平滑筋弛緩剤
で、エアロゾルでは使用されるが、経口では使用
されない。また、アミノフイリンはin vitroまた
はin vivoの注射によつて気管支平滑筋を弛緩す
るが、エアロゾル気管支拡張剤としては不活性で
ある。このような事情にかんがみ、本発明者らは、驚
くべきことに、平滑筋弛緩作用を有すると共に、
エアロゾル経路で投与して気管支拡張作用を発揮
し、かつ、高レベルの活性を有し、非毒性の新規
手段を見出した。すなわち、本発明は、よく知られた薬剤である
プロメタジンの第４級塩を含有するエアロゾル経
路の投与に有用な、新規かつ有効な気管支拡張剤
組成物を提供するものである。しかして、本発明の１つの態様は、 (a) 式：〔式中、Ｒはシクロプロピルメチルまたは炭
素数１〜４のアルキル；Ｘは医薬上許容される
アニオンを意味する〕で示される化合物および、 (b) 医薬担体からなる組成物の有効量を、必要に応じてエア
ロゾル経路で温血動物に投与することからなる
温血動物における気管支痙縮を軽減し、呼吸を
容易にする方法である。この方法における好ましい第１の態様は、 (a) 式：〔式中、Ｒはシクロプロピルメチルまたは炭
素数１〜４のアルキル；ＸはOH，Cl，Br，
Ｉ，NO₃，

【式】（R¹は水素、炭素１〜６のアルキル、メトキシ、ClまたはBr）
またはR²SO₄（R²は炭素数１〜３のアルキル）を
意味する〕で示される化合物および、 (b) 医薬担体からなる組成物の有効量を、必要に応じてエア
ロゾル経路で温血動物に投与することからなる
温血動物における気管支痙縮を軽減し、呼吸を
容易にすることである。また、第２の態様は、 (a) dl−トリメチル〔１−メチル−２−（フエノ
チアジン−10−イル）エチル〕アンモニウムヨ
ウ化物および (b) 医薬担体からなる組成物の有効量を、必要に応じてエア
ロゾル経路で温血動物に投与することからなる
温血動物における気管支痙縮を軽減し、呼吸を
容易にすることである。第３の態様は、 (a) ｄ−トリメチル〔１−メチル−２−（フエノ
チアジン−10−イル）エチル〕アンモニウムヨ
ウ化物および (b) 医薬担体からなる組成物の有効量を、必要に応じてエア
ロゾル経路で温血動物に投与することからなる
温血動物における気管支痙縮を軽減し、呼吸を
容易にすることである。第４の態様は、 (a) ｌ−トリメチル〔１−メチル−２−（フエノ
チアジン−10−イル）エチル〕アンモニウムヨ
ウ化物および (b) 医薬担体からなる組成物の有効量を、必要に応じてエア
ロゾル経路で温血動物に投与することからなる
温血動物における気管支痙縮を軽減し、呼吸を
容易にすることである。第５の態様は、 (a) トリメチル〔１−メチル−２−フエノチアジ
ン−10−イル）エチル〕アンモニウム塩化物お
よび (b) 医薬担体からなる組成物の有効量を、必要に応じてエア
ロゾル経路で温血動物に投与することからなる
温血動物における気管支痙縮を軽減し、呼吸を
容易にすることである。さらに、本発明のもう１つの態様は各投与単位
が、 (a) 有効量の式：〔式中、Ｒはシクロプロピルメチルまたは炭
素数１〜４のアルキル；Ｘは医薬上許容される
アニオンを意味する〕で示される化合物および、 (b) 経口吸入投与するに充分な量の医薬上許容さ
れる吸入用担体からなる噴霧器で投与する気管支を拡張し、痙
縮を軽減する吸入療法用の医薬組成物である。この医薬組成物における好ましい第１の態様は
各投与単位が、 (a) 有効量の式：〔式中、Ｒはシクロプロピルメチルまたは炭
素数１〜４のアルキル；ＸはOH，Cl，Br，
Ｉ，NO₃，

【式】（R¹は水素、炭素数１〜６のアルキル、メトキシ、Clまたは
Br）またはR²SO₄（R²は炭素数１〜３のアルキ
ル）を意味する〕で示される化合物および、 (b) 経口吸入投与するに充分な量の医薬上許容さ
れる吸入用担体からなる噴霧器で投与する気管支を拡張し、痙
縮を軽減する吸入療法用の医薬組成物である。また、第２の態様は各投与単位が、 (a) 有効量のdl−トリメチル〔１−メチル−２−
（フエノチアジン−10−イル）エチル〕アンモ
ニウムヨウ化物および、 (b) 経口吸入投与するに充分な量の医薬上許容さ
れる吸入用担体からなる噴霧器で投与する気管支を拡張し、痙
縮を軽減する吸入療法用の医薬組成物である。第３態様は各投与単位が、 (a) 有効量のｄ−トリメチル〔１−メチル−２−
（フエノチアジン−10−イル）エチル〕アンモ
ニウムヨウ化物および、 (b) 経口吸入投与するに充分な量の医薬上許容さ
れる吸入用担体からなる噴霧器で投与する気管支を拡張し、痙
縮を軽減する吸入療法用の医薬組成物である。第４の態様は各投与単位が、 (a) 有効量のｌ−トリメチル〔１−メチル−２−
（フエノチアジン−10−イル）エチル〕アンモ
ニウムヨウ化物および、 (b) 経口吸入投与するに充分な量の医薬上許容さ
れる吸入用担体からなる噴霧器で投与する気管支を拡張し、痙
縮を軽減する吸入療法用の医薬組成物である。第５の態様は各投与単位が、 (a) 有効量のトリメチル〔１−メチル−２−（フ
エノチアジン−10−イル）エチル〕アンモニウ
ム塩化物および、 (b) 経口吸入投与するに充分な量の医薬上許容さ
れる吸入用担体からなる噴霧器で投与する気管支を拡張し、痙
縮を軽減する吸入療法用の医薬組成物である。本発明で用いるプロメタジンの第４級塩は、例
えば、プロメタジン自体または10−（２−アミノ
プロピル）フエノチアジン（英国特許第731016
号）から公知の方法（例えば、英国特許第641452
号参照）により都合よく製造される。本発明で用
いる塩の多くは、プロメタジンおよび造塩剤を、
これらが可溶で、かつ、生成した第４級塩が不溶
な溶媒に溶解し、撹拌することにより都合よく製
造できる。生成した塩は容易に取される。この
ような溶媒としては、アセトン、ベンゼン、エー
テルなどが挙げられる。多くの場合、この塩は室
温で自然に造塩するが、場合によつては数時間
（例えば、約８時間）の加熱が必要とされる。加
熱を必要とするか否かは容易に判断できる。これ
以外の第４級塩の製造および単離法も使用でき
る。すなわち、プロメタジン、造塩剤および第４
級塩の全て実質的に可溶な溶媒（例えば、エタノ
ール）を用いることができ、この場合は、反応
後、例えば、溶媒を濃縮または蒸発させて該塩を
集め、例えば、再結晶によつて精製できる。その
他の方法も採用できることは当該分野の技術者に
明らかである。本発明で用いる造塩剤は、一般式Ｒ−Ｙ（Ｒは
シクロプロピルメチルまたは炭素数１〜４のアル
キル；Ｙは医薬上許容されるアニオン）で示され
る化合物である。該アルキルとしては、メチル、
エチル、イソプロピル、プロピル、ブチルなどが
挙げられる。該アニオンは公知の医薬上許容され
る非毒性のいずれのものでもよく、例えば、
OH^-，Cl^-，Br^-，I^-，NO₃ ^-，

【式】（R¹は水素、炭素数１〜６のアルキル、メトキシ、ClまたはBr）および
R²SO₄ ^-（R²は炭素数１〜３のアルキル）が挙げ
られる。これらの造塩剤の例としては、ヨウ化メチル、
臭化イソプロピル、ヨウ化ブチル、臭化シクロプ
ロピルメチル、硫酸ジメチル、ｐ−トルエンスル
ホン酸メチル、塩化メチルなどが挙げられる。ある種のアニオンは交換法によつて第４級塩に
導入できる。アニオン交換法は公知であり、例え
ばクロマトグラフイを用いることができる。プロメタジン自体は公知の薬剤で、いくつかの
異なつた方法によるその合成が、例えば、米国特
許第2530451号および第2607773号に記載されてい
る。プロメタジン分子には不斉炭素原子が存在する
ので、そのdl−ラセミ体と、純粋なｄ体およびｌ
体が存在しえ、本発明にはdl−プロメタジンの第
４級塩ならびにｄ−プロメタジンおよびｌ−プロ
メタジンの第４級塩が包含される。dl−プロメタ
ジンを、実質的に他のエナンチオマーを含有しな
い各エナンチオマー成分に分離する方法は公知で
ある〔例えば、L.Toldy et al.，Acta.Chim.
Acad.Sci.Hung.，19，273（1959）；C.A.3425^h
（1960）参照〕。ｄまたはｌ−異性体から第４級塩
を得る方法はdl−ラセミ混合物から該塩を得る方
法と実質的に同じである。本発明の目的に適したプロメタジンの第４級塩
はメチル−塩化物（dl−トリメチル〔１−メチル
−２−（フエノチアジン−10−イル）エチル〕ア
ンモニウム塩化物）である。この塩は公知の方法
で容易に製造できる。すなわち、例えば、dl−プ
ロメタジンと塩化メチルの、アセトンのような適
当な溶媒中溶液を、例えば、還流温度で撹拌し、
第４級メチル−塩化物の塩を沈澱させる。この沈
澱は容易に取できる。このようにして得られた
塩は、例えば、再結晶により精製でき、これは本
発明の方法および医薬組成物に用いるのに適した
ものである。他の好ましい第４級塩はメチル−ヨ
ウ化物、メチル−臭化物およびエチル−ヨウ化物
で、いずれも公知の方法で製造できる。本発明の方法を実施するには、本発明の組成物
を口内または鼻内吸入により投与する。口内吸入
が好ましい経路である。吸入療法（噴霧用のエア
ロゾルおよび溶液）は１つの投与単位で維持と亜
急性状態の治療が行なえる利点を有する。１日の用量は実際に用いる組成物、症状の程
度、治療すべき動物およびその大きさによつて異
なる。大型の動物（体重約70Kg）に、例えば、ハ
ンド噴霧器または加圧エアゾール容器で経口吸入
する場合、用量は約４時間ごとまたは必要に応じ
て約50μｇ〜約５mg、好ましくは、約100μｇ〜
約２mgである。通常の噴霧器または酸素噴霧注入法により口内
または鼻内経路で吸入投与するには、該活性成分
を医薬上許容される吸入用担体に懸濁または溶解
することが有利である。これらの担体の例として
は、蒸留水、水−エタノール混合液および生理食
塩水などが挙げられ、他のかかる担体も公知であ
る。該組成物を安定化したり等張にするために、
通常の添加剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン
酸ナトリウム、グルコース、クエン酸、重亜硫酸
ナトリウムなども使用できる。有利には、該組成
物約20〜約100重量部中、該活性成分を約１重量
部含有させることが好ましい。該活性成分を吸入療法に適したエアロゾルで投
与するため、該活性成分を、ジクロロジフルオロ
メタンおよびジクロロテトラフルオロエタンのよ
うな不活性プロペラントに懸濁させ、エタノール
のような共溶媒、フレーバーおよび安定剤と合し
てなる自己噴霧式の組成物とすることができる。共溶媒の代りにオレイルアルコールのような分
散剤を用いることもできる。このエアロゾル吸入
療法に適した手段は、例えば、米国特許第
2868691号および第3095355号に記載されている。つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。実施例１麻酔（ペントバルビトール−ウレタン）したモ
ルモツトを一定の陽圧空気（Starling miniature
pump）で人工的に呼吸させ、ローゼンタールら
〔Rosenthale et al.，Int.Arch.Pharmacol.，
172，91（1968）〕の方法に従つて吸息の間の呼吸
気の変化を記録する。気管支狭窄作用を有する薬
剤であるアセチルコリンおよびヒスタミンを、こ
れらの薬剤に対する各動物の感受性に従つて１〜
30μｇ／Kgの用量で静脈内に投与し、アセチルコ
リンおよびヒスタミンに対する対照反応を確認す
る。気管支狭窄剤は、呼吸気流を減少させる膨張
に対する肺の抵抗性を生じさせる。ついで、テス
ト化合物の生理食塩水または蒸留水中溶液をエア
ロゾルで投与した後、再度動物にアセチルコリン
またはヒスタミンを攻撃投与し、テスト化合物に
よる気管支狭窄の抑制度合を測定する。結果をつ
ぎの第１表に示す。

【表】

【表】実施例２ dl−トリメチル〔１−メチル−２−（フエノチ
アジン−10−イル）エチル〕アンモニウム塩化物
の生理食塩水中溶液からなるハンド噴霧器により
経口吸入投与して気管支痙縮を軽減する組成物を
得る。体重約20〜約80Kgの動物に、組成物20〜約
100重量部中、該活性成物１重量部を含有する溶
液を、４時間ごとに３〜４回吸入させる。実施例３米国特許第2868691号に記載されている方法が
本発明の自己噴霧式投与単位形の製造に使用でき
る。適当に計量した活性成分を、計量した共溶媒と
混合し、溶解する。所望により、安定剤を加え
る。得られた溶液を計量し、開口容器に入れる。
この溶液を入れた容器を、好ましくは、用いるプ
ロペラントの沸点以下に冷却する。通常、−25℃
で充分である。ついで、あらかじめ沸点以下に冷
却した液化プロペラントを計量し、容器に入れ、
容器中の溶液と混合する。容器内に入れる成分の
量は最終製品において、各々、所望の濃度となる
ようにする。容器および内容物の温度をプロペラ
ントの沸点以上に上昇させずに、適当な分配バル
ブを有するクロージヤー（closure）で密封す
る。室温まで昇温させ、容器を振とうして容器内
容物を混合し、薬剤の完全な溶液とする。この密
封容器は該組成物を小出しでき、薬剤をエアロゾ
ルの形で供給する。実施例４ dl−トリメチル〔１−メチル−２−（フエノチ
アジン−10−イル）エチル〕アンモニウムメタ
ンスルホン酸塩 dl−プロメタジン塩酸塩30ｇを遊離塩基に変
え、無水アセトンに溶解し、硫酸ジメチル10ｇを
加えるその危険な性質から、硫酸ジメチルの当量
より少ない）。一夜撹拌後、この溶液を蒸気浴上
で加熱し、冷却する。沈澱した固体を取し、テ
トラヒドロフランおよびエーテルで洗浄し、dl−
トリメチル〔１−メチル−２−（フエノチアジン
−10−イル〕アンモニウムメタンスルホン酸塩
27.6ｇを得る。融点170〜173℃ 元素分析、C₁₉H₂₀N₂S₂O₄として、計算値（％）：Ｃ，55.52；Ｈ，6.35；Ｎ，6.82 実測値（％）：Ｃ，55.82；Ｈ，6.49；Ｎ，6.82 実施例５ｌ−トリメチル〔１−メチル−２−（フエノチ
アジン−10−イル）エチル〕アンモニウムヨウ
化物 dl−プロメタジン塩酸塩80ｇを遊離塩基75.3ｇ
に変え、無水エタノール275mlに溶解し、アルコ
ール411ml中ｌ−酒石酸ジベンゾイル−水化物
103.0ｇを加える。この溶液を一夜放置し、沈澱
した塩を取し、エタノール、ついでエーテルで
洗浄して生成物82.0ｇを得る。融点131〜132℃、
〔α〕^２５ _Ｄ＝＋61.05゜（ｃ＝３，MeOH）得られた塩を水性水酸化ナトリウム−エーテル
で遊離塩基に戻してガム状のｌ−プロメタジン
34.1ｇを得る。ｌ−プロメタジン25ｇを無水アセ
トンに溶解し、ヨウ化メチル14.2ｇを加える。一
夜放置後、ｌ−トリメチル〔１−メチル−２−
（フエノチアジン−10−イル）エチル〕アンモニ
ウムヨウ化物25.725ｇを取する。融点235〜238
℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋8.34゜（ｃ＝３，MeOH）元素分析、C₁₈H₂₃N₂SIとして、計算値（％）：Ｃ，50.74；Ｈ，5.44；Ｎ，6.57 実測値（％）；Ｃ，50.75；Ｈ，5.51；Ｎ，6.80 実施例６ dl−トリメチル〔１−メチル−２−（フエノチ
アジン−10−イル）エチル〕アンモニウム塩化
物あらかじめ、塩化メチレンで飽和させた０℃の
アセトンにdl−プロメタジンを溶解させる。この
混合液を、ドライアイス−アセトン冷却器を用い
て７時間還流させる。この間に、反応混合液から
dl−トリメチル〔１−メチル−２−（フエノチア
ジン−10−イル）エチル〕アンモニウム塩化物
11.5ｇが分離される。融点238〜241℃ この物質を取し、エタノール−ジエチルエー
テルから再結晶させて融点248〜250℃の生成物
8.9ｇを得る。元素分析、C₁₈H₂₃N₂ClS・H₂Oとして、計算値（％）：Ｃ，61.26；Ｈ，7.14；Ｎ，7.94；
Cl，10.04 実測値（％）：Ｃ，61.56；Ｈ，7.04；Ｎ，7.94；
Cl，10.17 実施例７ dl−トリメチル〔１−メチル−２−（フエノチ
アジン−10−イル）エチル〕アンモニウム硝酸
塩 dl−トリメチル〔１−メチル−２−（フエノチ
アジン−10−イル）エチル〕アンモニウム塩化物
7.79ｇ（0.022モル）および硝酸銀3.39ｇ（0.022
モル）を水200mlに加え、この溶液を加熱してコ
ロイド懸濁液を形成させる。これを室温で一夜放
置し、過し、液を蒸発させる。残渣をエタノ
ール150mlに溶解し、活性炭で処理し、過す
る。液を石油エーテルで稀釈し、白色固体を生
成させ、取する。この固体をエタノール−石油
エーテルから再結晶させてdl−トリメチル〔１−
メチル−２−（フエノチアジン−10−イル）エチ
ル〕アンモニウム硝酸塩6.6ｇを得る。融点205〜
207℃ 元素分析、C₁₈H₂₃N₃O₃Sとして、計算値（％）：Ｃ，59.81；Ｈ，6.41；Ｎ，11.62 実測値（％）：Ｃ，59.34；Ｈ，6.43；Ｎ，11.61 実施例８ dl−トリメチル〔１−メチル−２−（フエノチ
アジン−10−イル）エチル〕アンモニウム臭化
物臭化メチルをアセトン200ml中に20分間通気
し、dl−プロメタジン５ｇを加える。反応混合液
を、ドライアイス−アセトン冷却器を付して２時
間加熱還流させ、固体６ｇを沈澱させる。融点
222〜230℃ 生成物をエタノール−石油エーテルから再結晶
させてdl−トリメチル〔１−メチル−２−（フエ
ノチアジン−10−イル）エチル〕アンモニウム臭
化物5.8ｇを得る。融点237〜238℃ 元素分析、C₁₈H₂₃N₂SBr・H₂Oとして計算値（％）：Ｃ，54.41；Ｈ，6.34；Ｎ，7.05；
Ｓ，8.07 実測値（％）：Ｃ，54.69；Ｈ，5.98；Ｎ，6.96；
Ｓ，8.69 実施例９ dl−Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ，α−トリメチル−10
−Ｈ−フエノチアジン−10−エタナミニウムヨ
カ化物（ヨウ化エチルdl−プロメタジン）ヨウ化エチル10.9ｇおよびdl−プロメタジン10
ｇをアセトン300ml中で７時間加熱還流させる。
反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール
−石油エーテルから再結晶させてdl−Ｎ−エチル
−Ｎ，Ｎ，α−トリメチル−10H−フエノチアジ
ン−10−エタナミニウムヨウ化物（ヨウ化エチル
dl−プロメタジン）7.6ｇを得る。融点179〜180
℃ 元素分析、C₁₉H₂₅N₂SIとして、計算値（％）：Ｃ，51.82；Ｈ，5.72；Ｎ，6.36；
Ｓ，7.28 実測値（％）：Ｃ，51.25；Ｈ，5.80；Ｎ，6.24；
Ｓ，7.34 実施例 10 dl−Ｎ，Ｎ，α−トリメチル−Ｎ−ｎ−プロピ
ル−10H−フエノチアジン−10−エタナミニウ
ムヨウ化物（ヨウ化プロピルdl−プロメタジ
ン）プロメタジン10ｇ（0.035モル）およびヨウ化
プロピル8.5ｇ（0.05モル）をアセトン200mlに溶
解し、７時間還流させ、ついで乾固させる。残渣
をエタノール−石油エーテルから再結晶させてdl
−Ｎ，Ｎ，α−トリメチル−Ｎ−ｎ−プロピル−
10H−フエノチアジン−10−エタナミニウムヨウ
化物（ヨウ化プロピルdl−プロメタジン）7.8ｇ
を得る。融点202〜204℃（分解）元素分析、C₂₀H₂₇N₂SIとして、計算値（％）：Ｃ，52.86；Ｈ，5.99；Ｎ，6.16；
Ｓ，7.05 実測値（％）：Ｃ，52.84；Ｈ，6.02；Ｎ，6.14；
Ｓ，6.95 実施例 11 dl−Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ，Ｎ，α−トリメチル
−10H−フエノチアジン−10−エタナミニウム
ヨウ化物（ヨウ化ブチルdl−プロメタジン） dl−プロメタジン10ｇ（0.035モル）およびヨ
ウ化ｎ−ブチルをアセトン250mlに溶解し、７時
間還流させ、蒸発乾固させる。油状残渣を放置し
て結晶させる。融点175〜180℃ この結晶をエタノールから再結晶させてdl−Ｎ
−ｎ−ブチル−Ｎ，Ｎ，α−トリメチル−10H−
フエノチアジン−10−エタナミニウムヨウ化物
（ヨウ化ブチルdl−プロメタジン）6.1ｇを得る。
融点180〜181℃ 元素分析、C₂₁H₂₉N₂SIとして、計算値（％）：Ｃ，53.84；Ｈ，6.24；Ｎ，5.98；
Ｓ，6.84 実測値（％）：Ｃ，53.57；Ｈ，6.12；Ｎ，5.79；
Ｓ，6.75 実施例 12 雌雄どちらかのネコを麻酔し、塩化スクシニル
コリン１mg／ml／分の静脈注により呼吸を停止さ
せる。この動物をハーバード（Harvard）ポンプ
で人工的に呼吸させる。メチル硫酸ネオスチグミ
ンを１ml／分の速度で、最高の、あるいは完全な
気管支狭窄が起るまで静脈注し、安定状態が達成
されたら実験を開始する。呼吸流をフライシユ呼
吸速度描写器（Fleisch pneumotachograph）お
よび差圧変換器で測定する。肺内外圧差を、気管
と胸膜内表面の間に架橋させた差圧変換器で測定
する。肺気道抵抗および応諾を、ヒユウレツト−
パツカード（Hewlett−Packard）呼吸用プレ増
巾器を用いるミードおよびウイツテンバーガ−
（MeadおよびWhittenberger）のエレクトロン・
サブトラクシヨン（electronic subtraction）法
の変法あるいはバクサコ・プルモナリイ・メカニ
クス・コンピユター（Buxco Pulmonary
mechanics computer）を用いる等容積法
〔Rosenthale et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，
178，541（1971）〕によつて測定する。モナハン（Monaghan）超音波噴霧器を用い、
薬剤をエアロゾルで投与する。溶液の濃度を調整
して用量を変化させる。活性は、サクシニリルコ
リンおよびネオスチグミンにより誘発されるコリ
ン性興奮の気道抵抗性の増加および応諾性の減少
を逆転させる薬剤の能力で測定する。結果をつぎ
の第２表に示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１ (a) 有効量の式：〔式中、Ｒはシクロプロピルメチルまたは炭
素数１〜４のアルキル；Ｘは医薬上許容される
アニオン〕で示される化合物および、 (b) 医薬上許容される吸入用担体からなることを特徴とする気管支を拡張し、気
管支痙縮を軽減する吸入療法用医薬組成物。２ (a) 有効量の式：〔式中、Ｒはシクロピロピルメチルまたは炭
素数１〜４のアルキル；ＸはOH，Cl，Br，
Ｉ，NO₃、【式】（R¹は水素、炭素数１〜６のアルキル、メトキシ、ClまたはBr）
またはR²SO₄（R²は炭素数１〜３のアルキル）を
意味する〕で示される化合物および、 (b) 経口吸入投与するに充分な量の医薬上許容さ
れる吸入用担体からなる前記１項の組成物。３ＲがCH₃である前記１項の組成物。４ＸがClである前記１項の組成物。５ (a)項の化合物がdl−トリメチル〔１−メチル
−２−（フエノチアジン−10−イル）エチル〕ア
ンモニウムヨウ化物である前記１項の組成物。６ (a)項の化合物がｄ−トリメチル〔１−メチル
−２−（フエノチアジン−10−イル）エチル〕ア
ンモニウムヨウ化物である前記１項の組成物。７ (a)項の化合物がｌ−トリメチル〔１−メチル
−２−（フエノチアジン−10−イル）エチル〕ア
ンモニウムヨウ化物である前記１項の組成物。８ (a)項の化合物がdl−トリメチル〔１−メチル
−２−（フエノチアジン−10−イル）エチル〕ア
ンモニウム塩化物である前記１項の組成物。