JPS6236382A - チエノピリドン治療薬及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 虱 本発明は抗高血圧（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎａｉｖｅ
　）剤として治療活性を有する新規なチェノピリドン、
このチェノピリドを含有する治療用組成物、そしてこの
チェノｔリドンｔ−製造する方法に関する。

本発明は式Ｉ （式中、環Ａは任意に置換されたチオフェン環全表わし
；ｍはＤ又は１でありｅｎは０．１又は２であり；Ｒは
低級アルキルでありそしてＲ１は低級アルキルである）
の新規なチェノピリドン及び薬学的に認容し得るその酸
付加塩を供する。

この縮合チェノ環は一つ又は二つの置換基を壱する。

当業者は式■が式ｌのチェノ［５、２−ｂ　］ピリドン
、式■のチェノＣ！１．４−１）］ピリドン、及び式■
のチェノＣ２，５−ｂｌビリｒン全包含することは認め
よう。

（式中、Ｘ又はＸ及びＹは共に任意に置換されたチオフ
ェン環の残基上表わしそしてｍ％ｎＸＲ及びＲ１は前記
に定義した通りである）。一般に、式１の化合物が本発
明の好適な化合物である。残りの化合物について、式Ｉ
の化合物は式■の化合物より適している。式Ｉから式■
の更に特定の化合物はチオフェン環が低級アルキル；低
級アルコキシ；低級アルキルチオ；低級アルキルスルフ
ニル；低級フルキルスルホニル；ハロ；シアノ；フッ素
化低級アルコキシ；群ａｒ　、　ＡｒＳ、　Ａｒ８０又
はＡ３０２、ここでＡｒは１から４、特に１又は２の、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハ
ロ及びトリフルオロメチルから選択された基により任意
に置換されたフェニルである；から選択された一つ又は
二つの置換基金任意に含有するものである。好ましくは
、このチオフェン環は未置換であり又は一つの宜換基全
含む。

用語の“低級”は１から４の炭素原子ｔ−有する基金意
味する。この基中のアルキル鎖は直鎖又は分枝鎖であり
そして例えばメチル、エチル、ｎ−又はイソ−プロピル
、ｎ−１第ニー、イソ−又は第三−メチルである。用語
の１ハロ”は好ましくはフルオロ、クロロ又はブロモを
意味する。好適なフッ素化低級アルキル基はトリフルオ
ロメチルである。好適なフッ素化低級アルコキシ基はジ
フルオロメトキシ及び２　、２　、２−　）　ＩＪフル
オロエトキシである。

これらのより好適なｇ１換基の特定のものは例えばメチ
ル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェニル、２−クロ
ロフェニル及び３−クロロフェニルを含む。

本発明の化合物の特に好適な群は式Ｖのものである。

Ｑ−８ＣＯ）ｎｌ　　　　　　　　　　　ｖ（式中、ｎ
は０又は１であり、Ｒ工は低級アルキルであり、そして
Ｑは式１／Ａ又はＶＢ■ 〔式中、Ｒは低級アルキルでありそして式ＶＢ中の２は
ハロゲン、低級アルコキシ、２−（低級アルキル）、２
−フェニル、２−（２−ハロフェニル）又は２−（３−
ハロフェニル）である。ＲとＲ１は好ましくはメチルで
ある〕の基である）。

好ましくはＱは式ＶＢの基である。

２の特定のものは例えばハロゲン、メトキシ、エトキシ
、２−メチル、２−フェニル、２−（２−クロロフェニ
ル）及ヒ２−　（５−／ロロフェニル）である。

本発明の化合物の他の特に好適な群は式Ｖａのものであ
る。

（式中、ｍは０又は１であり、Ｒは低級アルキルであり
そしてＲ１は低級アルキルである。好ましくはＲとＲ工
はメチルである）。

本発明の好適な化合物は下記のものｔ含む。

Ａ　４−メチル−６−メチルスルフィニルチェノ〔３，
２−と〕ピリド−７（４Ｈ）−オン；Ｂ　　４−メｆル
ー６−メチルスルホニルチェノ（３，２−ｂ〕ピリド−
７（４Ｈ）−オン；０４−メチル−６−メチルスルホニ
ルメチルチ二ノーＣ５，２−ｂ〕−ピリド−７（４Ｈ）
−オン； Ｄ　　４−メｆルー６−メチルスルフィニル−２−フェ
ニルチェノ［３，２−ｂ〕−ピリド−７〔４■〕−オン
； Ｒ５−二トキシ−４−メチル−６−メチルスルフィニル
チェノＣ５，２−ｂ〕−ビリＩＦ−７（４Ｈ）−オン； ？　　２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−６−
メチルスルフィニルチエノ〔３，２−ｂ　）−ピリド−
７（４Ｈ）−オン； Ｇ　　２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−６−
メチルチオチェノ（５，２−ｂ〕ビリｒ−７（４Ｈ）−
オン。

化合物ムが特に好適な化合物である。

ｎが１である前記に定義した式Ｉの化合物中、基ＲＩＳ
ｏはイオウ原子にキラールセンター（Ｃｈｉｒａｌ　ｃ
ｅｎｔｅｒ　）　ｔ−含むことは当業者に認められよう
。従ってこの化合物は二つの鏡像体で存在する。本発明
は両方の鏡像体及びこれらの混合物を含む。

本出願人は式■の化合物が抗高崩圧症活性を有すること
を見出した。この化合物は＝ｍ圧の哺乳類に投与された
時に血圧金工げる。

式Ｉの化合物は無機又は有機の酸、例えば塩酸、フ、ル
識、酒石酸及びクエン酸と酸付加塩を形成する。これら
が薬学的に認容される場合には、この塩は式Ｉの対石す
る化合物の代りに治療に使用できることは始められよう
。式■の化合物を従来の方法で好適な酸と反応させるこ
とによりこの塩を製造する。

本発明は薬学的に認容し得るキャリアと共に式■の化合
物又は薬学的に認容し得るその酸付加塩金倉む薬剤７成
物金供する。

以下使用する用語の′活性化合物″は一般式■のチェノ
ピリドン、又は薬学的に認容し得るその酸付加塩を示す
。治療用には、この活性化合物を経口、直腸、非経口又
は外用で投与でき、好ましくは経口がよい。従って本発
明の治療用組成物は経口、直腸、非経口又は外用投与の
ための公知の薬剤７咀成物の伺れの形をとることができ
る。この組成物で使用に適した薬学的に認容し得るキャ
リアは薬学の当業者に周知である。本発明の組成物は好
適には０．１から９０重量−の活性化合物を含む。本発
明の組成物を一般に単位服用量形で製造する。

経口投与用の組成物は本発明の好適な組成物であ）そし
てこれらはこの投与のため公知の薬剤形、例えば錠剤、
カプセル、シロップ及び水性又は油性懸濁液である。こ
れらの組成物の製造で使用される賦形剤は薬剤師技術で
公知の賦形剤である。

膨化剤、例えば大豆殿粉及び潤滑剤、例えばステアリン
酸マグネシウムの存在で活性化合物をリン酸カルシウム
のような不活性希釈剤と混合しそして公知の方法により
錠剤化することによって錠剤を製造できる。所望に応じ
て、この錠剤に公知の方法によりセルロースアセテート
フタレート金使用して腸溶皮を設けてもよい。同様にカ
プセル、例えば加えた賦形剤と共に又はなしで活性化合
物全含有する硬質又は軟質ゼラチンカプセル全従来の方
法により製造でき、所望に応じて従来の方法で腸溶皮を
設けてもよい。本発明の腸溶皮組成物は活性化合物の性
質に応じて有益である。この錠剤及びカプセルは好都合
には１〜５００Ｉ１１ｇの活性化合物全各々含む。経口
投与のための他の組成物は例えばナトリウムカルボキシ
メチルセルロースのような非毒性懸濁剤の存在で水性媒
体中に活性化合物全含有する水性懸濁液、及び好適な植
物肱例えば落花生油中に本発明の化合物を含有する油性
懸濁液金倉む。

直腸投与に適した本発明の組成物はこの投与のため公知
の薬剤形、例えばココアバター又はポリエチレングリコ
ールベースを有する農薬である。

非経口投与に適した本発明の組成物はこの投与のため公
知の薬剤形、例えば水性又は油性媒体中の滅菌懸濁液及
び好適な溶媒中の滅菌懸濁液である。

外用投与のための組成物は活性化合物全経皮で投与する
ために化合物が皮膚と接触して保たれるように活性化合
物が分散される基質を含む。別法として、この活性化合
物ｔクリーム又は軟膏ペースに分散させる。

ある調合品では、例えば流体エネルギー摩砕により得ら
れるような非常に小さい寸法の粒子の形で本発明の化合
物を使用することが有益である。

本発明の組成物では活性化合物は所望に応じて他の融和
性の薬学的に認容し得る活性成分、例えハフロゾラノロ
ール、オクスプレノロール又ハトリモロールのようなβ
−ブロッカ−又はペンドロフルアジドのような利尿剤と
結合できる。

一般式Ｉの化合物の治療活性は標準の実験室動物の試験
によって示された。この試験は例えは自然高血圧ラット
の系統へ化合物の経口投与及び正常血圧ラットへ化合物
の十二指腸内投与を含む。

かくして式Ｉの化合物は人間金倉む高血圧哺乳類で血圧
を下げるために有用である。人間を含む哺乳類へ経腸投
与の好適な用量は一般に単一で又は分割された用量で０
．１〜２５■／睦／日、更に通常には肌５〜１０ｒＩ９
／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与では、好適な用
意は一般に０．０１〜２．５ダ／　ｋｇ／日、特に０．
０５〜１．０１１９／ｋｌｉ／日の範囲内である。経口
投与が好ましい。

本出願人は式Ｉの化合物が細動脈及び静脈血管床の両方
で拡張作用を有する血管拡張剤であることを見出した。

従ってこの化合物は人間を含む哺乳類で虚血性心臓病及
び心臓欠陥の治療に使用されることが示された。好適な
服用量は前記に示したものである。

式Ｉの化合物は式■ （式中、環Ａ、Ｒ，ｍ及びｎは前記に定義した通り）の
化合物のアルキル化によシ製造できる。式■の化合物を
アルキル化剤、例えばジアルキルサルフェート又はヨウ
化アルキルのようなハロゲン化アルキルとこの反応のた
めの従来の方法で反応させることによってこのアルキル
化を笑施できる。

式■の中間体は新規である。ｍが０でありそしてｎが０
である式■の中間体は式■ ？ （式中Ｒ２は低級アルキル、好ましくはメチル又はエチ
ルでありそしてＲ３は水素又はカルボキシである）の環
化により製造できる。

環ム中のイオウ原子の位置及びある場合には反応条件に
応じて、この環化はｍが０であり、ｎが０である式■内
で、チェノＣｔ、２１］ピリジン、チェノ（３，４Ｌｂ
〕ピリジン又はチェノ（２，３−’ｂ）ピリジンを生ず
る。

例えば、２００から２８０℃の温度で化合物を加熱する
こと、例えば還流下化合物とジフェニルエーテルの混合
物を沸騰させることによって式■の化合物の環化は式■
ム （式中、ｎは０である。）のチェノ（３，２−１）ぎリ
ジンを生ずる。

他の例として６０から１４０℃の範囲内の温度で化合物
とポリホスフェートエステルを加熱することによってＲ
３がカルボキシである式■ムの化合物の環化は式■Ｂ （式中、ｎは０である）のチェノ（３，４−ｂ〕ピリジ
ンを生ずる。

別の例として、例えば２００から２８０℃の範囲内の温
度で化合物を加熱すること、例えば還流下化合物とジフ
ェニルエーテルの混合物を沸騰させることによる式■Ｃ の化合物の環化は式■Ｏ （式中、ｎは０である）のチェノ［２，３−ｂ〕ピリジ
ンを生ずる。

ｎが１である式Ｖｌ、Ｖｌム、■Ｂ及びｖＩＣの化合物
はｎが０である対応する化合物の酸化により展造できる
。同様に、ｎが２である式Ｖｌ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、及び
■Ｃの化合物がｎが０又は１である対応する化合物の酸
化によシ製造できる。好適な酸化剤は例えば６−クロロ
過安息香酸のような有機過酸である。

式■Ａ及び■ｃ１１−包含する式■の中間体は新規な化
合物である。

式■の化合物は式■ （式中、Ｒ４は水素又はＣ００ＭでありそしてＭはアル
カリ金属、例えばナトリウムである）の化合物を式Ｘ Ｒ，ＥＩＯ−ＯＨＯＭ’ （式中Ｍ′はアルカリ金属、例えばナトリウムである）
のアクリレートと反応させることにより製造できる。

式筐のアクリレートは例えば式Ｘ Ｒ１８０Ｈ，０ＯＯＲ２Ｘ の化合物とナトリウムメトキシドを反応させて対応する
アニオン、ナトリウム塩を生じ、次にこれｔ−：ｋＰ酸
メチルと反応させることによって製造できる。

ｍが１でありそしてｎが０である式■の化合物は弐Ｘ の化合物全ホルムアルデヒド及び適当なアルカンチオー
ルと反応させることにより製造できる。ｍが１でありそ
してｎが１である弐■の化合物はｎが０である対応する
化合物の酸化物により製造できる。同様にｍが１であり
モしてｎが２である銚■の化合物はｎが０又は１である
対応する化合物の酸化により製造できる。好適な酸化剤
は３−クロロ過安息香酸のような有機過酸である。ｎが
２である対応する化合物はまた成型の化合物とホルムア
ルデヒＰ及び適当なアルカリ金属アルカンスルフィネー
ト、例えばナトリウムメタンスルフィネートの反応によ
＃）製造できる。

弐℃の化合物は式■ Ｈ Ｘ （式中、Ｒ５は低級アルキル、好ましくはメチル又はエ
チルでありそしてＴは水素又は０ＯＯＲ，でありそして
Ｒ，は低級アルキルである）の化合物の氷解、続いて脱
炭酸によシ製造できる。

ｍが０である式Ｉの化合物は式ｘｉ （式中Ｒ，はＲである）の化合物とトリ（低級アルキル
）オルトホルメート、特にトリメチルオルトホルメート
又嬬トリエチルオルトホルメートの反応により判造でき
る。Ｒフが水素である時に、この反応はｍが０である式
■の化合物を生ずる。

式ｘ■の化合物はＲ８が低級アルキル、好ましくはメチ
ル又はエチルである式■ 、の化合物管式ｘｖ ＲｌＢ（０）ｎｆｆＨ２Ｍ　　　　　　　　　ＸＶ（式
中、Ｍはアルカリ金属、例えはナトリウムである）の化
合物を反応させることによって製造できる。

ｍが１であシそしてｎが０又は２である式ｌの化合物は
式ｘｖｌ Ｒ （式中、耳は好適なリービング基、例えばクロロのよう
なハロ又はアセトキシのようなアルカツルオキシである
）の化合物を式Ｘ■ Ｒ１日（０）ｎＭ　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｘ■（式中、ｎはＯ又は２でありそしてＭはアルカリ金
属、例えばナトリウムである）の化合物と反応させるこ
とによって製造できる。

式Ｘ■の化合物を下記の方法で製造できる。弐Ｘの化合
物をホルムアルデヒドと反応させて弐ＸＩＡの化合物を
生ずる。弐ＭＡの化合物をアルキル化して対応するＮ−
アルキルチェノピリドン化合物を生じそして次にこの化
合物中のヒＰロキシメチル基を公知の方法により適当な
Ｍｓ−ＣＨ２Ｘに転換する。例えば、塩化チオニルとの
反応はＥがクロロである化合物を生ずる〇 式ｘｖ１の中間体は新規である。

チオフェン環にＪ￥！換えできるハロ置換基金含有する
式■の化合物を使用してハロ置換基が別の置換基と代え
られる対応化合物’ｆｒ、Ｍ造できる。例えば、低級ア
ルコキシドイオン、低級アルキルチオレートイオン、フ
ッ素化低級アルコキシドイオン、フェノキシトイオン、
フェニルチオレートイオン、低級アルカンスルホネート
イオン又はフェニルスルホネートイオンとの反応はノ１
０が低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フッ素化低級
アルコキシ、フェノキシ、フェニルチオ、低級アルキル
スルホニル又はフェニルスルホニルと代えられた対応化
合物を、生ずる。

ｎが１である式■の化合物音ｎが０である対応化合物の
酸化により製造できる。同様にｎが２である式Ｉの化合
物ｙｎが０又は１である対応化合物の酸化によシ與造で
きる。好適な酸化剤は６−クロロ過安息香酸のような有
機過酸金倉む。

前記に示した式での多くに生ずる弐■ の部分は弐Ｘ［Ａ、Ｘｎ　Ｂ及びＸＶＩＯ％（式中、Ｘ
およびＹは前記に定義した通り）の部分を包含すること
は当業者に認められよう。

本発明の特定の化合物は一つ以上の多様形で存在できる
。例えば、４−メチル−６−メチルスルフィニルチエノ
〔３，２−ｂ〕ピリド−７（４Ｈ）−オンは°タイプ１
′及び１タイプ２”と称される、少なくとも二つの多様
形で存在し、これは特有な赤外線スペクトルと異なる融
点ｔｌ″有する。タイプ２はタイプ１と比較して準安定
でありそして加熱、摩砕で又は貯蔵期間中にタイプ１に
変換する。

前記のように、本発明のキノロンの治療活性は体）自然
に高血圧性ラットの系統にこの化合物の経口投与及び＠
）正常血圧ラットの系統へこの化合物の十二指腸内投与
を含む試験によって示された。

これらの試験を下記の通り行なった。

試験Ａ 重量範囲１８０〜２４０１の自然に高血圧性ラットのア
オキーオカモト系統の雌ラットを使用した。試験化合物
の投与前４グループのラツ）１−夜通し断食させた。血
圧を下記の方法で測定した。

キャビネット中の孔に尾全通して３８℃に保ったキャビ
ネットにラットを入れた。尾の基部の周りに配置した膨
張できるカッと空気パルス変換器でモニタされる動脈の
脈動を用−いてキャビネット中で３０分後血圧を測定し
た。予想された血圧よル大きい圧力がカフに加えられ、
そしてこの圧力を徐々に減少した。動脈の脈動が再び生
じたカフ中の圧力を血圧とした。このラット’にキャビ
ネットから取出しそして０．２５％水性カルボキシメチ
ルセルロース中の溶液又は懸濁液として与える試験化合
物の一定の服用量で各グループに経口で服用させた。服
用前の読みの外に、服用後１．５及び５．０時間で血圧
を測定した。病歴対照データに基づいて最小有意減少（
ｐ＜０．０１）であると思われるものに等しい又はこれ
より大きい血圧の減少を生じた場合に化合物上活性とし
て認定した。

試験Ｂ 重ｆｌ範囲２１０〜２４０Ｉの正常血圧の雄ラット（ウ
ィスター系統〕を使用した。このラットを麻酔しそして
頚動脈と十二指腸にカニユーレ金設置した。動脈カニユ
ーレに接続した圧力変換器によって血圧ｆｔ電子的に記
録した。０．２５％水性カルボキシメチルセルロース中
の溶液又は懸濁液として試験化合物を十二指腸に投与し
た。服用前と服用後３０分で血圧を記録した。服用量レ
ベル当）３ラツトで測定の平均として結果が得られた。

服用後３０分の間で１４チ又はそれ以上の血圧の明白な
薬剤関連降下を引起こす化合物を活性として認定した。

例１〜２８の最終生成物が９０■／時又はそれ以下の服
用量で試験Ａ及びＢの一つ又は両方で活性であった。

本発明を下記の非限定例で例示し、ここで部と百分率は
重量によりそして混合した溶媒の組成物は容量による。

新規な化合物は下記の分光分析技術；核磁気共鳴、赤外
線及び質量分析の一つ又はそれ以上によって特性化され
た。温度ｔ−００で示す。

例　　１ は）　ナトリウム（６，９ｇ）をドライメタノール＜２
ＱＯ１１Ｌｔ）に溶解しそしてこの１＠液を蒸発乾固し
た。生成するナトリウムメトキシドをドライメタノール
（３００１４”）に懸濁させ、そしてかきまぜた懸濁［
Ｋ５℃以下の温度に保ちながら１５分間メチルメチルチ
オアセテート（３６ｇ）ｔ−加えた。この混合物を１時
間０℃でかきまぜ、そして５℃以下の温度に保）ながら
メチルホルメート（２０，４ｍ／）を加えた。この混合
物を周辺温度で夜通しかきまぜ、次に水（２Ｘ１５０１
１１７）で抽出してメチル６−ヒドロキシ−２−（メチ
ルチオ）アクリレート、ナトリウム塩の水溶液を得た。

この混合物をまた前記のエーテル反応混合物の濾過によ
り固体として分離できる。

（ｂ）　　メチル６−７ミノチオフエンー２−カルがキ
シレート（２６，２，？）と水性水酸化ナトリウム（１
０％；２６０７ｄ）の混合物をかきまぜそして夜通し蒸
気浴で加熱してナトリウム３−７ミノチオフエンー２−
カルボキシレートの水溶液を生じた。この溶液をかきま
ぜそして５℃以下で前記のメチル３−ヒドロキシ−２−
（メチルチオ）アクリレートの水浴液の一部（２０Ｑｍ
Ｊ）で処理した。

このかきまぜた混合物に０〜５℃の温度を保ちながら、
製塩ｅｌＲＣ６Ｑ１１１１ンに滴下で加えた。この混合
物を１時間以上呈温まで温まるにまかせそして生成する
黄色固体を回収し、水で洗浄しそして乾燥して新規な化
合物６−（２−メトキシカルボニル−２−メチルチオビ
ニルアミノ）チオフェン−２−カルボン酸を生じた。一
部を工業用メチル化スピリットから晶出させて分析用試
料、融点１７９〜１８０℃を生じた。

（ｃ）　　前記のカルボン酸（２０，０＆　）を２４０
〜２５０℃でかきまぜたジフェニルエーテル（２００−
）へ３０分間一部づつ加えた。この温度でかきまぜを３
０分間保）、生じたメタノールを留去した。混合物を周
辺温度に冷却しそして濾過した。

固体生成物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥しそして
工業用メチル化スピリットから晶出させて新規な化合物
７−ヒドロキシ−６−メチルチオチエノ［，５，２−ｂ
）ピリジン、融点２１０〜２１２℃を生じた。

（ｄ）０〜５℃で水＜２０ｍ１＞中の前記のチェノ（３
，２−ｂ：）ピリジン（１，９７１）と水酸化カリウム
（１，６８ｇ）のかき盪ぜた溶液ヘジンチルサルフエ□
−）　（２ｍ）を加えた。この混合物を周辺温度に温ま
るにまかせ、次に２時間この温度に保った。固体生成物
を濾過により回収し、乾燥しそしてエチルアセテートか
ら晶出させてり［現な化合物４−メチル−６−メチルチ
オチェノ〔６，２ｂ〕ピリド−７Ｃ４Ｈ）−オン、融点
１７１−１７４℃を生じた。

例　　２ ０〜５℃でクロロメタン（６ＣＩＬ／）中の４−メチル
−６−メチルチオチェノ（３，２−ｂ）ピリド−７（４
Ｈ）−オン（２，０９）のかきませた溶液にジクロロメ
タン（６０ｍ）中の６−クロロ過安息香酸の溶液（８５
％；１．６５ｆ／）を２０分間滴下で如資た。４時間後
、更にジクロロメタン（１０ａン中の３−クロロ過安息
香酸（０，１５ｇ）を加えそして周辺温度で夜通しこの
混合物をかきまぜた。更にジクロロメタン（Ｉ　ＱｍＪ
）中の６−クロロ過安患査１ｔ（０，１５ｇ）を加えそ
して再び周辺温度で夜通しこの混合物をかきぜた。生成
する溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５Ｘ　１５０
ゴ）と飽和塩化す）ＩＪウム水溶液（ＩＸ１５（）！ｌ
）で抽出しそして有機相を廃棄した。有機抽出物を一諸
にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発させて
固体生成物を生じた。この生成物を工業用メチル化スピ
リットから晶出させてｆｉｒｍな化合物、４−メチル−
６−メチルスルフィニルチエノ〔３，２−ｂ〕ビ’）　
）’　７　（４Ｈ）　−オン、Ｗ　点１７４〜１７６℃
を生じた。赤外線スペクトルはタイプ２多様形の特性で
あった。

例　　３ ジクロロメタン＜２００ｍ１）中の４−メチル−６−メ
チルチ、ｔチｘ、ｔｃ　６　、２−　ｂ　）ビ！Ｊ　）
Ｆ−７（４Ｈ）−オン（２，９ｇ）のかきまぜた溶液へ
ジクロロメタン（１３０ｄ）中の６−クロロ過安息香酸
の溶ｇ（８５％；５．７ｇ）ｔ６５分間滴下で加えた。

この混合物を５．５時間周辺温度でかきまぜた。更にジ
クロロメタン（４０７Ｍ）中の３−クロロ過安息査２（
１，４３ｇ）を加えそして周辺温度で夜通しこＯ混合物
をかきまぜた。有・機相を分離し、別の量のａ′ＭＪ重
炭酸ナトリウム水溶液（６Ｘ２００１１１７）で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発させた。結
果の固体生成物を工業用メチル化スピリットから晶出さ
せて新規な化合１４−メチル−６−メチルスルホニルチ
ェノ（３，２−ｂ″１２ＩＪ）’−７（４Ｈ）−：をン
、融点２５８〜２６１℃を生じた。

例　　４ 叡）　水（３２５１ｄ）中の亜硫酸ナトリウム七水和物
（５４，９９）のかきまぜた水冷溶液を２時間メタンス
ルホニルク四リド（２６，６ｍｌ　）　、！＝水酸化ナ
トリウム水溶液（ｉＭ、３（５ｍ／）を同時に加えた。

水酸化ナトリウムの溶液の添加の速度を混合物の−が６
から８に保たれるよ５に調節した。添加が完了した時に
、１時間混合物が周辺温度に温まるにまかせた。ナトリ
ウムメタンスルフィネートのこの水溶液へパラホルムア
ルデヒド（１９，３ｇ）と７−ヒドロキシチェノＣ６，
２−ｂ〕ピリジン（１６，１２ｇ）を加え、そして２４
時間Ｍ流下この混合物’ｔ−ｓ騰させた。更にパラホル
ムアルデヒド（９，６５１１）を加え、２４時間還流下
混合物を沸騰させ、次に周辺温度に冷却した。固体生成
物を濾過により回収し、水で洗浄しそして真空中で乾燥
して新規な化合物、７−ビトロキシ−６−メチルスルホ
ニルメチルチェノ（３，２−ｂ　）ビリシン、融点〉３
００℃を生じた。

（ｂ）　　０℃で水（２１［］７１１４）中の前記のチ
ェノピリジン（１６，８ｇ）と水酸化カリウム（１１，
６ｇ）のかきまぜた溶液に硫酸ジメチル１７．４ｇ）を
加えた。この混合物を５時間０−５℃で、次に室温で夜
通しかきまぜた。生成する沈殿物を濾過により回収し、
水で洗浄し、乾燥しそしてメタノールから２回晶出させ
て新規な化合物４−メチル−６−メチルスルホニルメチ
ルチェノ［３，２−ｂ］ピリド−７（４Ｈ）−オン、融
点２２０−２２３℃を生じた。

例　　５ （ａ）　　水＜６００ｍ１）中のメチル６−アミノ−５
−メチルチオ７エンー２−カルボキシレート（６９ｇ）
と水酸化ナトリウム（１８ｇ）の混合物をかきまぜそし
て１６時間蒸気浴で加熱してナトリウム６−アミノ−５
−メチルチオフェン−２−カルボキシレートの水溶液を
生じた。この溶液をかきまぜ、水冷し、そして水＜３０
０ｍ１＞中のメチル６−ヒドロキシ−２−（メチルチオ
）アクリレート、ナトリウム塩＜　５０ｇ）で７０分間
滴下で処理した。３０分後に、希塩酸（５Ｍ、１６０ｍ
１）と水（３００７ｄ）の混合物を１０℃以下に冷却し
ながらかきまぜた混合物に滴下で加えた。このかきまぜ
た混合物を徐々に周辺温度に温まるにまかせ、次に濾過
した。固体生成物を水で洗浄しそして乾燥して新規な化
合物６−（２−メトキシカルボニル−２−メチルチオビ
ニルアミノ）−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸
、融点７５３〜１５６°Ｃ（分解）を生じた。

（ｂ）　　ｖ−きまぜたジフェニルエーテル（３００ｍ
１）に１０分間前記のカルボン酸（９ｇ）を一部づつ加
え、これを窒素雰囲気中で還流上沸騰させた。かきませ
と還流工性＃を２２分間続け、生じたメタノールを留去
した。この混合物を周辺温度に冷却し、ジエチルエーテ
ルで希釈し、そして濾過した。固体生成物をジエチルエ
ーテルで洗浄しそして乾燥して新規な化合物７−ヒドロ
キシ−２−メチル−６−メチルチオチェノ〔５，２−ｂ
〕ピリジン、融点２２２−２２５°Ｇを生じた。

（Ｃ）　　前記のチェノピリジン（３ｇ）、炭酸カリウ
ム（１，４７ｇ）及びドライジメチルホルムアミド（４
ｇＭｊ）の混合物を１０分間周辺温度でかきまぜた。ヨ
ードメタン＜１．８ｍ１）をこの混合物に加えそして７
０時間かきまぜを続けた。アンモニア（比重０．８８　
；　０．１５ｍ１）を加えた。３時間後に、混合物を蒸
発乾固しセして残査を水＜２５０ｍ１）と共Ｋｍ砕した
。固体生成物を濾過により回収し、水で洗浄しそして乾
燥して新規な化合物２，４−ジメチル−６−メチルチオ
チェノ（３、２−ｂ　〕ビ！ＪＰ−７（４Ｈ）−、オン
、融点１３９−１４１．５℃を生じた。

例　　６ 例２に記載したものと同様な方法で、２．４−ジメチル
−６−メチルチオチェノ（５，２−ｂ〕ピリド−７（４
Ｈ）−オンを６−クロロ過安息香酸で酸化して新規な化
合物２，４−ジメチル−６−メチルスルフィニルチェノ
１ｊ７２−ｂ”ｌピリド−７Ｃ４Ｈ）−オン、融点２６
６〜２６４℃を生じた。

例　　７ 戟）例５（Ｃ）に記載したものと同様な方法で、炭酸カ
リウムとドライジメチルホルムアミｒの存在で７−ビト
ロキシ−６−メチルチオチェノＣ６，２−ｂ’３ｆリジ
ンをヨードブタンと反応させてブチル化した。新規な化
合物４−ｎ−ブチル−６−メチルチオチェノ［３，２−
ｂ”！ピリド−７（４Ｈ）−オンが得られた。

ｂ）　例２に記載したものと同様な方法で、う）からの
生成物を６−クロロ過安息香酸で酸化して新規な化合物
４−ｎ−ブチル−６−メチルメルフイニルチェノＣ５，
２−ｂ〕ピリド−７（４Ｈ）−オン、融点１３７−１６
８．５℃を生じた。

例　　８ 仏）　１時間４０°Ｃで４−アミノ−２−フェニルチオ
フェン（１，０ｇ）を塩酸（５Ｎ　；　２．５ゴ）と水
（５０ゴ）の混合物と共Ｋかきまぜた。周辺温度でこの
かきまぜた懸濁液へ水（５０α）中のメチル６−ヒドロ
キシ−２−（メチルチオ）アクリート、ナトリウム塩（
２ｇ）の溶液を２０分間滴下で加えた。この混合物を１
００分間６０℃でかきまぜ、１８時間周辺温度に保）、
そして濾過した。

同体生成物を水で洗浄しそして乾燥して新規な化合物メ
チル（５−フェニルチェノ−６−イルアミノ）アクリレ
ート、融点１０８−１１１°Ｃを生じた。

Ｌ）　　（ａ）からの生成物（１，０ｇ）を沸騰するジ
フェニルエーテル（５０７ｄ）へ５分間一部づつ加えそ
して還流上沸騰を４０分間続けた。この混合物を冷却し
そしてジエチルエーテル＜６５ｍ１）を加えた。固体生
成物を濾過により（ロ）収し、そして乾燥して新規な化
合物７−ヒトロキシー６−メチルチオー２−フェニルチ
ェノ［３，２−ｂｕｆピリジン、融点〉３２５６Ｃを生
じた。

（Ｃ）　　前記のチェノピリジン（２，５ｇ）、無水炭
酸カリウム（１，３，９）及びドライジメチルホルムア
ミド（９０１ｎｌ）の混合物を１５分間２０℃でかきま
ぜた。このかきまぜた混合物にヨードメタン（１，５ｍ
）を加えそして１８時間かきまぜを続けた。この混合物
を蒸発乾固しそして残置を水（１００ｍ／）と共に摩砕
した。固体生成物を濾過により回収し、水で洗浄しそし
て乾燥して新規な化合物４−メチル−６−メチルチオ−
２−フェニルチェノ［３，２−ｂ）ピリ１７−７（４Ｈ
）−オン、融点２２５−２２７°Ｃ（分解）を生じた。

例　　９ 氷で冷却したジクロロメタン（５００１ｍ）中の４−）
ｆルー６−メチルチオ−２−フェニルチェノ（，５，２
−ｂ”ｌピリド−７（４Ｈ）−オン（２，２５ｇ）のか
きまぜた溶液へジクロロメタン（５０ｄ）中の６−クロ
ロ過安息香酸の溶液（８５％；　１．６９　ｇ）を１０
分間滴下で加えた。

生成する溶液を７０時間４℃に保）そして周辺温度で蒸
発乾固した。残量をジエチルエーテル（２００Ｘｌ）と
共に摩砕して固体生成物を生じた。

溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９５：５を使
用してＥ、　Ｍｓｒｃｋ　ｏｆ　Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、
　Ｗ、ＧｅｒｍａｎｙＫよるキーゼルゲル６０（闇品名
）（粒径０．０４０−０．０６３ｊｌｌｌ）の下でシリ
カゲル固体上でフラッシュクロマトグラフィー（Ｊ、　
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、＋　４５＋２９２３−５（１９７
８）に記載される）によりこの生成物を精製して新規な
化合物４−メチル−６−メチルスルフィニル−２−フェ
ニルチェノ［３，２−ｂ〕ピリド−７（４Ｉ（）−オン
、融点２５２〜２５５°Ｃを生じた。

例１０ （ａ）６−アミノ−４−エトキシチオフェン（６，３Ｉ
）、濃塩酸（５，７ｍｌ　）　＆Ｕ水（６，３９）　Ｏ
カきまぜた混合物に水（６ＣＩＩＪ）中のメチル６−ヒ
ドロキシ−２−（メチルチオ）アクリレート、ナトリウ
ム塩（１０，２ｇ）の溶液を１５分間０−５６Ｃで加え
た。この混合物を２０時間周辺温度でかき萱ぜそして固
体生成物ｔ−ｇ過により回収して新規な化合物メチル６
−（４−エトキシチェノ−６−イルアミノ）−２−（メ
チルチオ）アクリレートを生じた。

ら）　ジフェニルエーテル（１５０１１１１中の（ａ）
からの生成物の溶液′Ｊ＆：２５０〜２６０℃でかきま
ぜたジフェニルエーテル（５００ｍ／）に１５分子ｌｌ
！えた。この温度でかきまぜを３０分間続けそして次に
混合物を周辺温度に冷却した。混合物をジエチルエーテ
ル（１２００７Ｆ＋７）で希釈した。結果の固体生成物
を濾過により回収し、沸騰するジエチルエーテルで洗浄
しそして乾燥して新規な化合物６−ニトキシー７−ヒド
ロキシー６−メチルチオチエノ（１，２−ｂ）ピリジン
、融点１８０〜１８３℃を生じた。

（ｃ）　　前記のチェノピリジン（１，４６ｇ）、ヨー
ドメタン（１，０８１１Ｌｔ）無水炭酸カリウム（１，
０８＆）、及びドライジメチルホルムアミド＜６ｏｍｔ
＞の混合物ｆ４８時間周辺温度でかきまぜた。水性アン
モニア（比重０．８８　；　２Ｎ）を加えた。この混合
物を６０分間力為きまぜ、次に蒸発乾固した。残置を水
（３０７ｄ）で洗浄しそして工業用メチル化スピリット
から晶出させて新規な化合物６−ニトキシー４−メチル
−６−メチルチオチェノＣ５，２−ｂ）ピリド−７（４
Ｈ）−オン、融点２１４−２１７℃を生じた。

例１１ ジクロロメタン（２５Ｍ）中の６−クロロ過安息香酸（
８５％；　０．５５　＆　）の溶液をジクロロメタン（
５０ｍＪ）中の６−ニトキシー４−メチル−６−メチル
チオチェノ（３，２−ｂ）ピリド−７（４Ｈ）−オン（
０，７ｇ）のかきまぜた溶液に０〜５℃で２分間滴下で
加えた。かきまぜを６０分間０〜５℃で続けた。この混
合物を周辺温度で飽和重炭酸す）　ＩＪウム水溶液（２
０ｍ）で洗浄した。

水相を分離しそしてジクロロメタンＣ２Ｃ２Ｘ５Ｏ＞で
抽出した。有機相を一諸にし、乾燥しそして蒸発して残
置を生じ、これを工業用メチル化スピリットから晶出さ
せて新規な化合物６−エトキシー４−メチル−６−メチ
ルスルフィニルチエノ〔３，２−ｂ）ピリド−７（４Ｈ
）−オン、融点２１０−２１４°Ｃを生じた。

例１２ ｉ）かきませと２５℃以下に温度を保つように水冷しな
がらジメチルホルムアミド（３１Ｑｍ）に２０分間ホス
ホリルクロリド（１８５ｍ）を加えた。２０分間周辺温
度で結果の溶液をかきまぜ、次に６０°ＯＫ現度を保ち
ながら、２５分間２′−クロロアセトフェノン（１２０
７ｄ）で滴下で処理した。この混合物を５０°Ｃに加温
しそして１時間一部づつヒドロキシルアミンヒドロクロ
リド（２８０ｇ）を加えて、沸騰と共に激しい発熱反応
を引起こす。かきまぜた混合物を６０分間室温に冷却し
水（２−ｅ）を加えそして２時間かきまぜを続けた。

有機相を分離し減圧下分別蒸留して淡黄色液体として３
．２’−ジクロロシンナモニトリル、沸点１９０−２０
０℃１０．１朋Ｈｇを生じた。

（ｂ）　　メタノール（５９０ｍｌ）中のナトリウムメ
トキシド（２７，３ｇ）のかきまぜた溶液にメタノ−ｋ
　（７５ｍｌ　）中のメチルメルカプトアセテート（５
３，８，！ｉ’）の溶液を１５分間加えた。メタノ−＃
（１，５１）中の（ａ）からのニトリル（９８１！　）
の溶液を加えた。１０分間還流下でこの溶液をδμ騰さ
せ、次に冷肩ノし、セして水／水（５惑）に注入した。

１時間後、固体生成物を濾過により回収し、水で洗浄し
、そして乾燥して新規な化合物メチル６−アミノ−５−
（２−クロロフェニル）チオフェン−２−＠油、沸点４
０−６０°Ｃを生じ／ジクロロメタン１：１はカルボキ
シレートを有した。

融点１０４−１０５℃から晶出させた分析試料。

（ｃ）　　例５　（ａ）　Ｋ記載したものと同様な方法
で、前記のカルボキシレートエステルを対応するカルボ
ン酸ナトリウム塩に変換し、これをメチル６−ヒドロキ
シ−２−（メチルチオ）アクリレートナトリウム塩と反
応させて新規な化合物５−（２−クロｅ１７ｆｆ−＝ル
）−６−（２−メトキシカルビニル−２−メチルチオビ
ニルアミノ）チオフェン−２−カルボン酸、融点８０−
８５℃を生じた。

（ｄ）　　例５（ｂ）に記載したものと同様な方法で、
前記のカルボン酸を沸騰するジフェニルエーテルで環化
して新規な化合物２−（２−クロロフェニル）−７−ビ
トロキシ−６−メチルチオチェノ（３゜２−ｂ〕ビリシ
ン融点２７０−２７５℃を生じた。

（ｅ）　　例５（ｃ）に記載したものと同僚の方法で、
前記のチェノピリジンをヨードメタンとの反応によりメ
チル化して新規な化合物２−（２−クロロフェニル）−
４−メチル−６−メチルチオチェノ〔３゜２−ｂ〕ピリ
ド−７（４Ｈ）−オン、融点１７５−１７７℃（工業用
メチル化スピリットから）を生じた。

例１６ 例１１に記載したものと同様な方法で、２−（２−クロ
ロフェニル）−４−メチル−６−メチルチオチェノ［１
，２−ｂ）ピリド−７Ｃ４Ｈ）−オンを３−クロロ過安
息香酸で酸化して新規な化合物５−（２−クロロフェニ
ル）−４−メチル−６−メチルスルフィニルチエノ〔３
，２−ｂｌピリド−７Ｃ４Ｈ）−オン、融点１６７−１
６９’Ｃ（ジクロロメタンから）を生じた。

例１４ ら）　例１２（ａ）に記載したものと同様な方法で、６
′−クロロアセトフェノンを６．６’−ジクロロシンナ
モニトリルに変供し、これｔ−ｍ色固体として分離しモ
して梢裂なしに次の段階で使用した。

ｂ）　例１２（ｂ）にｔピ載したものと同様な方法で、
前記のニトリルを新規な化合物メチル６−アミノ−５−
（，５−／ロロフェニル）チオフェン−２−カルボキシ
レートに変換した。

（ｃ）　　例５（ａ）に記載したものと同様な方法で、
前記のカルボキシレートエステルを対応するカルボン酸
ナトリウム塩に変換し、これをメチル６−ヒドロキシ−
２−（メチルチオ）アクリレートナトリウム塩と反応さ
せて新規な化合物５−（３−クロロフェニル）−３−（
２−メトキシカルボニル−２−メチルチオビニルアミノ
）チオフェン−２−カルボン酸、融点８４−８６℃を生
じた。

（ｃｌ）　　例５（ａ）に記載したものと同様な方法で
、前記ノカルボン酸をＳ騰するジフェニルエーテル中テ
環化して新規な化合物２−（６−クロロフェニル）−７
−ビトロキシ−６−メチルチオチェノ〔６゜２−ｂ〕ピ
リジン、融点〉６００℃を生じた。

（ｅ）　　例５（Ｃ）に記載したものと同様の方法で、
前記のチェノピリジンをヨードメタンとの反応でメチル
化して新規な化合物２−（６−クロロフェニル）−４−
メチル−６−メチルチオチェノＣ５，２−ｂ〕ピリド−
７（４Ｈ）−オン、融点２６４−２６６°Ｃ（工業メチ
ル化スビ替ットから）を生じた。

例１５ 例１１に記載したものと同様な方法で、２−（３−クロ
ロフェニル）−４−メチル−６−メ？ルチオチエノ［３
，２−ｂ）ビリ）′−７（４Ｈ）−オン′ｆ：３−クロ
ロ過安息香酸で酸化して新規な化合物２−（５−クロロ
フェニル）−４−メチル−６−メチルスルフィニルチエ
ノ〔３，２−ｂ）ピリド−７（４Ｈ）−オン、融点（２
４９−２５１℃（工業用メチル化スピリットから）を生
じた。

例１６ （ａ）　　レリ５（ムＪに記載したものと同様な方法で
、メチル６−゛アミノー５−（４−メトキシフェニル）
チオフェン−２−カルボキシレート’ｆ：　対応スルカ
ルボン酸ナトリウム塩に変換し、これをメチル６−ヒド
ロキシ−２−（メチルチオ）アクリレートナトリウム塩
と反応させて新規な化合物３−（２−メトキシカルボニ
ル−２−メチルチオビニルアミノ）−５−（４−メトキ
シフェニル）チオフェン−２−カルボン酸を固体生成物
として生じた。

例１６ （ａＪ　　例５（ａ）に記載したものと同様な方法で、
メチル３−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）チオ
フェン−２−カルざキシレートを対応スルカルボン酸ナ
トリウム塩と反応させて新規な化合物３−（２−メトキ
シカルざニル−２−メチルチオビニルアミノ）−５−（
４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボンｅＩ
Ｒ’！＆固体生成物として生じた。

ｂ）例５（ｂ）に記載したものと同様な方法で、前記の
、カルボン酸を沸騰するジフェニルエーテル中で環化し
て新規な化合物７−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−６−メチルチオチェノ〔６，２−豆〕ピリジ
ン、融点２８３−２８７℃を生じた。

（ｃ）　　例５（ｃ）に記載したものと同様な方法で、
前記のチェノピリジンをヨードメタンでメチル化した。

溶離剤としてジクロロメタン／工業用メチルスピリット
９５：５を使用してキーザルデル６０上でフラッシュク
ロマトグラフィーによりこの生成物を精製し、続いて工
業用メチル化スピリットから再結晶させた。新規な化合
物２−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−６−メ
チルチオチェノ（３，２−ｂ）ピリド−７（４Ｈ）−オ
ン、融点１８２−１８４°Ｃが得られた。

（ｃｌ）　　例１１に記載したものと同様な方法で、前
記ノスルフィドを３−クロロ過安息香酸で酸化した。

溶離剤としてジクロロメタン／工業用メチルスピリット でフラッシュクロマトグラフィーによりこの生成物を精
製した。新規な化合物２−（４−メトキシカルニｋ）−
４−１チル−６−メチルスルフィニルチェノＣ５，２−
ｂ〕ピリド−７（４Ｈ）−オン、融点２６２−２６４℃
が得られた。

例１７ ｈ）　氷冷したメタノール中のナトリウムメトキシ１の
かきまぜた溶液（２７，９％ｗ／ｖ　；　２６ｇ　）に
メタノール（５０１１！ｊ）中のメチルメルカプトアセ
テ−）（１１１１１４）の溶液を１５分間滴下で加えた
。

２５分後このかきませた冷却混合物にメタノール（８０
１Ｍ）中の３−クロロ−２−フェニルアクリロニトリル
（２０ｇ）の浴液を３０分間滴下で加えた。次に混合物
を２０℃に温まるにまかせそしてメタノール中のナトリ
ウムメトキシｒの溶液（２７−９％ｗ／ｖ；２３ｇ）を
加えた。１８時間後、固体生成物を濾過により回収し、
水で洗浄しそして乾燥して新規な化合物メチル３−アミ
ノ−４−フェニルチオフェン−２−カルボキシレート、
融点６４−６６℃を生じた。

（匈　例５（ａ）に記載したものと同様の方法で、前記
のカルがキシレートエステルを対応するカルボン酸ナト
リウム塩に変換し、これをメチル６−ヒドロキシー２−
（メチルチオ）アクリレートナトリウム塩と反応させて
新規な化合物６−（２−メトキシカルボニル−２−メチ
ルチオビニルアミノ）−４−フェニルチオフェン−２−
カルボン酸、融点９ｔｌ−９２℃を生じた。

ｆｃ）　　例５　（１：＋）　Ｋ記載したものと同様な
方法で、前記のカルボン酸を沸騰するジフェニルエーテ
ル中で塩化して新規な化合物７−ヒｒロキシー６−メチ
ルチオ−６−フェニルチェノ（３，２−ｂ）ピリジン、
融点２７３−２７５℃を生じた。

（ｄ）　　例５（Ｃ）に記載したものと同様な方法で、
前記のチェノピリジンをヨードメタンでメチル化して粗
生成物を生じた。溶離剤としてジクロロメタン／工業用
メチルスピリット９８５：１．５を使用しキーザルデル
６０上でフラッシュクロマトグラフィーによるａ夷で！
［規な化合物４−メチル−６−メチルチオ−３−フェニ
ルチェノ［３，２−ｂ：１ピリド−７Ｃ４Ｈ）−オン、
融点２０４−２０６℃の純粋な試料と同一化合物の純度
の劣る試料が得られた。

（ｓ）　　例１１に記載したものと同様な方法で、スル
フィｒの前記の純度の劣る試料ｔ−３−クロロ過安息香
酸で改化した。溶離剤としてジクロロメタン／工業用メ
チル化スピリット９７：６を使用してキーザルデル６０
上でフラッシュクロマトグラフィーによりこの生成物１
ｒ：精製してｔ？ｈな化合物４−メチル−６−メチルス
ルフィニル−３−フェニルチェノＣ５，２−ｂ〕ビビリ
−７（４Ｈ）−オン、融点２０６−２０９℃を生じた。

例１８ ら）　メルカプト酢酸（１３，９ｍＡ’）、ティグリン
酸（２［）、Ｏｇ）及びジオキサン（２５Ｍ）のかきま
ぜた混合物忙ジオキサン（２５ｍ）　中のトリエチルア
ミン（３４，８７ｄ）の溶液を９０−９５℃で６０分間
加えた。この混合物を５時間９５°Ｃでかきまぜ、冷却
し、氷（３００ｇ）に注入し、濃塩酸でｐ）１３に酸性
化しそしてジエチルエーテル（６ｘ１０ｏｍ）で抽出し
た。この抽出物を乾燥しそして蒸発させて油として３−
（カルボキシメチルチオ）−２−メチルａ合酸を生じた
。

（ｂ）　　すべての前記のジカルボン酸をリチウムアセ
７−）（１，０１）と無水酢ｒｌＲ（１５０７ｄ）の混
合物に加えそして二酸化炭素の発生が止むまで１７０℃
でこの混合物をかきまぜた。この混合物を冷却し、氷（
４００ｇ）と濃硫酸（５Ｎ）の混合物上に注入し、２時
間かきまぜそしてジエチルエーテル（３ｘ２００ｍ）で
抽出した。この抽出物を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗
浄し、乾燥しそして蒸発させて油を生じた。この油を減
圧上蒸留して２．３−ジメチル−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロチオフェン、沸点９１−９３°Ｃ
／２ＱＩＩＩＨｇを生じた。

（ｃ）　　前記のケトン（７，１８ｇ）、エタノール（
１８０ｍＪ）ヒドロキシルアミンヒドロクセリド（７，
２、！ｉｉ’　）及び炭酸バリウム（１４，４ｇ）の混
合物をかきまぜそして５３時間還流下沸騰させ、次に熱
い間濾過した。濾液を蒸発させて油を生じ、これをジエ
チルエーテル（４００１ｎＺ）に溶解させた。飽和エタ
ノール性塩化水素（１００ｍ／）を加え、この混合物を
３日間周辺温度に保ち、そして次に蒸発させた。生成す
る油をエーテルと共に摩砕して固体を生じ、これを濾過
により回収し、ジエチルエーテルで洗浄しそして乾燥し
て２．６−シメチルー４−７ミノチオフエンヒドロクロ
リド、融点１８９−１９５℃（分解）を生じた。

け）　前記のアミンヒドロクロリド（、２７，０＆　）
と水（２００ｍｌ）のかきまぜた混合物にメチル６−ヒ
ドロキシ−２−（メチルチオ）アクリレート、ナトリウ
ム塩の水溶液（１４，４％；２２０＋＋！／）ｔ−０−
５℃で加えた。この混合物を２２時間周辺温度でかきま
ぜた。水相を分離して新規な化合物メチル５−＜４．５
−ジメチルチェノ−６−イルアミノ）−２−（メチルチ
オ）アクリレートを油として残した。

（ｓ）　　２５０−２５５℃でジフェニルエーテル（４
５０ｍ１）に９木下かきまぜながら１５分間ジフェニル
エーテル＜２０ＣＪｌｌ）中の前記の油の溶液を加え、
次に周辺温度に冷却しそしてジエチルエーテル（４５０
１１Ｌｔ）で希釈した。固体生成物を濾過により回収し
、ジエチルエーテルで洗浄しそして乾燥して新規な化合
物７−ヒドロキシ−２゜６−ジメチル−６−メチルチオ
チェノＣ６，２−ｂ〕ピリジン、ｄ点２３３−２３６℃
を生じた。

（ｆ）　　例５（ｃ）に記載したものと同様の方法で、
前記のチェノピリジンをヨードメタンでメチル化して新
規な化合物２，３．４−）サメチル−６−メチルチオチ
ェノ［５，２−ｂ：ｌビリに−７（４）ｆ）−オン、融
点２２５−２６０°Ｃ（工業用メチル化スピリットから
晶出させ、メタノールから再結晶させた）を生じた。

頓　例１１に記載したものと同様な方法で、（ｆ）から
の生成物を６−クロロ過安息香酸で酸化して２゜３．４
−）！Ｊメチルー６−メチルスルフィニルチェノＣ５，
２−ｂ〕ピリド−７（４Ｈ）−オン、融点２５３−２５
８８Ｃ（分解）（工業用メチル化スピリットから）を生
じた。

例１９ ６）氷冷した五酸化リンとキシレン（４５，ｄ）のかき
まぜた混合物にエタノール＜２６．４ｍｌ＞’ｒニア分
間滴下で加えた。次にこのかきまぜた混合物を６５−７
０℃に加熱しセして６−（２−メトキシカルボニル−２
−メチルチオビニルアミノ）チオフェン−２−カルボン
殻（１６，３ａｇ）を５分間一部づつ加えた。このかき
ｉぜた混合物を７０分間１２０°Ｃで加熱し、７０℃に
冷却するにまかせ、そして水＜７０１１１）中に注入し
た。固体生成物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥
しそして工業用メチル化スピリットから晶出させて新規
な化合物７−ビトロキシ−６−メチルチオチェノ〔６゜
４−ｂ〕ピリジン融点２８９−２９５℃を生じた。

（ｂ）　　例５（Ｃ）に記載したものと同様な方法で、
前記のチェノピリジンをヨードメタンでメチル化した。

新規な化合物４−メチル−６−メチル、チオチェノＣ５
，４−ｂＥビリＦ’−７Ｃ４Ｈ）−オン、融点、１４２
−１４５℃が得られた。

例２０ 例１１に記載したものと同様な方法で、４−メチル−６
−メチルチオチェノ［３，４−ｂ）ピリド−７＜４Ｈ）
−オンを６−クロロ過安息香酸で酸化して４−メチル−
６−メチルスルフイニルチェノ［３，４−ｂ）ピリド−
７（４Ｈ）−オン、融点２０５℃（昇華）（工業用メチ
ル化スピリットから）を生じた。

例２１ 例１（ｂ）に記載したものと同様な方法で、メチル２−
アミノチオフェン−６−カルボキシレートを対応するカ
ルボン酸に変侠し、これをメチル６−ヒドロキシ−２−
（メチルチオ）アクリレート、ナトリウム塩と反応させ
た。この生成物をジクロロメタンでの抽出により分離し
た。新規な化合物２−（２−メトキシカルボニル−２−
メチルチオビニルアミノ）チオフェン−６−カルボン酸
、融点１９２−１９４°Ｃ（イソゾロパノールから）が
得られた。

（ｂＪ　　例５　（ｂ）に記載されたものと同様な方法
で、前記のカルボン酸を２５５℃でジフェニルエーテル
で小化した。新規な化合物４−ヒドロキシ−５−メチル
チオチェノ（２，３−ｂ）ピリジン、融点２０３−２０
５℃が得られた。

（Ｃ）　　前記のチェノピリジン（３，９ｇ）、硫酸ジ
メチル＜　２．０ｍｌ　）、無水炭酸カリウム＜　３．
０　ｇ）及びトライブタノン（２００７Ｍ）の混合物を
かきまぜそして２時間還流上沸騰させた。この混合物を
蒸発乾固した。水＜２００１１１）を加えそしてこの混
合物を水性水酸化カリウム（５Ｎ）で塩基性化した。こ
の混合物を２時間かきまぜ、次にジクロメタン（３Ｘ１
００１ｄ）で抽出した。−諸にした抽出物を乾燥し、小
容量に蒸発させそして軽油（沸点４０−６０℃）で希釈
した。Ｍ来の固体生成物ｔ−濾過により回収し、軽油（
沸点４０−６０℃）で洗浄しそして乾燥して新規な化合
物７−メチル−５−メチルチオチェノ［２，３−ｂ’ｌ
ビリげ−４（７Ｈ）−オン、融点１３８−１４０℃を生
じた。

例２２ 例１１に記載したものと同様な方法で、７−メチル−５
−メチルチオチェノＣ２，５−ｂ〕ピリド−４（７Ｈ）
−オフｆ−Ｉ　Ｑ℃Ｑ６−１００ｍ安息査酸で酸化した
。溶離剤としてジクロメタン／工業用メチル化スピリッ
トを使用しシリカデルでカラムクロマトグラフィーによ
りこの生成物を梢製して、１１′ｒ規な化合物７−メチ
ル−５−メチルスルフィニルチエノ〔２，３−ｂ）ピリ
ド−４（７Ｈ）−オン、融点１５０−１５２°Ｃを生じ
た。

例２６ 水（４００ｄ）中のメチル３−アセトアミｒ−５−二ト
ロチオフエン−２−カルボキシレート（２９，０ｇ）及
び塩化アンモニウム＜　７．５　／　）のかきまぜた混
合物に鉄粉末（遺元した、５７１）を９５°Ｃで加えた
。この混合物を６．５時間９５°Ｃでかきまぜ、次にケ
イソウ虫を通して熱い間濾過して６１　ｉ’ｆｆｌ　（
Ａ）を生じた。この固体を熱水で洗浄しそして洗浄液体
を濾液（ト）から分離したままＫした。

洗浄液体から分離した固体を濾過により回収しそして乾
燥してメチル６−アセトアミド−５−７ミノチオフエ／
−２−カルボキシレート、融点１６２−１６３℃を生じ
た。更釦エチルアセテートで濾液囚の抽出により生成物
が得られた。

（ｂ）　　希硫１９　（５Ｎ　、　５００　ｍｌ　）中
の（ａ）からの生成物（１８，０ｇ）のかきませた溶液
に水（５４ＩＩＪ）中の亜硝酸ナトリウム＜１８．０ｇ
）の溶液を−１゜°Ｃで滴下で加えた。−５℃で２０分
間この混合物をかきまぜした後に、−塩酸（３６０ＭＪ
）を加えた。この混合物ｆ！：０℃から周辺温度に徐々
に温まるにまかせた。７０Ｑ間後混合物をジクロロメタ
ン（３Ｘ５０［１７Ｍ）で抽出した。抽出物を乾燥しそ
して蒸発させて新規な化合物Ｎ−（５−ジアゾニーｔ−
２−／）キシカルボニル−３−チェニル）アミドを生じ
た。

（ｃ）２５℃で濃塩酸＜４０Ｌｌ）中の前記のジアゾニ
オ化合物（１，５ｇ）の溶液を最初に一１０℃で濃塩酸
Ｃ１０ｍ１＞中の塩化鋼（３，１ｇ）のかきま・ぜた溶
液に５分間一部づつ加えた。このかきまぜた混合物を周
辺温度に徐々に温まるにまかせた。

３時間後この混合物を１０分間蒸気浴で加熱し、次に氷
／塩浴で冷却した。固体生成物を濾過により回収しそし
て工業用メチル化スピリットから晶出させて新規な化合
物メチル６−アミノ−５−クロロチオフェン−２−カル
ボキシレートを生ｅ＆。

Ｏ）例５　（ａ）に記載したものと同様の方法で、前記
のカルボキシレートエステルｔ−５−クロロ−６−（２
−メトキシカルボニル−２−メチルチオビニルアミノ）
チオフェン−２−カルボン酸と混合した新規な化合物メ
チル６−（５−クロロチエン−３−イルアミノ）−２−
（メチルチオ）アクリレートを生じた。

（ｓ）　　例５（ｂ）に記載したものと同様な方法で、
チオフェン化合物（０，５ｇ）の前記の混合物を洲騰す
るジフェニルエーテル中で塩化して新規な化合物２−ク
ロロ−７−ヒＰ　ｏキシ−６−メチルチオチェノＣ５，
２−ｂ’Ｊピリジン、融点２３５−２３７℃を生じた。

（ｆ）　　例５（ｃ）に記載したものと同様な方法で、
前記のチェノピリジンをヨードメタンでメチル化して新
規な化合物２−クロロ−４−メチル−６−メチルチオチ
ェノ［３、２−ｂ］ピリド−７（４Ｈ）−オン、融点２
６１−２３４℃を生じた。

←）　例１１に記載したものと同様な方法で、（力から
の生成物を一５℃から０℃で６−クロロ過安息香酸で酸
化して新規な化合物メチルスルフィニルチェノ［３，２
−ｂ）ピリド−７（４Ｈ）−オン融点２４５−２４７℃
（工業用メチル化スピリットから）を生じた。

例２４ ｍｌ　Ｏ−５℃でジクロロメタン（５００ｆｉｌ）中の
７−ビトロキシ−６−メチルチオチェノ〔３，２−ｂ）
ピリジン（１５ｇ）のかきまぜた懸濁液にジクロロメタ
ン（４００ｍ）中の３−クロロ過安息香酸の溶液（８５
％；１３．９．！ｉ’）ｔ−７時間滴下で加えた。薄層
クロマトグラフィーにより示されるように反応が完了す
るまで更に６−クロロ過安息香酸（１，５ｇの二部分）
で更に酸化を行なった。

水Ｃ２ＣＪＩｌ）中の亜硫酸ナトリウム（６ｇ）の溶液
を加えてＩＡＱの過酸化物を破壊した。この混合物を蒸
発乾固しセして残置をジエチルエーテルで摩砕した。固
体生成物を水から再結晶させそして溶離剤としてジクロ
ロメタン／−工業用メチル化スピリット９０：１０を使
用してシリカで高圧液体クロマトグラフィーによｔ）梢
衾して新規な化合物７−ヒドロキシ−６−メチルスルフ
ィニルチェノＣ６，２−ｂ〕ビリシン、融点２７１−２
７４℃を生じた。

（ｂ）０−５°Ｃで水（３１，７ｄ）中の前記のチェノ
ピリジン（３，０ｇ）と水酸化カリウム（２，５ｇ）の
溶液に硫酸ジメチル（３，８５ｇ）を滴下で加えた。こ
の混合物を周辺温度に温まるにまかせそして４時間周辺
温度でかきまぜた。結果の沈殿を回収しそして１菓用メ
チル化スピリットから晶出させて新規な化合物４−メチ
ル−６−メチルスルフィニルチエノ〔３，２−ｂ’：ｌ
ピリド−７（４Ｈ）−オン、融点１９９°Ｃを生じた。

赤外線スペクトルはタイプ１多様形の特性であった。

例２５ ０）　例２３　（ｃ）に記載したものと同様な方法で、
臭水素酸（４８％ｗ／ｖ　；　５　ｍｌ　）中のＮ−（
５−ジアゾニオ−２−メトキシカルボニル−６−チェニ
ル）アミｚｏ、４ｇ）を臭水Ｒｇ　（４８％　ｗ／ｖ　
；　５ｍＪ）中の臭化鋼（１ｇ）の＃液と反応させて新
規な化＠′吻メチル３−アミノー５−ブロモチオフェン
−２−カルボキシレート、融点１７３−１７６℃を生じ
た。

（ｂ）　　例５（ａ）に記載したものと同様な方法で、
前記のカルボキシレートを５−ブロモ−６−（２−メト
キシカルボニル−２−メチルチオビニルアミノ）チオフ
ェン−２−カルボン酸と混合した新規な化合物メチル６
−（５−プロモチエン−６−イルアミノ）−２−（メチ
ルチオ）アクリレートを生じた。

（ｃ）　　例５（ｂ）に記載したものと同様な方法で、
チオフェン化合物（４，５ｇ）の前記の混合物を沸騰す
るジフェニルエーテルで環化して新規な化合物２−フロ
モーフ−ヒタロキシ−６−メチルチオチェノ（３，２−
ｂ″ｌｌピリジン点２７８℃（分解）を生じた。

θ）　例５（Ｃ）に記載したものと同様な方法で、前記
のチェノピリジンをヨーｒメタンでメチル化して新規な
化合物２−ブロモー４−メチル−６−メチルチオチェノ
［３，２−ｂ’）ピリド−７（４Ｈ）−オン、融点２０
４°Ｃ（分解）ｔ−生じた。

（８）前記のチェノピリドン（２，３５ｇ）、ヨウ化銅
Ｃ０，７７１）、メタノール性ナトリウムメトキシド（
３０％ｗ／ｖ溶液４．５ｍ１ｙ°５　スフ１　ｐ　／　
−ｋ２．７　、ｍ　）及びピリシン（２７ｎＬ１３）の
混合物を１４０分間アルゴンの雰囲気工性騰させそして
かきまぜた。醇媒ｆｔ減圧下留云しそしてソックスレー
装置を使用して６時間残置をジクロロメタンで抽出した
。この抽出物を蒸発乾固して固体生成物を生じ、溶離剤
としてジクロロメタン／ヘプタン／イソプロパツール６
０：３５：５を使用してシリカゲルで高性能液体クロマ
トグラフィ〜によりこれを精製した。新規な化合物２−
メトキシ−４−メチル−６−メチルチオチェノ（３，２
−１ピリド−７（４Ｈ）−オン、融点１８５ｉ８７℃が
得られた。

例２６ 例１１に記載したものと同様な方法で、２−メトキシ−
４−メチル−６−メチルチオチェノ〔６゜２−ｂ〕ピリ
ド−７Ｃ４Ｈ）−オンを３−クロロ過安息香酸で酸化し
た。溶離剤としてジクロロメタン／工業用メチル化スビ
リツ）１９：１を使用してシリカで調製ノークロマトグ
ラフィーによりこの生成物を精製した。新規な化合物２
−メトキシ−４−メチル−６−メチルスルフィニルチエ
ノ〔３，２−ｂ）ピリド−７−（４Ｉ（）−オン、融点
２４４−２４７℃（分解）を生じた。　　　　−例２７ 敏）メチル３−７ミノチオフエンー２−カルボキシレー
ト（２０ｇ）、トリエチルオルトホルメー）（７０７１
１７）及びトリフルオロ酢酸（９滴）の混合物’ｔ５．
７５時間１８０℃でかきまぜそして加熱した。形成され
たエタノールを蒸留により除去する。生成する混合物を
蒸発乾固した。無水エタノール＜６０ｍ１）を残置に加
えそして混合物を０°Ｃに冷却した。ナトリウムボロ・
・イドライド（６，１１）をかきまぜながら一部づつ加
えそして混合物を周辺温度に滉まるにまかせた。発熱反
応が起こ９そして冷却を加えて温度の上昇を抑制した。

発熱反応が低下した後に混合物を３時間蒸気浴で加熱し
、冷却しそして氷水に注入した。生成する油をジクロロ
メタンで抽出した。この抽出物を水で此浄し、乾燥しそ
して蒸発させて油状装置を生じ、これを軽油（Ｓ点６０
−８０°Ｃ）から晶出させて新規な化合物メチル６−メ
チルアミノチオフェン−２−カルボキシレート、一点５
４−５７℃を生じた。

（ｂ）　　ドライジメチルスルホキシド（７０１７１／
）、ドライトルエン（１８０ＷＡり及びナトリウム・１
イドライＦ′（油ＶＣ５０％分散；７．７．Ｖ）の混合
物を１．７５時間窒素下６５−７０°Ｃでかきまぜそし
て加熱した。この混合物を氷水で冷却しそして前記のカ
ルボキシレートエステル（５，２ｇ）を１５分間４５℃
以下で一部づつ加えた。この混合物を３０分間４０−４
５℃で加熱し、冷却しそしてジエチルエーテル（７００
ＷＡ）に注入した。固体沈殿物を回収し、最少窟・の水
に溶解しそして酢酸でこの溶液をｐ）１６に酸性化した
。数分後、この溶液を炭酸カリウムで飽和しそして酢酸
エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥しそして蒸発乾固
した。

残置ヲエーテル／エタノール３：１から晶出サセてＩＪ
ｒ規な化合物１−（６−メチルアミフチエン−２−イル
）−２−（メチルスルフィニル）−エタノン、融点１２
５−１２７℃を生じた。

（Ｃ）　　前記のエタノン（１，６ｇ）、トリエチルオ
ルトホルメー）　（１３ｍＪ）無水エタノール（１３ｍ
Ａ）及び氷酢ｆｆ（０，７７ｄ）の混合物を反応が薄層
クロマトグラフィーにより示されるように完了するまで
（反応時間２４時間）窒素の雰囲気中還流下かきまぜそ
して沸騰させた。混合物を蒸発乾固して油を生じ、これ
は一部には放置すると固体化した。

生成物をメタノールから晶出させて４−メチル−６−メ
チルスルフィニルチエノ〔３，２−ｂ））？リド−７（
４Ｈ）−オン、融点１７６℃を生じた。

例２８ 無水エタノール（２０ｆｆｉｌ）中のフマル酸（０，５
ｇ）の溶液に無水エタノール（７０ｍ７）中の４−メチ
ル−６−メチルスルフィニルチエノ〔３，２−ｂ”ｌピ
リド−７（４Ｈ）−オン（１ｇ）の溶液を加えそしてこ
の混合、吻を夜通し０−５℃に保った。生成する沈殿物
を回収しそして乾燥して新規な化合物４−メチル−６−
メチルスルフィニルチェノＣ１，２−ｂ〕ピリド−７（
４Ｈ）−オン０．４５フマレート、融点２０５−２０６
℃を生じた。

例２９ 無水エタノール（７０２１）中の４−メチル−６−メチ
ルスルフィニルチェノＣ３，２−ｂ〕ビ！Ｊドー７（４
Ｈ）−オン（１ｇ）の溶液を塩化水素ガスで処理し、混
合物の温度を水冷によって約２０℃に保った。白色固体
が沈殿しそして沈殿が止むまで塩化水素での処理を続け
た。この混合物を夜通し周辺温度に放置し、固体生成物
を濾過により回収しそして乾燥して粗い形で新規な化合
物４−メチル−６−メチルスルフィニルチェノＣ３゜２
−ｂ〕ピリド−７（４Ｈ）−オンヒドロフ胃すドを生じ
た。放置すると、純粋な生成物の第二の産生を濾液を分
離し、これを回収しそして乾燥して純粋なヒドロクロリ
ド、融点１４７−１５３°Ｃ（分解）を生じた。

例３０ カプセルの調製では、活性化合物１００Ｍ量部とラクト
ース２５０重量部を税アグレデートしそして混和した。

この混合物を硬實ゼラチンカプセルに充填し、各カプセ
ルは活性化合物１００〜を含有する。

例６１ 下記の成分から錠剤を製造する。

重量部 活性化合物　　　　　　　　　　　１００ラクトース　
　　　　　　　　　　　１００大豆殿粉　　　　　　　
　　　　　　２２ポリビニルピロリドン　　　　　　　
　　　　　１０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　
　　　３活性化合物、ラクトース及び殿粉の若干とを脱
アグレデートし、混和しそして生成する混合物をエタノ
ール中のポリビニルピロリドンの溶液で粒状化する。こ
のドライ粒状物をステアリン酸マグネシウムと殿粉の残
りとを混和する。次にこの混合物を錠剤化機で圧縮して
活性化合物１００〃等を含有する錠剤を生ずる。

例６２ 例６１の方法で錠剤を製造する。エタノール；ジクロロ
メタン１：１中の２０％セルロースアセテートフタレー
ト及び６％ジエチルフメレ〜トのｍ液を使用して通常の
方法でこの錠剤に腸溶皮をコートする。

例６３ 生薬の′Ａ製では、活性化合物１００重量部をトリグリ
セリド生薬ペース１６００重量部に配合しそして各々活
性化合物１００〜を含有する生薬にこの混合物を形成し
た。

Ｈ Ｈ

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼　 I （式中、環Ａは任意に置換されたチオフェン環を表わし
   ；ｍは０又は１であり；ｎは０、１又は２であり；Ｒは
   低級アルキルでありそしてＲ＿１は低級アルキルである
   ）のチエノピリドン及び薬学的に認容し得るその酸付加
   塩。
2. （２）特許請求の範囲第１項に記載されそして式II▲数
   式、化学式、表等があります▼　II （式中、Ｘは任意に置換されたチオフェン環の残基を表
   わしそしてｍ、ｎ、Ｒ及びＲ＿１は特許請求の範囲第１
   項に定義した通り）のチエノピリドン及び薬学的に認容
   し得るその酸付加塩。
3. （３）特許請求の範囲第２項に記載したチエノピリドン
   及び薬学的に認容し得るその酸付加塩（式中、Ｘは低級
   アルキル、低級アルコキシ、ハロ、フェニル及び低級ア
   ルキル、低級アルコキシ及びハロから選択された１から
   ３の基により置換されたフェニルから選択された１又は
   ２の基により任意に置換されたチオフェン環の残基を表
   わす）。
4. （４）特許請求の範囲第１項に記載しそして式ＶＱ−Ｓ
   （Ｏ）＿ｎＲ＿１　Ｖ （式中、ｎは０又は１であり、Ｒ＿１は低級アルキルで
   あり、そしてＱは式ＶＡ又はＶＢ ▲数式、化学式、表等があります▼　ＶＡ ▲数式、化学式、表等があります▼　ＶＢ 〔式中、Ｒは低級アルキルでありそして式ＶＢ中のＺは
   水素、低級アルコキシ、２−（低級アルキル）、２−フ
   ェニル、２−（２−ハロフェニル）又は２−（３−ハロ
   フェニル）である〕の基である）のチエノピリドン及び
   薬学的に認容し得るその酸付加塩。
5. （５）特許請求の範囲第４項に記載しそして式ＶＤ▲数
   式、化学式、表等があります▼　ＶＤ （式中ｎは０又は１でありそしてＺは特許請求の範囲第
   ４項に定義した通り）のチエノピリドン。
6. （６）Ｚが水素、メトキシ、エトキシ、２−メチル、２
   −フェニル、２−（２−クロロフェニル）又は２−（３
   −クロロフェニルである、特許請求の範囲第５項に記載
   したチエノピリドン。
7. （７）特許請求の範囲第３項に記載しそして式ＶＣ▲数
   式、化学式、表等があります▼　ＶＣ （式中、ｍは０又は１であり、Ｒは低級アルキルであり
   そしてＲ＿１は低級アルキルである）のチエノピリドン
   。
8. （８）Ｒ及びＲ＿１がメチルである、特許請求の範囲第
   ７項に記載した方法。
9. （９）４−メチル−６−メチルスルフィニルチエノ〔３
   ，２−￥ｂ￥〕ピリド−７（４￥Ｈ￥）−オン。
10. （１０）４−メチル−６−メチルスルホニルチエノ〔３
    ，２−￥ｂ￥〕ピリド−７（４￥Ｈ￥）−オン。
11. （１１）薬学的に認容し得るキャリアと共に、特許請求
    の範囲第１項から第３項の何れかに記載したチエノピリ
    ドン又は薬学的に認容し得るその酸付加塩を含む薬剤組
    成物。
12. （１２）チエノピリドンが特許請求の範囲第４項に記載
    した通りである、特許請求の範囲第１１項に記載した薬
    剤組成物。
13. （１３）薬学的に認容し得るキャリアと共に、特許請求
    の範囲第５項から第８項の何れかに記載したチエノピリ
    ドンを含む、特許請求の範囲第１２項に記載した薬剤組
    成物。
14. （１４）チエノピリドンが４−メチル−６−メチルスル
    フィニルチエノ〔３，２−ｂ］ピリド−７（４Ｈ）−オ
    ンである、特許請求の範囲第１３項に記載した薬剤組成
    物。
15. （１５）式VI ▲数式、化学式、表等があります▼　VI （式中、環Ａ、Ｒ＿１、ｍ及びｎは特許請求の範囲第１
    項に定義した通り）の化合物のアルキル化を含む、特許
    請求の範囲第１項に記載した式 I の化合物の製法。
16. （１６）式VII ▲数式、化学式、表等があります▼　VII （式中、Ｒ＿７はＲでありそして環Ａ、Ｒ、Ｒ＿１及び
    ｎは特許請求の範囲に定義した通り）の化合物をトリ（
    低級アルキル）オルトホルメートと反応させることを含
    む、ｍが０である特許請求の範囲第１項に記載した式
    I の化合物の製法。
17. （１７）式ＸVI ▲数式、化学式、表等があります▼　ＸVI （式中、環Ａ及びＡは特許請求の範囲第１項に定義した
    通り）の化合物を式ＸVII Ｒ＿１Ｓ（Ｏ）ｎ＿Ｍ　ＸVII （式中、Ｒ＿１は低級アルキルであり、ｎは０又は２で
    ありそしてＭはアルカリ金属である）の化合物と反応さ
    せることを含む、ｍが１でありそしてｎが０又は２であ
    る、特許請求の範囲第１項に記載した式 I の化合物の
    製法。
18. （１８）ｎが０又は１である式 I の対応する化合物の
    酸化を含む、ｎが１又は２である、特許請求の範囲第１
    項に記載した式 I の化合物の製法。
19. （１９）式VI ▲数式、化学式、表等があります▼　VI （式中、環Ａ、Ｒ＿１、ｍ及びｎは特許請求の範囲第１
    項に定義した通り）の化合物。
20. （２０）式ＸIII ▲数式、化学式、表等があります▼　ＸIII （式中、Ｒ＿７は水素又は低級アルキルであり、そして
    環Ａ、Ｒ＿１及びｎは特許請求の範囲第１項に定義した
    通り）の化合物。