JPS6237034B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6237034B2 JPS6237034B2 JP59048963A JP4896384A JPS6237034B2 JP S6237034 B2 JPS6237034 B2 JP S6237034B2 JP 59048963 A JP59048963 A JP 59048963A JP 4896384 A JP4896384 A JP 4896384A JP S6237034 B2 JPS6237034 B2 JP S6237034B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- dimethylheptyl
- piperidinol
- cis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、ヒトを含む哺乳動物に用いるCNS
剤として、特に鎮痛剤、鎮吐剤および制瀉剤とし
て、有用な一定の２−フエニルピペリジン化合
物、さらに特定すれば式 の一定の２−〔２−ヒドロキシ−４−（ZW−置
換）フエニル〕ピペリジンまたはそれらの薬学的
に許容し得る酸付加に関する。 今日の多くの鎮痛剤の有効性にもかかわらず新
規で改良された薬剤の探求が続いており、このこ
とは広水準の痛みの制御に有用であつてしかも最
少限の副作用を伴なう薬剤の欠如を示している。
最も普通に用いられている薬剤であるアスピリン
はひどい痛みの制御には実用的な価値を有せず、
種々の望ましくない副作用を示すことが知られて
いる。ｄ−プロポキシフエン、コデイン、および
モルヒネのようなその他のより強力な鎮痛剤は中
毒傾向を有する。改良された強力な鎮痛剤に対す
る必要性はそのため明らかである。 さらに最近では鎮痛剤としてのカンナビノール
型化合物に大きな関心が示されてきた。例えば
1973年ニユーヨーク州ニユーヨーク市アカデミツ
ク・プレス（Academic Press）、アール・メシ
ユラム（R.Mechoulam）編、「マリワーナ・ケミ
ストリー、フアーマコロジイ、メタボリズム・ア
ンド・クリニカル・エフエクツ」（“Marijuana
Chemistry、Pharmacology、Metabolism and
Clinical Effects”）；メシユラム（Mechoulam）
外、ケミカル・レビユーズ（Chemical
eviews）、76、75−112（1976）を参照された
い。 1976年４月23日発行の米国特許第4147872号に
は、式 （式中R2およびR3は、本発明の式（）の化合物
について定義された通りのR2およびR3と共通の
一定の意味を有する）の一連の３−〔２−ヒドロ
キシ−４−（置換）フエニル〕−ピペリジンCNS
剤が示されている。式（）の化合物は、哺乳動
物に使用するための活性な鎮痛剤、精神安定剤、
鎮静剤および抗不安剤であり、そして／または鎮
痙剤、利尿剤剤および制瀉剤として活性である。 1981年12月15日発行の米国特許第4306097号に
は、３−〔２−ヒドロキシ−４−（置換）フエニ
ル〕シクロアルカノール鎮痛剤が記載されてい
る。 今回、一定の２−〔２−ヒドロキシ−４−（置
換）フエニル〕ピペリジンおよびその誘導体は、
特にヒトを含む哺乳動物における鎮痛剤、精神安
定剤、鎮静剤および抗不安剤および／またはヒト
を含む哺乳動物における鎮痙剤、利尿剤および制
瀉剤のような、有効なCNS剤であることがわか
つた。 これらは、鎮痛剤、制瀉剤として、および特に
抗腫瘍剤により誘発された嘔吐および吐気の治療
と予防のための薬剤として、上記の哺乳動物に特
に有効である。非麻痺性であり中毒傾向のない上
記の発明の化合物は、式 の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩
である。 式中、R1はＨまたはベンジル基であり； R2はＨ、ホルミル基、（C1−C6）アルキル基、
（C2−C6）アルケニル基、（C2−C6）アルキニル
基、（C2−C7）ヒドロキシアルキル基、（C2−C7）
アルキルカルボニル基、（C3−C7）アルキニルカ
ルボニル基、（C1−C6）アルキルスルホニル基、
（C2−C7）アルコキシカルボニル基、または（C2
−C7）ヒドロキシアルキルカルボニル基であり； R3は、カルボニル酸素原子、
剤として、特に鎮痛剤、鎮吐剤および制瀉剤とし
て、有用な一定の２−フエニルピペリジン化合
物、さらに特定すれば式 の一定の２−〔２−ヒドロキシ−４−（ZW−置
換）フエニル〕ピペリジンまたはそれらの薬学的
に許容し得る酸付加に関する。 今日の多くの鎮痛剤の有効性にもかかわらず新
規で改良された薬剤の探求が続いており、このこ
とは広水準の痛みの制御に有用であつてしかも最
少限の副作用を伴なう薬剤の欠如を示している。
最も普通に用いられている薬剤であるアスピリン
はひどい痛みの制御には実用的な価値を有せず、
種々の望ましくない副作用を示すことが知られて
いる。ｄ−プロポキシフエン、コデイン、および
モルヒネのようなその他のより強力な鎮痛剤は中
毒傾向を有する。改良された強力な鎮痛剤に対す
る必要性はそのため明らかである。 さらに最近では鎮痛剤としてのカンナビノール
型化合物に大きな関心が示されてきた。例えば
1973年ニユーヨーク州ニユーヨーク市アカデミツ
ク・プレス（Academic Press）、アール・メシ
ユラム（R.Mechoulam）編、「マリワーナ・ケミ
ストリー、フアーマコロジイ、メタボリズム・ア
ンド・クリニカル・エフエクツ」（“Marijuana
Chemistry、Pharmacology、Metabolism and
Clinical Effects”）；メシユラム（Mechoulam）
外、ケミカル・レビユーズ（Chemical
eviews）、76、75−112（1976）を参照された
い。 1976年４月23日発行の米国特許第4147872号に
は、式 （式中R2およびR3は、本発明の式（）の化合物
について定義された通りのR2およびR3と共通の
一定の意味を有する）の一連の３−〔２−ヒドロ
キシ−４−（置換）フエニル〕−ピペリジンCNS
剤が示されている。式（）の化合物は、哺乳動
物に使用するための活性な鎮痛剤、精神安定剤、
鎮静剤および抗不安剤であり、そして／または鎮
痙剤、利尿剤剤および制瀉剤として活性である。 1981年12月15日発行の米国特許第4306097号に
は、３−〔２−ヒドロキシ−４−（置換）フエニ
ル〕シクロアルカノール鎮痛剤が記載されてい
る。 今回、一定の２−〔２−ヒドロキシ−４−（置
換）フエニル〕ピペリジンおよびその誘導体は、
特にヒトを含む哺乳動物における鎮痛剤、精神安
定剤、鎮静剤および抗不安剤および／またはヒト
を含む哺乳動物における鎮痙剤、利尿剤および制
瀉剤のような、有効なCNS剤であることがわか
つた。 これらは、鎮痛剤、制瀉剤として、および特に
抗腫瘍剤により誘発された嘔吐および吐気の治療
と予防のための薬剤として、上記の哺乳動物に特
に有効である。非麻痺性であり中毒傾向のない上
記の発明の化合物は、式 の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩
である。 式中、R1はＨまたはベンジル基であり； R2はＨ、ホルミル基、（C1−C6）アルキル基、
（C2−C6）アルケニル基、（C2−C6）アルキニル
基、（C2−C7）ヒドロキシアルキル基、（C2−C7）
アルキルカルボニル基、（C3−C7）アルキニルカ
ルボニル基、（C1−C6）アルキルスルホニル基、
（C2−C7）アルコキシカルボニル基、または（C2
−C7）ヒドロキシアルキルカルボニル基であり； R3は、カルボニル酸素原子、
【式】または
【式】であり；
Ｚは（C1−C13）アルキレン基であり；
Ｗは水素である。
特に好適な式（）の化合物は、式中：
R1が水素であり；
R2が（C1−C6）アルキル基、（C2−C6）アルケニ
ル基、（C2−C6）アルキニル基、（C2−C7）アルキ
ルカルボニル基、（C2−C7）アルコキシカルボニ
ル基または（C1−C6）アルキルスルホニル基、特
にｎ−プロピル基、２−プロペニル基、２−プロ
ピニル基、（C2−C5）アルキルカルボニル基また
は（C2−C4）アルコキシカルボニル基であり； R3が
ル基、（C2−C6）アルキニル基、（C2−C7）アルキ
ルカルボニル基、（C2−C7）アルコキシカルボニ
ル基または（C1−C6）アルキルスルホニル基、特
にｎ−プロピル基、２−プロペニル基、２−プロ
ピニル基、（C2−C5）アルキルカルボニル基また
は（C2−C4）アルコキシカルボニル基であり； R3が
【式】または
【式】であり；
特に好適なZWはＣ（CH3）2（CH2）5CH3であ
る、化合物である。 ここに記載された他の化合物に比べてその増大
された生物学的活性のためにそれ以上に特に好適
な本発明の化合物は、式 のシス異性体である。式中のR2は表中に示す通
りである。 R2 CH2CH2CH3 CH2CH＝CH2 CH2C≡CH CO2CH3 CO2CH2CH3 SO2CH3 COCH3 COCH2CH3 COCH2CH2CH3 CO（CH2）3CH3 これらの化合物で最も好適なものはＮ−ブチリ
ルシス−２−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）
−２−ヒドロキシフエニル〕−４−ピペリジノー
ルおよびＮ−エトキシカルボニルシス−２−〔４
−（１・１−ジメチルヘプチル）−２−ヒドロキシ
フエニル〕−４−ピペリジノールである。 上記の生物学的に活性な化合物の製造における
中間体として有用である。本発明の特に好適な化
合物は、式 （式中R2およびZWは先に定義した通りである）
のものである。特に好適なこのような中間体は、
式中のR2がCOOCH3またはCOOC2H5であり、
ZWがＣ（CH3）2（CH2）5CH3である化合物であ
る。 本発明にはまた、塩基性基を含有する式（）
の化合物の薬学的に許容し得る酸化加塩も包含さ
れる。Ｗがピリジル基でありおよび／またはR1
が塩基性のエステル成分をあらわす化合物のよう
に、２またはそれ以上の塩基性基を有する化合物
においては、多重酸付加塩が可能である。このよ
うな薬学的に許容し得る酸付加塩の例は、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩のよ
うな鉱酸塩；クエン酸塩、酢酸塩、スルホサリチ
ル酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、りんご酸
塩、マロン酸塩、マレイン酸、パモイン酸塩、サ
リチル酸塩、ステアリン酸塩、フタル酸塩、こは
く酸塩、グルコン酸塩、２−ヒドロキシ−３−ナ
フトエ酸塩、乳酸塩、マンデル酸およびメタンス
ルホン酸塩のような有機酸塩である。 式（）の化合物は、２−位およびR3が第二
アルコール基であるときは４位、に不斎中心を含
有している。これらはR1、R2およびZW置換基中
に付加的な不斎中心を含有することができる。便
宜上、上記の各式はラセミ化合物を描いている。
しかしながら、上記の各式は、本発明の化合物の
ラセミ形、ジアステレオマー混合物、純粋なエナ
ンチオマーおよびそのジアステレオマーの総称的
なものでありこれらを包含するものであると考え
られる。純粋なエナンチオマーおよびジアステレ
オマーと同様にラセミ混合物、ジアステレオマー
混合物の実用性は、下に記載する生物学的評価法
により決定される。 上述した通り、本発明の化合物は、鎮痛剤、制
瀉剤としておよびヒトを含む哺乳動物に用いる鎮
吐剤および制吐剤として特に有用である。本発明
は更に、各々の場合に有効量の式（）の化合物
または薬学的に許容し得る塩を経口または非経口
投与することによる、哺乳動物において無痛覚を
生起する方法および吐気を催し易い哺乳動物の吐
気の予防および治療法を与える。 また、吐気の予防と治療に用いるのに適するも
のと同様に鎮痛剤として使用するための薬剤組成
物も製造されるが、これらは有効量の本発明の化
合物と薬学的に許容し得るキヤリヤーより成る。 R3がカルボニル酸素原子である、式（）を
有する本発明の化合物は、適当なヒドロキシ基を
保護した２−ブロム５−（Ｚ−Ｗ置換）フエノー
ルから製造される。適当なヒドロキシ保護基は、
後の反応を妨げず、しかも上記化合物またはそれ
から生成される生成物の他の部位で望ましくない
反応をひき起こさない条件下で除去できるもので
ある。このような保護基の代表例は、メチル基、
エチル基、ベンジル基または置換ベンジル基〔こ
の置換基は例えば、１ないし４個の炭素原子を有
するアルキル基、ハロゲン（Cl、Br、Ｆ、Ｉ）
および１ないし４個の炭素原子を有するアルコキ
シ基である〕である。 重要なことはその基が上記のように働くことが
できるかどうかということであるため、保護基の
正確な化学構造は本発明にとつては臨界的ではな
い。適当な保護基の選定と認定は、当技術分野に
習熟した人により簡単に行われることができる。
ある基のヒドロキシ保護基としての妥当性と有効
性は、ここに具体的に示された反応順序にそのよ
うな基を使用することにより決定される。そのた
め、それは容易に除去されてヒドロキシ基を再生
する基であるべきである。触媒による水添分解ま
たは酸加水分解によつて除去することができるの
で、ベンジル基が好ましい基である。 ヒドロキシ保護基がベンジル基である式（）
の化合物を包含するヒドロキシ基を保護した２−
ブロム−５（ZW−置換）フエノール出発物質の
詳細な製造方法は、米国特許第4147872号および
米国特許第4306097号に記載されており、これに
よつてこれらは各々この中に参考文献として組み
入れられている。 この保護された２−ブロム−５−（ZW−置換）
フエノール（）は、ヒドロキシ保護基がベンジ
ル基である好適な場合について略図Ａに示すよう
に適当なＮ−R2−置換−４−オキソ−１・２・
３・４−テトラヒドロピリジン（）を用いて反
応に不活性な溶媒中で銅触媒によるグリニヤール
反応にかけられる。適する反応に不活性な溶媒
は、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
エチルエーテルおよびエチレングリコールジメチ
ルエーテルのような環式および非環式エーテルで
ある。 Ｌは脱離基である。 グリニヤール試薬は、公知方法で、例えば１モ
ル割合の臭素反応体と２モル割合のマグネシウム
との混合物を、反応に不活性な溶媒、例えばテト
ラヒドロフラン中還流温度で還流させることによ
り、形成される。次いでこうして得られる混合物
を約−20ないし25℃まで冷却し、第一銅塩、例え
ば沃化第一銅または臭化第一銅を触媒量加える。
次に適当な４−オキソ−１・２・３・４−テトラ
ヒドロピリジン〔２・３−ジヒドロ−４−（1H）
ピリジノン（）を温度約−20℃ないし０℃で加
える。 その後、式（）のグリニヤール反応の生成物
を適当な試薬で処理して保護基を除去する。所望
ならば、フエノール性のヒドロキシ基上のベンジ
ル基は、炭素上のパラジウム上の触媒水素化によ
つて都合よく除去される。別法として、フエノー
ル性のベンジル基は、例えばトリフルオル酢酸を
用いる酸加水分解によつて除去することができ
る。 好適な中間体（）はまた、ケトンを第二アル
コール基に変換するのに公知の還元条件下で反応
させることもできる。例えば、貴金属触媒、例え
ば白金、パラジウムまたはニツケル上の触媒水素
化；またはアルカリ金属水素化物、例えば水素化
リチウムアルミニウム、水素化硼素カリウムを用
いる還元である。この変換に好適な還元剤は水素
化硼素ナトリウムである。なぜならば、主として
dl−シス−生成物（）を生ずるからである。こ
の反応は、極性溶媒、例えばメタノール、エタノ
ールまたは２−プロパノールのような低級アルコ
ール；水、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジグライムまたはその混合物類のようなエー
テル；中で、しかも約−70℃から溶媒の還流温度
までの温度で、実施される。特に好適な温度は−
50から25℃までの範囲であり、この温度では反応
は実質上数時間で完了する。この結果生ずる４−
ピペリジノールを公知方法で分離し、所望ならば
例えばシリカゲルカラムクロマトグラフイーによ
つて精製する。 別法として、式（）の中間体ケトンは、ケト
ンを炭化水素に還元するための公知の方法によつ
て還元して、相当する式（）のピペリジン誘導
体とすることができる。このような方法の例は、
アマルガム化した亜鉛および塩酸を用いる周知の
クレメンセン（Clemmensen）法〔例えばニユー
ヨーク市、アカデミツク・プレス（Academic
Press）、「オルガニツク・リアクシヨンズ
（Organic Reactions）」、第１巻、1942、第155ペ
ージを参照のこと〕およびヒドラジンおよび水酸
化カリウムのような強塩基を用いるウオルフーキ
ツシユナー（Wolff−Kishner）還元〔例えば
「オルガニツク・リアクシヨンズ（Organic
Reactions）」第４巻、第378ページ（1948）を参
照のこと〕である。特に好適な方法は、溶媒とし
てのエチレングリコール中でヒドラジン水和物お
よび水酸化カリウムを用いるウオルフーキシユナ
ー還元である。この反応に好適な温度は、50℃か
ら250℃、特に100−200℃であり、この温度では
反応は数時間内に完了する。その後、式（）の
２−フエニルピペリジン化合物のベンジルエーテ
ルを当該技術分野で周知の方法によつて単離し、
ベンジル基を上記の方法によつて除去する。 上述した通り、例えば上記の式（）または
（）の化合物中に存在するもののようなベンジ
ルヒドロキシ−保護基は好適には触媒による水添
分解によつて除去される。このような化合物の水
添分解は普通、貴金属触媒の存在での水素によつ
て実施される。使用することのできる貴金属の例
はニツケル、パラジウム、白金およびロジウムで
ある。この触媒は普通触媒量、例えば、出発化合
物、例えばベンジルエーテル（）または（）
を基にして約0.01ないし10重量パーセント、そし
て好適には約0.1ないし2.5重量パーセントで使用
される。不活性な担体上に触媒を分散させるのが
しばしば便利であつて、特に好適な触媒は、炭素
のような不活性担体上に分散させたパラジウムで
ある。 この変形を実施する都合のよい方法の一つは、
窒素雰囲気下で上記貴金属触媒の一つの存在にお
いて、出発化合物、例えば（）または（）の
溶液を撹拌するか或いは振盪するものである。こ
の水添分解反応に適する溶媒は、出発化合物を実
質上溶解させるがそれ自体は水素化または水添分
解をうけない溶媒である。こうした溶媒の例は、
メタノール、エタノールおよびイソプロパノール
のような低級アルカノール；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび１・２−
ジメトキシエタンのようなエーテル；酢酸エチル
および酢酸ブチルのような低分子量エステル；
Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ・Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンのよ
うな第三アミド；およびそれらの種々の混合物で
ある。反応媒質中への水素ガスの導入は通常、出
発物質、溶媒、触媒および水素を含有する密封容
器内で反応を実施することによつて行われる。こ
の反応容器内部の圧力は約１から約100Kg／cm2ま
で変わることができる。反応容器内の雰囲気が実
質的に純粋な水素であるとき、好適な圧力範囲は
約２ないし約５Kg／cm2である。水添分解は一般に
温度約０℃から約60℃まで、好適には約25℃から
約50℃までで行われる。好適な温度ならびに圧力
値を利用すると、水添分解は一般に数時間、例え
ば約２時間ないし約24時間で起こる。 次に生成物を、当術分野で公知の標準方法、例
えば濾過による触媒の除去および溶媒の蒸発また
は水と不混和性の溶媒との間での分配および乾燥
させた抽出物の蒸発によつて単離する。 上の略図Ｂに示したように、式（）のＮ−ア
ルコキシカルボニル中間体を加水分解および脱カ
ルボキシル化して、相当する式（XI）の塩基を得
ることができる。その後、この遊離塩基を式R2L
の化合物（ここでR2上に示した意味の何れかを
有することができるが、好適にはＨではなく、そ
してＬは脱離基である）との反応によつてアルキ
ル化またはアシル化して相当する式（）の化合
物とすることができる。 式（）のＮ−エトキシカルボニル化合物のよ
うなＮ−アルコキシカルボニル化合物の加水分解
および脱カルボキシル化は、水性溶媒および強塩
基中で実施される。この変換に好適な溶媒は、低
級アルコール、例えばメタノール、エタノールま
たはイソプロパノール；エチレングリコールまた
はジエチレングリコールのようなグリコール、水
またはこれらの混合物類である。加水分解のため
の強塩基として好適なのは、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カルシウムまたは炭酸カ
リウムである。特に好適なこうした方法では、エ
タノール中の式（）のＮ−エトキシカルボニル
化合物を、モル過剰の水酸化カリウムと水とを含
有するエチレングリコールに加える。この混合物
を蒸発させてアルコールを除去してから、１−２
日間加熱して還流させる。それから、式（XI）の
脱カルボキシル化生成物を、例えば抽出によつて
単離し、所望ならばカラムクロマトグラフイーに
よつて精製する。 ２−フエニル−４−（R3置換）ピペリジン遊離
塩基、例えば式（XI）のものはその後、上の略図
Ｂに示したように、周知のアルキル化、スルホニ
ル化またはアシル化技術によつて式（Ｉ、R1＝
Ｈ）の類似のＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ
−アルキニル、Ｎ−アルキルスルホニルまたはＮ
−アシル誘導体に変えることができる。 式R2Lの試薬について、好適な脱離基Ｌは、ハ
ロゲン、Cl、ＢまたはＩ；HOまたはアシルオキ
シ基である。R2が上記のアルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、ア
ルキルカルボニル基、アルキルカルボニル基、ヒ
ドロキシアルキルカルボニル基またはアルキルス
ルホニル基であるこれらの試薬については、特に
好適な脱離基はCl、BrまたはＩである。 R2が上記のアルキルカルボニル基、アルキニ
ルカルボニル基またはヒドロキシアルキルカルボ
ニル基であるとき、好適な脱離基Ｌは、OHまた
はアシルオキシ基（ここでこのアシル基は酸無水
物または混合無水物の残基である）である。 試薬R2Lと例えば式（）のもののような遊離
塩基との反応は、第二アミンをアルキル化または
アシル化して各々第三アミンまたはアミドを形成
するために当技術分野で周知の方法によつて実施
される。 式（XI）のピペリジン遊離塩基のアシル化につ
いては、アシル化剤R2Lは好適には適当なカルボ
ン酸またはその活性化誘導体、例えば酸塩化物、
酸臭化物または酸無水物である。この反応は好適
には、反応に不活性な溶媒、好適には塩化メチレ
ン、クロロホルム、エチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、アセトンまたはアセトニトリルの存在
において、そして任意に酸受容体（有機または無
機のどちらでもよい）の存在において実施され
る。適当な結合剤は、例えばアルカリ金属の炭酸
塩または水酸化物、ピリジン、４−Ｎ・Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびＮ
−メチルモルホリンである。アシル化は好適には
０℃から溶媒の還流温度までの温度で実施され
る。アシル化剤R2Lがカルボン酸であるときは、
この反応をアミドの形成に有用であることが公知
の縮合剤の一つ、例えばジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの存在で実施するのが好ましい。 ピペリジン遊離塩基（XI）を試薬R2Lでアルキ
ル化するときは、特に好適な試薬はR2Clまたは
R2Brである。この反応は、溶媒例えばエタノー
ル、ｎ−ブタノールまたはイソアミルアルコール
のようなアルカノール中で、だい体室温から溶媒
の還流温度までの温度で行なう。酸受容体、例え
ば、上述のものそして特に炭酸カリウムまたはト
リエチルアミン、もまたこの反応に用いるのが好
ましい。 R2がアルキル基またはヒドロキシアルキル基
である本発明の化合物を得るための別の方法で
は、例えば式（XI）の化合物の上記のアシル化を
行ない、次いで得られる式（XII）のアミドを例え
ば水素化リチウムアルミニウムで還元してR2が
上記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル
基である式（XII）の所望の化合物を得る。アシル
化を、そのヒドロキシ基が保護されているヒドロ
キシアルキルカルボン酸またはその活性化誘導
体、例えばベンジルオキシカルボン酸または酸塩
化物のような活性化誘導体を用いて行ない、そし
て得られるアミドを水素化リチウムアルミニウム
で還元し、続いてベンジル保護基を例えば水添分
解によつてベンジル保護基を除去するとき、得ら
れる生成物は、R1が水素であり、R2がヒドロキ
シアルキル基である式（）の化合物である。 必要な式（）のＮ−R2−置換４−オキソ−
１・２・３・４−テトラヒドロピリジン出発物質
は、ハイダー（Haider）外、ヘルベチカ・シミ
カ・アクタ（Helvetica Chimica Acta）、58、
1287（1975）およびその中に記載された文献中に
記載された方法によつて得られる。好適な方法
は、アルコール溶媒、例えばｔ−ブタノール、中
での相当するＮ−R2−置換−ピリドンの水素化
ホウ素ナトリウム還元によるものである。25℃で
は、この反応は２日後に高収率で進行し、そして
生成物は標準方法で単離される。 この反応のための好適な４−オキソピリドン試
薬は、R2がアルコキシカルボニル基、例えばエ
トキシカルボニル基であるものである。 本発明の化合物中のエステル成分（OR1）内の
塩基性基の存在により、上記の塩基性基を含む酸
付加塩を形成することができる。ここに記載した
塩基性エステルを縮合剤の存在における適当なア
ミノ酸塩酸塩（またはその他の酸付加塩）と適当
な式（）の化合物との縮合により製造すると
き、この塩基性エステルの塩酸塩が生成される。
注意深く中和すると遊離の塩基が得られる。この
遊離塩基形はその後公知方法によつて他の酸付加
塩に変えることができる。 勿論酸付加塩は、当技術分野に習熟した人々に
は認められるように、塩基性窒素成分を有する本
発明の式（）の化合物を用いて形成することが
できる。このような塩は標準法により製造され
る。もちろんこれらのピペリジン化合物の塩基性
エステル誘導体は、その二塩基性官能価のために
一基酸または二酸付加塩を形成することができ
る。 本発明の化合物の鎮痛剤特性は、マウスの尾部
軽打法のような熱有害受容器刺激または、化合物
がマウスにおいてフエニルベンゾキノン刺激薬に
より引起こされる身もだえを抑圧する能力を測定
するような化学的な有害受容刺激を用いる試験に
よつて決定される。これらの試験とその他のもの
を下に記載する。 熱有害受容器刺激を用いる試験 (a) マウスの熱板鎮痛試験 使用方法はウールフエ（Woolfe）およびマ
クドナルド（MacDonald）、J.Pharmacol.Exp.
Ther.、80、300−307（1944）を変更したもの
である。制御された熱刺激を1/8″の厚さのアル
ミニウム板上のマウスの足に適用する。このア
ルミニウム板の底部下に250ワツトのレフレク
ター赤外線熱ランプを置く、板面上のサーミス
タにつないだ温度調節器は熱ランプが一定温度
57℃を保つようにする。各マウスを熱板上に載
つているガラスシリンダー（直径６ 1/2″）内
に落とし、そして動物の足が板にさわつたとき
測時を開始する。被験化合物で処理後0.5およ
び２時間で、マウスは一方または両方の後足の
最初の「びくつと動く」運動について確察され
るか或いはそうした運動なしに10秒が経過する
まで観察される。モルヒネは、MPE50＝４−
5.6mg／Kg（皮下）を有する。 (b) マウスの尾振り鎮痛試験 マウスにおける尾振り試験はダモール
（D′Amour）およびスミス（Smith）、J.
Pharmacol.Exp.Ther.、72、74−79（1941）を
変化させたもので、尾に適用される制御された
強力な熱を用いる。各マウスを滑り嵌めできる
金属シリンダー内に置き、尾を一方の端からつ
き出させる。このシリンダーを尾が隠された熱
ランプ上に水平になるように調節する。試験の
開始時にランプ上のアルミニウムフラツグをあ
けてスリツトから光線を通し、尾の端に集中さ
せる。タイマーを同時に動かしはじめる。尾を
急に振るまでの時間が測定される。未処理のマ
ウスは通常ランプへの暴露後３−４秒に反応す
る。保護の最終点は10秒である。各マウスを、
モルヒネおよび被験化合物での処理後0.5およ
び２時間で試験する。モルヒネはMPE503.2−
5.6mg／Kg（皮下）を有している。 (c) 尾部浸漬法 この方法は、ベンバセツト（Benbasset）
外、Arch.int.Pharmacodyn.、122、434
（1959）によつて開発された受け器
（receptacle）法の変形である。チヤールズ・
リバー（Charles River）CD−１系統の雄の白
マウスを体重測定し、識別のための印をつけ
る。５匹の動物が普通各薬剤処理群で使用さ
れ、各動物はそれ自身の対照として役に立つ。
一般的な選別のために新規な試験薬は最初に、
56mg／Kgの用量で腹腔内または皮下に投与され
るが、体積10ml／Kgで与えられる。薬剤処理前
および投薬後0.5および２時間で、各動物をシ
リンダー内に置く。各シリンダーには十分な換
気ができるように幾つかの穴をあけ、そして動
物の尾が突き出る丸いナイロンのせんで閉め
る。このシリンダーを真直ぐな位置に保ち、尾
を完全に恒温水浴（56℃）に浸す。各実験の最
終点は、モーターの反応と結びついた尾の強力
な痙動または攣縮である。いくつかの場合に、
この終点は薬剤処理後には比較的強くないであ
ろう。過度の組織損傷を防ぐために、10秒以内
に試験を停止して尾を水浴からはずす。反応ま
での時間を0.5秒までの秒数で記録する。媒体
を与えただけの対照と公知の有効性の標準を選
別候補を用いて同時に試験する。もし試験試薬
の活性が２時間の試験時点で基準線に戻らなか
つたならば反応までの時間を４および６時間で
決定する。最終測定は、もしも活性が試験日の
終りにまだ観測されるならば、24時間で行なわ
れる。 化学的有害受容器刺激を用いる試験 フエニルベンゾキノン刺激剤に誘発される身も
だえの抑圧 ５匹のカーウオース・フアームス（Carworth
Farms）CF−１マウスの幾つかの群を塩水、モ
ルヒネ、コデインまたは被験化合物で皮下的また
は経口的に前処理した。20分（皮下処理の場合）
または50分（経口処理の場合）後に、各群に、腹
式収縮を生ずることが公知の刺激剤であるフエニ
ルベンゾキノンを腹腔内注射する。マウスは刺激
剤の注射後のはじめの５分、身もだえの有無の５
分間観察される。身もだえの遮断に関する薬剤前
処理のMPE50が決定される。 圧力有害受容器刺激を用いる試験 ハフナー（Haffner）の尾をはさむ方法につい
ての効果 ハフナー（Haffner）、Experimentelle
Prufung Schmerzstillender.Mittel Deutch Med.
Wschr.、55、731−732（1929）の方法の変形を
用いて、尾をはさむ刺激によつて誘発された攻撃
的な発作反応に関する被験化合物の効果を測定す
る。チヤールス・リバー（Charles River）〔ス
プラーグ−ダウリー（Sprague−Dawley）〕CD
−系統の雄の白ねずみ（50−60ｇ）を用いる。薬
剤処理前、および処理後0.5、１、２および３時
間で、ジヨンズ・ホプキンス（Johns Hopkins）
2.5インチの「ブルドツグ」鈎をラツトの尾の根
元にひつかける。各試験での最終点は不快な刺激
に向けられる明らかな攻撃およびかみ付き行動で
あり、攻撃までの時間を秒で記録する。もしも攻
撃がまだ起こらないならば鈎を30秒で除去し、そ
して反応までの時間を30秒として記録する。モル
ヒネの力価は17.8mg／Kg（腹内注射）である。 電気的な有害受容器刺激を用いる試験 「しりごみ−飛び上がり」試験 テネン（Tenen）、Psychopharmacologia、
12、278−285（1968）のしりごみ−飛び上がり法
の変形を痛みの限界値の決定に用いる。チヤール
ズ・リバー（Charles River）〔スプラーグ−ダ
ウリー（Sprague−Dawley）〕CD−系統の雄の
白ねずみ（175−200ｇ）を用いる。薬剤を与える
前に各ラツトの足を20％のグリセロール／塩水溶
液に浸す。それから動物を室に入れ、30秒間隔で
強さを増しながら加えられる一連の足への１秒の
衝撃を与える。これらの強さは、0.26、0.39、
0.52、0.78、1.05、1.31、1.58、1.86、2.13、
2.42、2.72、および3.04ｍＡである。各々の動物
の行動を衝撃の開始時での(a)しりごみ、(b)鳴き声
および(c)ジヤンプまたは速い前方運動の存在につ
いて評価する。薬剤処理の直前、および処理後
0.5、２、４および24時間で、各ラツトに一連の
除々に強度を増す衝撃を与える。 上記の各試験の結果を、パーセント最大可能効
果（％MPE）として記録する。各群の％MPEを
標準の％MPEおよび投薬前の対照値と統計的に
比較する。％MPEは次のように計算する： ％MPE＝試験時間−対照時間／遮断（ｃｕｔｏｆｆ）
時間−対照時間×100 上述したように、本発明の化合物は哺乳動物に
おける鎮吐剤および制吐剤として特に有用であ
る。これらは抗腫瘍剤によつて引起こされる嘔吐
および吐気を予防するのに特に有用である。 式（）の化合物の鎮吐性は、Proc.Soc.
Exptl.Biol.and Med.、160、437−440（1979）に
記載された方法に従つて麻酔をかけていない拘束
されない猫で測定される。 マウスにおけるプロスタグランジン（PG）E2
下痢の拮抗作用 本発明の化合物の制瀉活性はダジヤニ
（Dajani）外、European Jour.Pharmacol.、34、
105−113（1975）の方法の変形によつて測定され
る。この方法は、15分以内に他の点では未処理の
マウスに確実に下痢を誘発する。下痢を起こさな
い前もつて処理された動物は、その試験薬によつ
て保護されていると考えられる。試験薬の便秘効
果は「全または無」反応として測定され、下痢
は、固くて比較的乾燥したよい形の塊より成る正
常な便とは非常に異なる、水様の形のない便とし
て定義される。チヤールズ・リバー（Charles
River）CD−１系統の雄の白いマウスを使用す
る。これらを群のかごの中に入れて出生から一週
間以内に試験する。試験されるときの動物の体重
の範囲は20−25ｇの間である。ペレツト化したラ
ツト食物は試験の18時間前までは任意量与えら
れ、この時点で食物を取り上げる。 動物を体重測定し、識別のために印をつける。
各薬剤処理群に普通５匹の動物を用いる。体重20
−25ｇのマウスを群のかごに入れて、試験前に一
夜絶食させる。水は任意量得られる。動物に薬剤
処理の１時間後にPGE2（５％EtoH中0.32mg／Kg
腹内注射）で挑戦し、直ちに一匹づつ15×15×18
cmの透明なアクリルの箱に入れる。この箱の底面
上の自由になる厚紙シートを15分の終りに全また
は無の基準で下痢についてチエツクする。賦形薬
＋PGE2処理群と賦形薬処理群とは、各々の日の
試験の対照となる。 このデータは最大確度法を使用し、プロビツト
−対数投与量に対する反応（respones onlog
dose）の重みつき直線回帰を用いて分析され
る。コンピユータープログラムプリントは自由
度、平方和、平均平方およびF05およびカイ二乗
の臨界値を含む直線回帰型の分析となる。この回
帰が有意であるならば、ED30、ED50、ED70、お
よびED90および次いで95％信頼限界が計算され
る。 本発明の化合物は、経口および非経口投与によ
る活性な鎮痛剤、制瀉剤、鎮吐剤または制吐剤で
あり、組成物の形でこれらの用途のために都合よ
く投与される。このような組成物には、選ばれる
投与経路と標準の製剤実務に基づいて選択される
製薬キヤリヤーが含まれる。例えば、これらは澱
粉、乳糖、一定の型の粘土などのような賦形剤を
含有する、錠剤、丸薬、散剤または顆粒の形で投
与することができる。これらは同一または同等の
賦形剤との混合物で、カプセル剤で投与してもよ
い。これらはまた香味剤および着色剤を含有し得
る経口用懸濁剤、溶液、乳濁液、シロツプ剤およ
びエリキシル剤の形で投与してもよい。本発明の
治療剤の経口投与には、約0.01ないし約100mgを
含有する錠剤またはカプセル剤が殆んどの使用に
適する。 これらの薬剤、特にR1が水素であるもの、の
懸濁液および溶液は、貯蔵したときの薬剤の安定
性の問題（例えば酸化）またはその薬剤の懸濁液
または溶液の安定性の問題（例えば沈殿）を避け
るために、一般に使用の直前に製造される。これ
に適する組成物は、一般に、注射による投与用に
還元される乾燥した固体組成物である。 医師が、個々の患者に最適と思われる用量を決
定するであろう。そしてその量はその患者の年
令、体重および反応、および投与経路によつて変
わるであろう。しかしながら、一般に吐気の予防
および治療のための最初の投与量と同様に、最初
の鎮痛剤用量は、成人では単一または分割用量で
一日に0.01から500mgまでの範囲にわたるであろ
う。多くの場合に、一日に100mgを超えることは
必要でない。好ましい経口投与量範囲は、約0.01
から約300mg／日までであり；好適な範囲は、約
0.10から約50mg／日である。好ましい非経口用量
は、約0.01から約100mg／日までであり；好適な
範囲は約0.01から約20mg／日である。 本発明は更に、下記の実施例によつて具体的に
説明される。この実施例中で使用する省略は：
PMR、プロトン磁気共鳴；ｓ、単一線；ｄ、二
重線；dd、二重の二重線；ｔ、三重線；ｑ、四
重線；ｍ、多重線、Ar、芳香族；ｂ、幅広；
IR、赤外スペクトル；HRMS、高分解能質量ス
ペクトル；M+、分子イオン；である。 実施例 １ Ｎ−エトキシカルボニル−２−〔２−ベンジル
オキシ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）フ
エニル〕−４−ピペリジノン 3.45ｇ（0.142モル）のマグネシウムに、テト
ラヒドロフラン７／ml中の27.6ｇ（0.071モル）
の２−ベンジルオキシ−１−ブロム−４−（１・
１−ジメチルヘプチル）ベンゼンの溶液を、隠や
かな還流が起こるような速度で加える。グリニヤ
ール溶液を30分かけて25℃まで冷却し、71mlのエ
ーテルで希釈して、混合物を−12℃まで冷却し、
そして2.13ｇ（0.0112モル）の沃化第一銅を加
え、次いで20分かけてエーテル47ml中の8.00ｇ
（0.0473モル）のＮ−エトキシカルボニル−２・
３−ジヒドロ−４（1H）−ピリジノンを加える。
この反応物を−12℃でさらに30分撹拌してから、
２リツトルのエーテルおよび600mlの飽和塩化ア
ンモニウムに加える。有機抽出物を600mlの飽和
塩化アンモニウム３部で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、蒸発させて油とする。この粗生
成物を２Kgのシリカゲル上のクロマトグラフにか
けて50％エーテル−ヘキサンで溶離して500mlづ
つの分画をとることにより精製すると、表題化合
物16.0ｇ（71％）が油として得られる（分画17−
24）。 RMR（CDCl3）ppn（デルタ）：1.22（ｓ、
gemCH3）、2.47（dd、Ｊ＝７および５Hz、
CH2）、2.91（ｄ、Ｊ＝５Hz、CH2）、3.3−4.4
（ｍ、CH2）、4.09（ｑ、Ｊ＝７Hz、CH2）、5.10
（ｓ、OCH2）、5.77（ｔ、Ｊ＝６Hz、CH）、6.8
（ｍ、Ar、2H）、7.10（ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar、
1H）、7.39（ｍ、Ar、5H）。 IR（CHCl3）1721、1681、1605、1570cm-1 HRMS（ｍ／ｅ）479.3278（M+、C30H41NO4に対
する計算値：479.3025）、406、388、91。 実施例 ２ Ｎ−エトキシカルボニル−シス−２−〔２−ベ
ンジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘプチ
ル）フエニル〕−４−ピペリジノール メタノール90mlおよびテトラヒドロフラン90ml
中のＮ−エトキシカルボニル−２−〔２−ベンジ
ルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）フ
エニル〕−４−ピペリジノン12.1ｇ（25.1ミリモ
ル）の溶液に−50℃で水素化硼素ナトリウム1.04
ｇ（27.5ミリモル）を加える。この反応物を−50
℃で２時間撹拌した後、25℃まで緩ためる。この
反応を300mlの飽和塩化ナトリウムへの添加によ
つて停止させ、そして混合物をエチルエーテル
（２リツトル）で抽出する。有機抽出物を300mlの
飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、エーテルを真空蒸発させる。粗生
成物をシリカゲル２Kg上のクロマトグラフにかけ
て２％メタノール−５％エーテル−93％ジクロル
メタンで溶離して500mlづつの分画をとることに
よつて精製して、表題化合物6.04ｇ（50％）（油
として）および表題化合物とそのトランス−異性
体との混合物3.75ｇ（31％）を得る（分画20−
26）。さらにクロマトグラフにかけると純粋なト
ランス−異性体が得られる。 シス−異性体 PMR（CDCl3）、ppm（デルタ）：1.22（ｓ、
gemCH3）、3.2−4.2（ｍ、CH2、CH）、4.02
（ｑ、Ｊ＝７Hz、CH2）、5.07（ｓ、OCH2）、
5.35（ｔ、Ｊ＝６Hz、CH）、6.8（ｍ、Ar、
2H）、7.06（ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar、1H）、7.35
（ｍ、Ar、5H）。 IR（CHCl3）3559、3443、1672、1610、1572cm-1 HRMS（ｍ／ｅ）481.3154（M+、C30H43NO4に対
する計算値：481.3181）、408、390、91。 トランス−異性体 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：1.22（ｓ、
gemCH3）、2.55（ｍ）、3.0−4.3（ｍ）、4.02
（ｑ、Ｊ＝７Hz、CH2）、5.08（ｓ、OCH2）、
5.68（bd、Ｊ＝６Hz、1H）、6.8（ｍ、Ar、
3H）、7.35（ｍ、Ar、5H）。 HRMS（ｍ／ｅ）481.3275（M+、C30H43NO4に対
する計算値：481.3181）、463、408、390、91。 実施例 ３ シス−２−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１
−ジメチルヘプチル）フエニル〕−４−ピペリ
ジノール エタノール５ml中のＮ−エトキシカルボニル−
シス−２−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１−
ジメチルヘプチル）フエニル〕−４−ピペリジノ
ール4.62ｇ（9.59ミリモル）の溶液に、エチレン
グリコール25mlおよび水4.2ml中の水酸化カリウ
ム4.2ｇ（75ミリモル）の溶液を加える。得られ
る混合物を減圧で蒸発させてエタノールを除去し
てから、加熱して還流させる（浴185℃）。24時間
後に、80−100℃で沸騰する物質を蒸留によつて
除去し、６mlのエチレングリコールを加えて、反
応を還流温度で17時間続ける。冷却後、この混合
物をジクロルメタン500mlおよび水80mlに加え
る。有機抽出物を80mlの飽和塩化ナトリウムで洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で蒸
発させる。こうして生ずる粗製の油をシリカゲル
300ｇ上のカラムクロマトグラフにかけ、2.5％ト
リエチルアミン、2.5％エタノール、95％エチル
エーテル（分画１−109）および５％トリエチル
アミン、５％メタノール、90％エチルエーテル
（分画110−200）で溶離して20mlづつの分画をと
ることによつて精製する。分画138−190から3.13
ｇ（83％）の表題化合物が得られた。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：1.22（ｓ、
gemCH3）、3.8（ｍ、1H）、4.0（ｍ、1H）、
5.05（ｓ、OCH2）、6.9（ｍ、Ar、2H）、7.35
（ｍ、Ar、6H）。 IR（CHCl3）3546、3279、1608、1621cm-1 HRMS（ｍ／ｅ）409.2886（M+、C27H39NO2に対
する計算値：409.2971）、392、364、318、135、
91。 実施例 ４ Ｎ−エトキシカルボニル−２−〔４−（１・１−
ジメチルヘプチル）−２−ヒドロキシフエニ
ル〕−４−ピペリジノン エタノール５ml中の、Ｎ−エトキシカルボニル
−２−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメ
チルヘプチル）フエニル〕−４−ピペリジノン369
ml（0.77ミリモル）および５％炭素上パラジウム
（50％湿潤）414mgの混合物を、１気圧の水素下、
25℃で水素の発生が完了するまで（ほぼ３時間）
撹拌した。反応物を濾過助剤を通して濾過し、エ
タノールで洗浄して濾液を真空蒸発させる。残留
する粗製の油を、シリカゲル22ｇ上のカラムクロ
マトグラフにかけ、ジクロルメタン中の15％のエ
チルエーテルで溶離して４mlづつの分画をとるこ
とにより精製すると、174mg（57％）の表題化合
物が油として得られる（分画28−42）。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.83（ｍ、
CH3）、1.25（ｓ、gem−CH3）、3.7−4.4
（ｍ）、5.45（ｍ、1H）、6.7−7.2（ｍ、Ar、
3H）。 IR（CHCl3）3559、3333、1678、1623、1575cm-1 HRMS（ｍ／ｅ）389.2544（M+、C23H35NO4に対
する計算値：389.2557）、316、304、300、273、
258、161、142。 実施例 ５ Ｎ−メチル−シス−２−〔２−ベンジルオキシ
−４−（１・１−ジメチルヘプチル）フエニ
ル〕−４−ピペリジノール エチルエーテル12ml中の267mg（7.04ミリモ
ル）の水素化リチウムアルミニウムのスラリー
に、25℃で30分かけて1.50ｇ（3.11ミリモル）の
Ｎ−エトキシカルボニル−シス−２−〔２−ベン
ジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）
フエニル〕−４−ピペリジノールの溶液を滴加す
る。この反応物を25℃で0.5時間撹拌してから２
時間還流させる。湿つた硫酸マグネシウムを加え
て反応を停止させ、続いて傾瀉を行ない、30mlの
エーテル２部で塩を洗浄する。エーテル抽出物を
10mlの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、蒸発させて、1.19ｇ（91
％）の表題化合物を固体として得る。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.82（ｍ、
CH3）、1.24（ｓ、gem−CH3）、2.00（ｓ、Ｎ
−CH3）、3.0（ｍ、1H）、3.4−4.0（ｍ、2H）、
5.04（ｓ、OCH2）、6.9（ｍ、Ar、2H）、7.35
（ｍ、Ar、6H）。 IR（CHCl3）3571、3378、1613、1575cm-1 HRMS（ｍ／ｅ）423.3100（M+、C28H41NO2に対
する計算値：423.3127）、408、332、314、300、
246、91。 実施例 ６ Ｎ−メチル−シス−２−〔４−（１・１−ジメチ
ルヘプチチル）−２−ヒドロキシフエニル〕−４
−ピペリジノール 実施例４の方法を用いて、Ｎ−メチル−シス−
２−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメチ
ルヘプチル）フエニル〕−４−ピペリジノール
1.13ｇ（2.68ミリモル）および５％炭素上パラジ
ウム（50％湿潤）452mgから、表題化合物0.752ｇ
（84％）を油として得る。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.80（m.CH3）、
1.22（s.gemCH3）、2.16（ｓ、NCH3）、2.9−
4.0（ｍ）、6.7（ｍ、Ar、3H） IR（CHCl3）3571、3425、1623、1572、1502cm-1 HRMS（ｍ／ｅ）333.2650（M+、C21H35NO2に対
する計算値：333.2659）、318、316、249、114。 実施例 ７ Ａ Ｎ−エトキシカルボニル−シス−２−〔４−
（１・１−ジメチルヘプチル）−２−ヒドロキシ
フエニル〕−４−ピペリジノール 実施例４の方法を用いて、Ｎ−エトキシカル
ボニル−シス−２−〔２−ベンジルオキシ−４
−（１・１−ジメチルヘプチル）フエニル〕−４
−ピペリジノール423mg（0.878ミリモル）およ
び５％炭素上パラジウム（50％湿潤）210mgか
ら表題化合物265mg（77％）を油として得る。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.82（ｍ、
CH3）、1.22（ｓ、gemCH3）、3.0−4.2
（ｍ）、4.04（ｑ、Ｊ＝７Hz、CH2）、5.26
（ｔ、Ｊ＝６Hz、CH）、6.75（ｍ、Ar、
2H）、7.51（ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar、Ｈ） IR（CHCl3）3684、3589、3216、1649、1564cm
-1 HRMS（ｍ／ｅ）391.2699（M+、C23H37NO4に
対する計算値：391.2713）、318、306、300、161 Ｂ シス−２−〔４−（１・１−ジメチルヘプチ
ル）−２−ヒドロキシフエニル〕−４−ピペリジ
ノール 同様にして、シス−２−〔２−ベンジルオキ
シ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）フエニ
ル〕−４−ピペリジノール758mg（1.85ミリモ
ル）および５％炭素上パラジウム（50％湿潤）
303mgから表題化合物403mg（68％）、融点97−
102゜（ジクロルメタン−ペンタン）を得る。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.80（ｍ、
CH3）、1.22（ｓ、gem−CH3）、1.22−4.8
（ｍ）、6.8（ｍ、Ar、3H） IR（CHCl3）3559、3378、3279、1623、1570、
1493cm-1 HRMS（ｍ）／(e)319.2465（M+、C20H33NO2に
対する計算値：319.2503）、302、274、163、
161、148、100。 実施例 ８ Ｎ−プロピオニル−シス−２−〔２−ベンジル
オキシ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）フ
エニル〕−４−プロピオニルオキシピペリジン ジクロルメタン2.6ml中のシス−２−〔２−ベン
ジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）
フエニル〕−４−ピペリジノール689mg（1.68ミリ
モル）および４−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン1.02ｇ（8.36ミリモル）の溶液（25℃）に、一
度に、無水プロピオン酸0.64ml（5.0ミリモル）
を加える。この反応物を３時間撹拌してから、
1N塩酸20mlとエチルエーテル100mlとの混合物に
加える。有機層を1N塩酸15ml、飽和重炭酸ナト
リウム25ml、飽和塩化ナトリウム20mlで洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ
て油を得る。粗生成物をシリカゲル50ｇ上のカラ
ムクロマトグラフにかけ、エチルエーテル中の20
％ヘキサンで溶離して10mlづつの分画をとること
により精製すると、768mg（88％）の表題化合物
が油として得られる。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.62−1.3（ｍ、
すべてのCH3）、4.5（ｍ、1H）、5.05（ｓ、
OCH2）、5.37（ｍ、1H）、6.8（ｍ、Ar、
2H）、7.00（ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar、Ｈ）、7.35
（ｑ、Ar、5H）。 IR（CHCl3）1736、1639、1575cm-1 実施例 ９ Ｎ−プロピル−シス−２−〔４−（１・１−ジメ
チルヘプチル）−２−ヒドロキシフエニル〕−４
−ピペリジノール Ａ Ｎ−プロピル−シス−２−〔２−ベンジルオ
キシ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）フエ
ニル〕−４−ピペリジノール 実施例５の方法を用いると、Ｎ−プロピオニル
−シス−２−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１
−ジメチルヘプチル）フエニル〕−４−プロピオ
ニルオキシピペリジン723mg（1.46ミリモル）お
よび水素化リチウムアルミニウム129mg（3.40ミ
リモル）から、表題化合物582mg（88％）が油と
して得られる。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.6−1.22
（ｍ、すべてのCH3）、2.9−4.0（ｍ、4H）、
5.04（ｓ、OCH2）、6.85（ｍ、Ar、2H）、
7.35（ｍ、Ar、6H） IR（CHCl3）3571、3390、1613、1575cm-1 HRMS（ｍ／ｅ）451.3449（M+、C30H45NO2に
対する計算値：451.3439）、422、404、91。 Ｂ 実施例４の方法を用いると、Ｎ−プロピル−
シス−２−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１
−ジメチルヘプチル）フエニル〕−４−ピペリ
ジノール535mg（1.18ミリモル）および炭素上
パラジウム（50％湿潤）212mgから表題化合物
402mg（94％）が油として得られる。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.65−1.25
（ｍ、すべてのCH3）、3.0−4.0（ｍ、3H）、
6.75（ｓ、Ar、3H） IR（CHCl3）3521、3367、1613、1565cm-1 HRMS（ｍ／ｅ）361.2963（M+、C23H39NO2に
対する計算値：361.2971）、332、314、271 実施例 10 Ｎ−（２−プロペニル）−シス−２−〔２−ベン
ジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘプチ
ル）フエニル〕−４−ピペリジノール エタノール10ml中のシス−２−〔２−ベンジル
オキシ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）フエ
ニル〕−４−ピベリジノール778mg（1.90ミリモ
ル）、１−ブロム−２−プロペン160ミクロリツト
ル（1.84ミリモル）および炭酸カリウム300mg
（2.17ミリモル）の混合物を25℃で20.5時間撹拌
する。追加の１−ブロム−２−プロペン４ミクロ
リツトルをこの反応物に加えて７時間撹拌を続け
る。それから、この反応混合物を50mlの飽和塩化
ナトリウムに加え、250mlのエチルエーテルで抽
出する。このエーテル抽出物を硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。こうして生ず
る油を、８ｇのシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフにかけ、１：３メタノール／エチルエーテル
で溶離して７mlづつの分画をとることによつて精
製して、518mg（61％）の表題化合物を油として
得る（分画10−35）。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：（ｍ、CH3）、
1.22（ｓ、gem−CH3）、3.0−4.0（ｍ、5H）、
4.8−5.2（ｍ、ビニル基2H）、5.02（ｓ、
OCH2）、5.3−6.2（ｍ、ビニル基Ｈ）、6.9
（ｍ、Ar、2H）、7.35（ｍ、Ar、6H） IR（CHCl3）3584、3436、1675、1647、1618、
1580cm-1 HRMS（ｍ／ｅ）449.3199（M+、C30H43NO2に対
する計算値：449.3283）、432、408、390、358、
340、328、140、91 実施例 11 Ｎ−（２−プロペニル）−シス−２−〔４−（１・
１−ジメチルヘプチル）−２−ヒドロキシフエ
ニル〕−４−ピペリジノール テトラヒドロフラン75ml中のプロパンチオール
6.8ml（74.6ミリモル）の溶液を0.1トルで３回の
凍結融解サイクルによりガス抜きする。得られる
溶液を−78℃まで冷却し、ヘキサン中の2.5Mn−
ブチルリチウム28mlを加える。それから反応物を
５℃にあたためて更に３時間撹拌する。反応物を
高真空下で蒸発させて乾燥させ、残留物を70mlの
ガス抜きしたヘキサメチルホスホルアミドに溶解
させる。25℃のガス抜きしたヘキサメチルホスホ
ルアミド１ml中のＮ−（２−プロペニル）−シス−
２−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメチ
ルヘプチル）フエニル〕−４−ピペリジノール218
mg（0.486ミリモル）の溶液に、上で製造したリ
チウムプロパンチオラートの溶液2.2mlを加え
る。反応物を25℃で30分、105℃で1.5時間撹拌
し、次いで25℃に冷却する。これを30mlの水に加
えることによつて反応を停止させ、混合物を150
mlのエチルエーテルで抽出する。エーテル抽出物
を、30mlの水で２回、30mlの飽和塩化ナトリウム
で１回、洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、蒸発させて油とする。粗生成物を、シリカゲ
ル48ｇ上のカラムクロマトグラフにかけて、エチ
ルエーテルで溶離して８mlづつの分画をとること
によつて精製すると、101mg（58％）の表題化合
物が油として得られる（分画12−24）。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.80（ｍ、
CH3）、1.24（ｓ、gem−CH3）、2.9−4.2
（ｍ、5H）、5.15（ｍ、ビニル基2H）、5.4−6.3
（ｍ、ビニル基Ｈ）、6.85（ｍ、Ar、3H）、 IR（CHCl3）3546、3390、1618、1572、1495cm-1 HRMS（ｍ／ｅ）359.2830（M+、C23H37NO2に対
する計算値：359.2815）、318、300、275、140。 実施例 12 Ｎ−メトキシカルボニル−シス−２−〔４−
（１・１−ジメチルヘプチル）−２−ヒドロキシ
フエニル〕−４−ピペリジノール Ａ Ｎ−メトキシカルボニル−シス−２−〔２−
ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘプ
チル）−フエニル〕−４−ピペリジノール テトラヒドロフラン2.2ml中のシス−２−〔２
−ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘ
プチル）フエニル〕−４−ピペリジノール193mg
（0.471ミリモル）およびトリエチルアミン0.29
mlの溶液（０℃）に、クロル蟻酸メチル40ミク
ロリツトル（0.518ミリモル）を滴加する。こ
の反応物を40分撹拌してから、更に10ミクロン
リツトルのクロル蟻酸メチルを加える。この反
応物をさらに40分撹拌し、エーテルで希釈し
て、濾過する。濾液を飽和重炭酸ナトリウムお
よび飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、蒸発させて油を得る。粗
生成物を10.4ｇのシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフにかけて１：３エチルエーテル／ヘキ
サンで溶離して３mlづつの分画をとることによ
り精製すると、198mg（80％）の表題化合物が
油として得られる（分画16−30）。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.82（ｍ、
CH3）、1.20（ｓ、gemCH3）、3.57（ｓ、
OCH3）、4.1（ｍ、CH）、5.02（ｓ、
OCH2）、5.33（bt、Ｊ＝６Hz、CH）、6.85
（ｍ、Ar、2H）、7.00（ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar、
Ｈ）、7.27（ｓ、Ar、5H）。 IR（CHCl3）3521、3390、1681、1597、1570、
1490cm-1 HRMS（ｍ／ｅ）467.3070（M+、C29H41NO4に
対する計算値：467.3025）、449、409、408、
376、158、91。 Ｂ 実施例４の方法により、Ｎ−メトキシカルボ
ニルシス−２−〔２−ベンジルオキシ−４−
（１・１−ジメチルヘプチル）フエニル〕−４−
ピペリジノール177mg（0.377ミリモル）を５％
炭素上パラジウム（50％湿潤）144mgで脱ベン
ジル化して、油としての表題化合物81.3mg（57
％）、油としての副生成物、５−（．１−ジメチ
ルヘプチル）−２−〔３−ヒドロキシ−５−〔Ｎ
−メトキシカルボニルアミノ）ペンチル〕フエ
ノール4.1mg（３％）およびこれら二者の混合
物49.2mg（35％）を得る。 表題化合物： PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.8（ｍ、
CH3）、1.22（ｓ、gem−CH3）、3.66（ｓ、
OCH3）、4.15（ｍ、CH）、5.36（bt、Ｊ＝７
Hz、CH）、6.8（ｍ、Ar、2H）、7.55（ｄ、
Ｊ＝８Hz、Ar、Ｈ）。 IR（CHCl3）3534、3145、1647、1616、1560cm
-1 HRMS（ｍ／ｅ）377.2565（M+、C22H35NO4に
対する計算値：377.2557）、318、292、260、
161。 副生成物： HRMS（ｍ／ｅ）379.2699（M+、C22H37O4に
対する計算値：379.2713）、361、347、318、147 実施例 13 Ｎ−メチルスルホニル−シス−２−〔４−（１・
１−ジメチルヘプチル）−２−ヒドロキシフエ
ニル〕−４−ピペリジノール Ａ Ｎ−メチルスルホニル−シス−２−〔２−ベ
ンジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘプチ
ル）フエニル〕−４−ピペリジノール 実施例12、Ａの方法により、シス−２−〔２
−ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘ
プチル）フエニル〕−４−ピペリジノール409mg
（0.997ミリモル）と塩化メタンスルホニル81ミ
クロリツトル（1.05ミリモル）を反応させる
と、メタンスルホン酸塩130mg（27％）が油と
して得られる。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.82（ｍ、
CH3）、1.22（ｓ、gem−CH3）、2.51（ｓ、
SCH3）、5.07（ｓ、OCH2）、6.9（ｍ、Ar、
2H）、7.31（ｍ、Ar、6H）。 IR（CHCl3）3509、3378、1751、1605、1567、
1488。 HRMS（ｍ／ｅ）487.2696（M+、C28H41NO4S
に対する計算値：487.2746）、408、402、390、
91。 Ｂ 実施例４の方法により、Ｎ−メチルスルホニ
ル−シス−２−〔２−ベンジルオキシ−４−
（１・１−ジメチルヘプチル）フエニル〕−４−
ピペリジノール121mg（0.248ミリモル）を５％
炭素上パラジウム（50％湿潤）110mgで水添分
解して、85.3mg（86％）の表題化合物を油とし
て得る。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.8（ｍ、
CH3）、1.22（ｓ、gem−CH3）、2.46（ｓ、
SCH3）、4.67（ｔ、Ｊ＝７Hz、CH）、6.85
（ｍ、Ar、2H）、7.22（ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar、
Ｈ）。 IR（CHCl3）3534、3344、1613、1563、1493cm
-1 HRMS（ｍ／ｅ）397.2253（M+、C21H35NO4S
に対する計算値：397.2313）、318、312、300、
294、161。 実施例 14 Ｎ−（３−ヒドロキシプロピオニル）−シス−２
−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）−２−ヒ
ドロキシフエニル〕−４−ピペリジノール Ａ Ｎ−（３−ベンジルオキシ）プロピオニル−
シス−２−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１
−ジメチルヘプチル）フエニル〕−４−ピペリ
ジノール ジクロルメタン2.5ml中のシス−２−〔２−ベ
ンジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘプチ
ル）−フエニル〕−４−ピペリジノール789mg
（1.93ミリモル）および３−ベンジルオキシプ
ロピオン酸347mg（1.93ミリモル）の溶液に、
ジシクロヘキシルカルボジイミド403mg（1.95
ミリモル）を加える。この反応物を3.5時間撹
拌してから、追加のジシクロヘキシカルボジイ
ミド42.9mgを加える。この反応物をさらに18時
間撹拌してから濾過する。濾液を1N塩酸、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、蒸発させて油とする。
この粗生成物をシリカゲル78ｇ上のカラムクロ
マトグラフにかけて１：３エチルエーテル／ヘ
キサン溶離して16mlづつの分画をとることによ
つて精製して、所望のアミドを油として712mg
（65％）得る。これを次の段階に使用する。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.82（ｍ、
CH3）、1.20（ｓ、gemCH3）、4.47（ｓ、
OCH2）、5.08（ｓ、OCH2）、5.4（ｍ、
1H）、6.95（ｍ、Ar、Ｈ）、7.23（ｓ、Ar、
5H）、7.36（ｓ、Ar、5H）、 IR（CHCl3）3623、3460、1626、1572、1481cm
-1 HRMS（ｍ／ｅ）571.3584（M+、C37H49NO4に
対する計算値：571.3649）、480、408、318、91。 Ｂ 実施例４の方法によつて、710mg（1.24ミリ
モル）のＮ−（３−ベンジルオキシプロピオニ
ル）−シス−２−〔２−ベンジルオキシ−４−
（１・１−ジメチルヘプチル）フエニル〕−４−
ピペリジノールを700mgの５％炭素上パラジウ
ム（50％湿潤）で水添分解して、429mg（88
％）の表題化合物を得る。 融点119−121℃ PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.82（ｍ、
CH3）、1.22（ｓ、gemCH3）、3.3−4.3
（ｍ）、5.59（ｔ、Ｊ＝７Hz、CH）、6.8
（ｍ、Ar、2H）、7.57（ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar、
Ｈ）。 IR（CHCl3）3571、3125、1587cm-1 HRMS（ｍ／ｅ）391.2716（M+、C23H37NO4に
対する計算値：391.2713）、374、319、318、
302、161。 分析： C23H37NO4に対する計算値：
Ｃ、70.55；Ｈ、9.53；Ｎ、3.58 実測値：
Ｃ、70.66；Ｈ、9.19；Ｎ、3.61 実施例 15 Ｎ−ブチリル−シス−２−〔４−（１・１−ジメ
チルヘプチル）−２−ヒドロキシフエニル〕−４
−ピペリジノール Ａ Ｎ−ブチリル−シス−２−〔２−ベンジルオ
キシ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）フエ
ニル〕−４−ピペリジノール 実施例12、Ａの方法により、421mg（1.03ミ
リモル）のシス−２−〔２−ベンジルオキシ−
４−（１・１−ジメチルヘプチル）フエニル〕−
４−ピペリジノールを110mg（1.03ミリモル）
の塩化ブチリルでアシル化して、530mg（96
％）の所望のアミドを油として得る。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.8−1.2（ｍ、
すべてのCH3）、5.10（ｓ、OCH2）、5.35
（ｍ、CH）、6.85（ｍ、Ar、2H）、7.04
（ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar、Ｈ）、7.35（ｓ、Ar、
5H）、 IR（CHCl3）3655、3587、3451、1627、1572cm
-1 HRMS（ｍ／ｅ）479.3418（M+、C31H45NO3に
対する計算値：479.3388）。408、388、372、
318、300、100、91。 Ｂ 実施例４の方法により、上記Ａの生成物529
mg（1.10ミリモル）を５％炭素上パラジウム
（50％湿潤）301mgで脱ベンジル化して、334mg
（78％）の表題化合物を油として得る。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.7−1.2（ｍ、
すべてのCH3）、3.55（ｍ、CH2）、4.05
（ｍ、CH）、5.61（ｔ、Ｊ＝７Hz、CH）、6.8
（ｍ、Ar、2H）、7.62（ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar、
Ｈ）。 IR（CHCl3）3686、3591、3448、1548、1499cm
-1 HRMS（ｍ／ｅ）389.2903（M+、C24H39NO3に
対する計算値：389.2920）、372、318、302、
284、274、257、234、217、161、100 Ｃ 上記のＡの方法で、塩化ブチリルの代りに適
当な酸塩化物を用い、そして同様にＢの方法に
より脱ベンジル化して、次のアミドを得る。
る、化合物である。 ここに記載された他の化合物に比べてその増大
された生物学的活性のためにそれ以上に特に好適
な本発明の化合物は、式 のシス異性体である。式中のR2は表中に示す通
りである。 R2 CH2CH2CH3 CH2CH＝CH2 CH2C≡CH CO2CH3 CO2CH2CH3 SO2CH3 COCH3 COCH2CH3 COCH2CH2CH3 CO（CH2）3CH3 これらの化合物で最も好適なものはＮ−ブチリ
ルシス−２−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）
−２−ヒドロキシフエニル〕−４−ピペリジノー
ルおよびＮ−エトキシカルボニルシス−２−〔４
−（１・１−ジメチルヘプチル）−２−ヒドロキシ
フエニル〕−４−ピペリジノールである。 上記の生物学的に活性な化合物の製造における
中間体として有用である。本発明の特に好適な化
合物は、式 （式中R2およびZWは先に定義した通りである）
のものである。特に好適なこのような中間体は、
式中のR2がCOOCH3またはCOOC2H5であり、
ZWがＣ（CH3）2（CH2）5CH3である化合物であ
る。 本発明にはまた、塩基性基を含有する式（）
の化合物の薬学的に許容し得る酸化加塩も包含さ
れる。Ｗがピリジル基でありおよび／またはR1
が塩基性のエステル成分をあらわす化合物のよう
に、２またはそれ以上の塩基性基を有する化合物
においては、多重酸付加塩が可能である。このよ
うな薬学的に許容し得る酸付加塩の例は、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩のよ
うな鉱酸塩；クエン酸塩、酢酸塩、スルホサリチ
ル酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、りんご酸
塩、マロン酸塩、マレイン酸、パモイン酸塩、サ
リチル酸塩、ステアリン酸塩、フタル酸塩、こは
く酸塩、グルコン酸塩、２−ヒドロキシ−３−ナ
フトエ酸塩、乳酸塩、マンデル酸およびメタンス
ルホン酸塩のような有機酸塩である。 式（）の化合物は、２−位およびR3が第二
アルコール基であるときは４位、に不斎中心を含
有している。これらはR1、R2およびZW置換基中
に付加的な不斎中心を含有することができる。便
宜上、上記の各式はラセミ化合物を描いている。
しかしながら、上記の各式は、本発明の化合物の
ラセミ形、ジアステレオマー混合物、純粋なエナ
ンチオマーおよびそのジアステレオマーの総称的
なものでありこれらを包含するものであると考え
られる。純粋なエナンチオマーおよびジアステレ
オマーと同様にラセミ混合物、ジアステレオマー
混合物の実用性は、下に記載する生物学的評価法
により決定される。 上述した通り、本発明の化合物は、鎮痛剤、制
瀉剤としておよびヒトを含む哺乳動物に用いる鎮
吐剤および制吐剤として特に有用である。本発明
は更に、各々の場合に有効量の式（）の化合物
または薬学的に許容し得る塩を経口または非経口
投与することによる、哺乳動物において無痛覚を
生起する方法および吐気を催し易い哺乳動物の吐
気の予防および治療法を与える。 また、吐気の予防と治療に用いるのに適するも
のと同様に鎮痛剤として使用するための薬剤組成
物も製造されるが、これらは有効量の本発明の化
合物と薬学的に許容し得るキヤリヤーより成る。 R3がカルボニル酸素原子である、式（）を
有する本発明の化合物は、適当なヒドロキシ基を
保護した２−ブロム５−（Ｚ−Ｗ置換）フエノー
ルから製造される。適当なヒドロキシ保護基は、
後の反応を妨げず、しかも上記化合物またはそれ
から生成される生成物の他の部位で望ましくない
反応をひき起こさない条件下で除去できるもので
ある。このような保護基の代表例は、メチル基、
エチル基、ベンジル基または置換ベンジル基〔こ
の置換基は例えば、１ないし４個の炭素原子を有
するアルキル基、ハロゲン（Cl、Br、Ｆ、Ｉ）
および１ないし４個の炭素原子を有するアルコキ
シ基である〕である。 重要なことはその基が上記のように働くことが
できるかどうかということであるため、保護基の
正確な化学構造は本発明にとつては臨界的ではな
い。適当な保護基の選定と認定は、当技術分野に
習熟した人により簡単に行われることができる。
ある基のヒドロキシ保護基としての妥当性と有効
性は、ここに具体的に示された反応順序にそのよ
うな基を使用することにより決定される。そのた
め、それは容易に除去されてヒドロキシ基を再生
する基であるべきである。触媒による水添分解ま
たは酸加水分解によつて除去することができるの
で、ベンジル基が好ましい基である。 ヒドロキシ保護基がベンジル基である式（）
の化合物を包含するヒドロキシ基を保護した２−
ブロム−５（ZW−置換）フエノール出発物質の
詳細な製造方法は、米国特許第4147872号および
米国特許第4306097号に記載されており、これに
よつてこれらは各々この中に参考文献として組み
入れられている。 この保護された２−ブロム−５−（ZW−置換）
フエノール（）は、ヒドロキシ保護基がベンジ
ル基である好適な場合について略図Ａに示すよう
に適当なＮ−R2−置換−４−オキソ−１・２・
３・４−テトラヒドロピリジン（）を用いて反
応に不活性な溶媒中で銅触媒によるグリニヤール
反応にかけられる。適する反応に不活性な溶媒
は、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
エチルエーテルおよびエチレングリコールジメチ
ルエーテルのような環式および非環式エーテルで
ある。 Ｌは脱離基である。 グリニヤール試薬は、公知方法で、例えば１モ
ル割合の臭素反応体と２モル割合のマグネシウム
との混合物を、反応に不活性な溶媒、例えばテト
ラヒドロフラン中還流温度で還流させることによ
り、形成される。次いでこうして得られる混合物
を約−20ないし25℃まで冷却し、第一銅塩、例え
ば沃化第一銅または臭化第一銅を触媒量加える。
次に適当な４−オキソ−１・２・３・４−テトラ
ヒドロピリジン〔２・３−ジヒドロ−４−（1H）
ピリジノン（）を温度約−20℃ないし０℃で加
える。 その後、式（）のグリニヤール反応の生成物
を適当な試薬で処理して保護基を除去する。所望
ならば、フエノール性のヒドロキシ基上のベンジ
ル基は、炭素上のパラジウム上の触媒水素化によ
つて都合よく除去される。別法として、フエノー
ル性のベンジル基は、例えばトリフルオル酢酸を
用いる酸加水分解によつて除去することができ
る。 好適な中間体（）はまた、ケトンを第二アル
コール基に変換するのに公知の還元条件下で反応
させることもできる。例えば、貴金属触媒、例え
ば白金、パラジウムまたはニツケル上の触媒水素
化；またはアルカリ金属水素化物、例えば水素化
リチウムアルミニウム、水素化硼素カリウムを用
いる還元である。この変換に好適な還元剤は水素
化硼素ナトリウムである。なぜならば、主として
dl−シス−生成物（）を生ずるからである。こ
の反応は、極性溶媒、例えばメタノール、エタノ
ールまたは２−プロパノールのような低級アルコ
ール；水、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジグライムまたはその混合物類のようなエー
テル；中で、しかも約−70℃から溶媒の還流温度
までの温度で、実施される。特に好適な温度は−
50から25℃までの範囲であり、この温度では反応
は実質上数時間で完了する。この結果生ずる４−
ピペリジノールを公知方法で分離し、所望ならば
例えばシリカゲルカラムクロマトグラフイーによ
つて精製する。 別法として、式（）の中間体ケトンは、ケト
ンを炭化水素に還元するための公知の方法によつ
て還元して、相当する式（）のピペリジン誘導
体とすることができる。このような方法の例は、
アマルガム化した亜鉛および塩酸を用いる周知の
クレメンセン（Clemmensen）法〔例えばニユー
ヨーク市、アカデミツク・プレス（Academic
Press）、「オルガニツク・リアクシヨンズ
（Organic Reactions）」、第１巻、1942、第155ペ
ージを参照のこと〕およびヒドラジンおよび水酸
化カリウムのような強塩基を用いるウオルフーキ
ツシユナー（Wolff−Kishner）還元〔例えば
「オルガニツク・リアクシヨンズ（Organic
Reactions）」第４巻、第378ページ（1948）を参
照のこと〕である。特に好適な方法は、溶媒とし
てのエチレングリコール中でヒドラジン水和物お
よび水酸化カリウムを用いるウオルフーキシユナ
ー還元である。この反応に好適な温度は、50℃か
ら250℃、特に100−200℃であり、この温度では
反応は数時間内に完了する。その後、式（）の
２−フエニルピペリジン化合物のベンジルエーテ
ルを当該技術分野で周知の方法によつて単離し、
ベンジル基を上記の方法によつて除去する。 上述した通り、例えば上記の式（）または
（）の化合物中に存在するもののようなベンジ
ルヒドロキシ−保護基は好適には触媒による水添
分解によつて除去される。このような化合物の水
添分解は普通、貴金属触媒の存在での水素によつ
て実施される。使用することのできる貴金属の例
はニツケル、パラジウム、白金およびロジウムで
ある。この触媒は普通触媒量、例えば、出発化合
物、例えばベンジルエーテル（）または（）
を基にして約0.01ないし10重量パーセント、そし
て好適には約0.1ないし2.5重量パーセントで使用
される。不活性な担体上に触媒を分散させるのが
しばしば便利であつて、特に好適な触媒は、炭素
のような不活性担体上に分散させたパラジウムで
ある。 この変形を実施する都合のよい方法の一つは、
窒素雰囲気下で上記貴金属触媒の一つの存在にお
いて、出発化合物、例えば（）または（）の
溶液を撹拌するか或いは振盪するものである。こ
の水添分解反応に適する溶媒は、出発化合物を実
質上溶解させるがそれ自体は水素化または水添分
解をうけない溶媒である。こうした溶媒の例は、
メタノール、エタノールおよびイソプロパノール
のような低級アルカノール；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび１・２−
ジメトキシエタンのようなエーテル；酢酸エチル
および酢酸ブチルのような低分子量エステル；
Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ・Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンのよ
うな第三アミド；およびそれらの種々の混合物で
ある。反応媒質中への水素ガスの導入は通常、出
発物質、溶媒、触媒および水素を含有する密封容
器内で反応を実施することによつて行われる。こ
の反応容器内部の圧力は約１から約100Kg／cm2ま
で変わることができる。反応容器内の雰囲気が実
質的に純粋な水素であるとき、好適な圧力範囲は
約２ないし約５Kg／cm2である。水添分解は一般に
温度約０℃から約60℃まで、好適には約25℃から
約50℃までで行われる。好適な温度ならびに圧力
値を利用すると、水添分解は一般に数時間、例え
ば約２時間ないし約24時間で起こる。 次に生成物を、当術分野で公知の標準方法、例
えば濾過による触媒の除去および溶媒の蒸発また
は水と不混和性の溶媒との間での分配および乾燥
させた抽出物の蒸発によつて単離する。 上の略図Ｂに示したように、式（）のＮ−ア
ルコキシカルボニル中間体を加水分解および脱カ
ルボキシル化して、相当する式（XI）の塩基を得
ることができる。その後、この遊離塩基を式R2L
の化合物（ここでR2上に示した意味の何れかを
有することができるが、好適にはＨではなく、そ
してＬは脱離基である）との反応によつてアルキ
ル化またはアシル化して相当する式（）の化合
物とすることができる。 式（）のＮ−エトキシカルボニル化合物のよ
うなＮ−アルコキシカルボニル化合物の加水分解
および脱カルボキシル化は、水性溶媒および強塩
基中で実施される。この変換に好適な溶媒は、低
級アルコール、例えばメタノール、エタノールま
たはイソプロパノール；エチレングリコールまた
はジエチレングリコールのようなグリコール、水
またはこれらの混合物類である。加水分解のため
の強塩基として好適なのは、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カルシウムまたは炭酸カ
リウムである。特に好適なこうした方法では、エ
タノール中の式（）のＮ−エトキシカルボニル
化合物を、モル過剰の水酸化カリウムと水とを含
有するエチレングリコールに加える。この混合物
を蒸発させてアルコールを除去してから、１−２
日間加熱して還流させる。それから、式（XI）の
脱カルボキシル化生成物を、例えば抽出によつて
単離し、所望ならばカラムクロマトグラフイーに
よつて精製する。 ２−フエニル−４−（R3置換）ピペリジン遊離
塩基、例えば式（XI）のものはその後、上の略図
Ｂに示したように、周知のアルキル化、スルホニ
ル化またはアシル化技術によつて式（Ｉ、R1＝
Ｈ）の類似のＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ
−アルキニル、Ｎ−アルキルスルホニルまたはＮ
−アシル誘導体に変えることができる。 式R2Lの試薬について、好適な脱離基Ｌは、ハ
ロゲン、Cl、ＢまたはＩ；HOまたはアシルオキ
シ基である。R2が上記のアルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、ア
ルキルカルボニル基、アルキルカルボニル基、ヒ
ドロキシアルキルカルボニル基またはアルキルス
ルホニル基であるこれらの試薬については、特に
好適な脱離基はCl、BrまたはＩである。 R2が上記のアルキルカルボニル基、アルキニ
ルカルボニル基またはヒドロキシアルキルカルボ
ニル基であるとき、好適な脱離基Ｌは、OHまた
はアシルオキシ基（ここでこのアシル基は酸無水
物または混合無水物の残基である）である。 試薬R2Lと例えば式（）のもののような遊離
塩基との反応は、第二アミンをアルキル化または
アシル化して各々第三アミンまたはアミドを形成
するために当技術分野で周知の方法によつて実施
される。 式（XI）のピペリジン遊離塩基のアシル化につ
いては、アシル化剤R2Lは好適には適当なカルボ
ン酸またはその活性化誘導体、例えば酸塩化物、
酸臭化物または酸無水物である。この反応は好適
には、反応に不活性な溶媒、好適には塩化メチレ
ン、クロロホルム、エチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、アセトンまたはアセトニトリルの存在
において、そして任意に酸受容体（有機または無
機のどちらでもよい）の存在において実施され
る。適当な結合剤は、例えばアルカリ金属の炭酸
塩または水酸化物、ピリジン、４−Ｎ・Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびＮ
−メチルモルホリンである。アシル化は好適には
０℃から溶媒の還流温度までの温度で実施され
る。アシル化剤R2Lがカルボン酸であるときは、
この反応をアミドの形成に有用であることが公知
の縮合剤の一つ、例えばジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの存在で実施するのが好ましい。 ピペリジン遊離塩基（XI）を試薬R2Lでアルキ
ル化するときは、特に好適な試薬はR2Clまたは
R2Brである。この反応は、溶媒例えばエタノー
ル、ｎ−ブタノールまたはイソアミルアルコール
のようなアルカノール中で、だい体室温から溶媒
の還流温度までの温度で行なう。酸受容体、例え
ば、上述のものそして特に炭酸カリウムまたはト
リエチルアミン、もまたこの反応に用いるのが好
ましい。 R2がアルキル基またはヒドロキシアルキル基
である本発明の化合物を得るための別の方法で
は、例えば式（XI）の化合物の上記のアシル化を
行ない、次いで得られる式（XII）のアミドを例え
ば水素化リチウムアルミニウムで還元してR2が
上記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル
基である式（XII）の所望の化合物を得る。アシル
化を、そのヒドロキシ基が保護されているヒドロ
キシアルキルカルボン酸またはその活性化誘導
体、例えばベンジルオキシカルボン酸または酸塩
化物のような活性化誘導体を用いて行ない、そし
て得られるアミドを水素化リチウムアルミニウム
で還元し、続いてベンジル保護基を例えば水添分
解によつてベンジル保護基を除去するとき、得ら
れる生成物は、R1が水素であり、R2がヒドロキ
シアルキル基である式（）の化合物である。 必要な式（）のＮ−R2−置換４−オキソ−
１・２・３・４−テトラヒドロピリジン出発物質
は、ハイダー（Haider）外、ヘルベチカ・シミ
カ・アクタ（Helvetica Chimica Acta）、58、
1287（1975）およびその中に記載された文献中に
記載された方法によつて得られる。好適な方法
は、アルコール溶媒、例えばｔ−ブタノール、中
での相当するＮ−R2−置換−ピリドンの水素化
ホウ素ナトリウム還元によるものである。25℃で
は、この反応は２日後に高収率で進行し、そして
生成物は標準方法で単離される。 この反応のための好適な４−オキソピリドン試
薬は、R2がアルコキシカルボニル基、例えばエ
トキシカルボニル基であるものである。 本発明の化合物中のエステル成分（OR1）内の
塩基性基の存在により、上記の塩基性基を含む酸
付加塩を形成することができる。ここに記載した
塩基性エステルを縮合剤の存在における適当なア
ミノ酸塩酸塩（またはその他の酸付加塩）と適当
な式（）の化合物との縮合により製造すると
き、この塩基性エステルの塩酸塩が生成される。
注意深く中和すると遊離の塩基が得られる。この
遊離塩基形はその後公知方法によつて他の酸付加
塩に変えることができる。 勿論酸付加塩は、当技術分野に習熟した人々に
は認められるように、塩基性窒素成分を有する本
発明の式（）の化合物を用いて形成することが
できる。このような塩は標準法により製造され
る。もちろんこれらのピペリジン化合物の塩基性
エステル誘導体は、その二塩基性官能価のために
一基酸または二酸付加塩を形成することができ
る。 本発明の化合物の鎮痛剤特性は、マウスの尾部
軽打法のような熱有害受容器刺激または、化合物
がマウスにおいてフエニルベンゾキノン刺激薬に
より引起こされる身もだえを抑圧する能力を測定
するような化学的な有害受容刺激を用いる試験に
よつて決定される。これらの試験とその他のもの
を下に記載する。 熱有害受容器刺激を用いる試験 (a) マウスの熱板鎮痛試験 使用方法はウールフエ（Woolfe）およびマ
クドナルド（MacDonald）、J.Pharmacol.Exp.
Ther.、80、300−307（1944）を変更したもの
である。制御された熱刺激を1/8″の厚さのアル
ミニウム板上のマウスの足に適用する。このア
ルミニウム板の底部下に250ワツトのレフレク
ター赤外線熱ランプを置く、板面上のサーミス
タにつないだ温度調節器は熱ランプが一定温度
57℃を保つようにする。各マウスを熱板上に載
つているガラスシリンダー（直径６ 1/2″）内
に落とし、そして動物の足が板にさわつたとき
測時を開始する。被験化合物で処理後0.5およ
び２時間で、マウスは一方または両方の後足の
最初の「びくつと動く」運動について確察され
るか或いはそうした運動なしに10秒が経過する
まで観察される。モルヒネは、MPE50＝４−
5.6mg／Kg（皮下）を有する。 (b) マウスの尾振り鎮痛試験 マウスにおける尾振り試験はダモール
（D′Amour）およびスミス（Smith）、J.
Pharmacol.Exp.Ther.、72、74−79（1941）を
変化させたもので、尾に適用される制御された
強力な熱を用いる。各マウスを滑り嵌めできる
金属シリンダー内に置き、尾を一方の端からつ
き出させる。このシリンダーを尾が隠された熱
ランプ上に水平になるように調節する。試験の
開始時にランプ上のアルミニウムフラツグをあ
けてスリツトから光線を通し、尾の端に集中さ
せる。タイマーを同時に動かしはじめる。尾を
急に振るまでの時間が測定される。未処理のマ
ウスは通常ランプへの暴露後３−４秒に反応す
る。保護の最終点は10秒である。各マウスを、
モルヒネおよび被験化合物での処理後0.5およ
び２時間で試験する。モルヒネはMPE503.2−
5.6mg／Kg（皮下）を有している。 (c) 尾部浸漬法 この方法は、ベンバセツト（Benbasset）
外、Arch.int.Pharmacodyn.、122、434
（1959）によつて開発された受け器
（receptacle）法の変形である。チヤールズ・
リバー（Charles River）CD−１系統の雄の白
マウスを体重測定し、識別のための印をつけ
る。５匹の動物が普通各薬剤処理群で使用さ
れ、各動物はそれ自身の対照として役に立つ。
一般的な選別のために新規な試験薬は最初に、
56mg／Kgの用量で腹腔内または皮下に投与され
るが、体積10ml／Kgで与えられる。薬剤処理前
および投薬後0.5および２時間で、各動物をシ
リンダー内に置く。各シリンダーには十分な換
気ができるように幾つかの穴をあけ、そして動
物の尾が突き出る丸いナイロンのせんで閉め
る。このシリンダーを真直ぐな位置に保ち、尾
を完全に恒温水浴（56℃）に浸す。各実験の最
終点は、モーターの反応と結びついた尾の強力
な痙動または攣縮である。いくつかの場合に、
この終点は薬剤処理後には比較的強くないであ
ろう。過度の組織損傷を防ぐために、10秒以内
に試験を停止して尾を水浴からはずす。反応ま
での時間を0.5秒までの秒数で記録する。媒体
を与えただけの対照と公知の有効性の標準を選
別候補を用いて同時に試験する。もし試験試薬
の活性が２時間の試験時点で基準線に戻らなか
つたならば反応までの時間を４および６時間で
決定する。最終測定は、もしも活性が試験日の
終りにまだ観測されるならば、24時間で行なわ
れる。 化学的有害受容器刺激を用いる試験 フエニルベンゾキノン刺激剤に誘発される身も
だえの抑圧 ５匹のカーウオース・フアームス（Carworth
Farms）CF−１マウスの幾つかの群を塩水、モ
ルヒネ、コデインまたは被験化合物で皮下的また
は経口的に前処理した。20分（皮下処理の場合）
または50分（経口処理の場合）後に、各群に、腹
式収縮を生ずることが公知の刺激剤であるフエニ
ルベンゾキノンを腹腔内注射する。マウスは刺激
剤の注射後のはじめの５分、身もだえの有無の５
分間観察される。身もだえの遮断に関する薬剤前
処理のMPE50が決定される。 圧力有害受容器刺激を用いる試験 ハフナー（Haffner）の尾をはさむ方法につい
ての効果 ハフナー（Haffner）、Experimentelle
Prufung Schmerzstillender.Mittel Deutch Med.
Wschr.、55、731−732（1929）の方法の変形を
用いて、尾をはさむ刺激によつて誘発された攻撃
的な発作反応に関する被験化合物の効果を測定す
る。チヤールス・リバー（Charles River）〔ス
プラーグ−ダウリー（Sprague−Dawley）〕CD
−系統の雄の白ねずみ（50−60ｇ）を用いる。薬
剤処理前、および処理後0.5、１、２および３時
間で、ジヨンズ・ホプキンス（Johns Hopkins）
2.5インチの「ブルドツグ」鈎をラツトの尾の根
元にひつかける。各試験での最終点は不快な刺激
に向けられる明らかな攻撃およびかみ付き行動で
あり、攻撃までの時間を秒で記録する。もしも攻
撃がまだ起こらないならば鈎を30秒で除去し、そ
して反応までの時間を30秒として記録する。モル
ヒネの力価は17.8mg／Kg（腹内注射）である。 電気的な有害受容器刺激を用いる試験 「しりごみ−飛び上がり」試験 テネン（Tenen）、Psychopharmacologia、
12、278−285（1968）のしりごみ−飛び上がり法
の変形を痛みの限界値の決定に用いる。チヤール
ズ・リバー（Charles River）〔スプラーグ−ダ
ウリー（Sprague−Dawley）〕CD−系統の雄の
白ねずみ（175−200ｇ）を用いる。薬剤を与える
前に各ラツトの足を20％のグリセロール／塩水溶
液に浸す。それから動物を室に入れ、30秒間隔で
強さを増しながら加えられる一連の足への１秒の
衝撃を与える。これらの強さは、0.26、0.39、
0.52、0.78、1.05、1.31、1.58、1.86、2.13、
2.42、2.72、および3.04ｍＡである。各々の動物
の行動を衝撃の開始時での(a)しりごみ、(b)鳴き声
および(c)ジヤンプまたは速い前方運動の存在につ
いて評価する。薬剤処理の直前、および処理後
0.5、２、４および24時間で、各ラツトに一連の
除々に強度を増す衝撃を与える。 上記の各試験の結果を、パーセント最大可能効
果（％MPE）として記録する。各群の％MPEを
標準の％MPEおよび投薬前の対照値と統計的に
比較する。％MPEは次のように計算する： ％MPE＝試験時間−対照時間／遮断（ｃｕｔｏｆｆ）
時間−対照時間×100 上述したように、本発明の化合物は哺乳動物に
おける鎮吐剤および制吐剤として特に有用であ
る。これらは抗腫瘍剤によつて引起こされる嘔吐
および吐気を予防するのに特に有用である。 式（）の化合物の鎮吐性は、Proc.Soc.
Exptl.Biol.and Med.、160、437−440（1979）に
記載された方法に従つて麻酔をかけていない拘束
されない猫で測定される。 マウスにおけるプロスタグランジン（PG）E2
下痢の拮抗作用 本発明の化合物の制瀉活性はダジヤニ
（Dajani）外、European Jour.Pharmacol.、34、
105−113（1975）の方法の変形によつて測定され
る。この方法は、15分以内に他の点では未処理の
マウスに確実に下痢を誘発する。下痢を起こさな
い前もつて処理された動物は、その試験薬によつ
て保護されていると考えられる。試験薬の便秘効
果は「全または無」反応として測定され、下痢
は、固くて比較的乾燥したよい形の塊より成る正
常な便とは非常に異なる、水様の形のない便とし
て定義される。チヤールズ・リバー（Charles
River）CD−１系統の雄の白いマウスを使用す
る。これらを群のかごの中に入れて出生から一週
間以内に試験する。試験されるときの動物の体重
の範囲は20−25ｇの間である。ペレツト化したラ
ツト食物は試験の18時間前までは任意量与えら
れ、この時点で食物を取り上げる。 動物を体重測定し、識別のために印をつける。
各薬剤処理群に普通５匹の動物を用いる。体重20
−25ｇのマウスを群のかごに入れて、試験前に一
夜絶食させる。水は任意量得られる。動物に薬剤
処理の１時間後にPGE2（５％EtoH中0.32mg／Kg
腹内注射）で挑戦し、直ちに一匹づつ15×15×18
cmの透明なアクリルの箱に入れる。この箱の底面
上の自由になる厚紙シートを15分の終りに全また
は無の基準で下痢についてチエツクする。賦形薬
＋PGE2処理群と賦形薬処理群とは、各々の日の
試験の対照となる。 このデータは最大確度法を使用し、プロビツト
−対数投与量に対する反応（respones onlog
dose）の重みつき直線回帰を用いて分析され
る。コンピユータープログラムプリントは自由
度、平方和、平均平方およびF05およびカイ二乗
の臨界値を含む直線回帰型の分析となる。この回
帰が有意であるならば、ED30、ED50、ED70、お
よびED90および次いで95％信頼限界が計算され
る。 本発明の化合物は、経口および非経口投与によ
る活性な鎮痛剤、制瀉剤、鎮吐剤または制吐剤で
あり、組成物の形でこれらの用途のために都合よ
く投与される。このような組成物には、選ばれる
投与経路と標準の製剤実務に基づいて選択される
製薬キヤリヤーが含まれる。例えば、これらは澱
粉、乳糖、一定の型の粘土などのような賦形剤を
含有する、錠剤、丸薬、散剤または顆粒の形で投
与することができる。これらは同一または同等の
賦形剤との混合物で、カプセル剤で投与してもよ
い。これらはまた香味剤および着色剤を含有し得
る経口用懸濁剤、溶液、乳濁液、シロツプ剤およ
びエリキシル剤の形で投与してもよい。本発明の
治療剤の経口投与には、約0.01ないし約100mgを
含有する錠剤またはカプセル剤が殆んどの使用に
適する。 これらの薬剤、特にR1が水素であるもの、の
懸濁液および溶液は、貯蔵したときの薬剤の安定
性の問題（例えば酸化）またはその薬剤の懸濁液
または溶液の安定性の問題（例えば沈殿）を避け
るために、一般に使用の直前に製造される。これ
に適する組成物は、一般に、注射による投与用に
還元される乾燥した固体組成物である。 医師が、個々の患者に最適と思われる用量を決
定するであろう。そしてその量はその患者の年
令、体重および反応、および投与経路によつて変
わるであろう。しかしながら、一般に吐気の予防
および治療のための最初の投与量と同様に、最初
の鎮痛剤用量は、成人では単一または分割用量で
一日に0.01から500mgまでの範囲にわたるであろ
う。多くの場合に、一日に100mgを超えることは
必要でない。好ましい経口投与量範囲は、約0.01
から約300mg／日までであり；好適な範囲は、約
0.10から約50mg／日である。好ましい非経口用量
は、約0.01から約100mg／日までであり；好適な
範囲は約0.01から約20mg／日である。 本発明は更に、下記の実施例によつて具体的に
説明される。この実施例中で使用する省略は：
PMR、プロトン磁気共鳴；ｓ、単一線；ｄ、二
重線；dd、二重の二重線；ｔ、三重線；ｑ、四
重線；ｍ、多重線、Ar、芳香族；ｂ、幅広；
IR、赤外スペクトル；HRMS、高分解能質量ス
ペクトル；M+、分子イオン；である。 実施例 １ Ｎ−エトキシカルボニル−２−〔２−ベンジル
オキシ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）フ
エニル〕−４−ピペリジノン 3.45ｇ（0.142モル）のマグネシウムに、テト
ラヒドロフラン７／ml中の27.6ｇ（0.071モル）
の２−ベンジルオキシ−１−ブロム−４−（１・
１−ジメチルヘプチル）ベンゼンの溶液を、隠や
かな還流が起こるような速度で加える。グリニヤ
ール溶液を30分かけて25℃まで冷却し、71mlのエ
ーテルで希釈して、混合物を−12℃まで冷却し、
そして2.13ｇ（0.0112モル）の沃化第一銅を加
え、次いで20分かけてエーテル47ml中の8.00ｇ
（0.0473モル）のＮ−エトキシカルボニル−２・
３−ジヒドロ−４（1H）−ピリジノンを加える。
この反応物を−12℃でさらに30分撹拌してから、
２リツトルのエーテルおよび600mlの飽和塩化ア
ンモニウムに加える。有機抽出物を600mlの飽和
塩化アンモニウム３部で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、蒸発させて油とする。この粗生
成物を２Kgのシリカゲル上のクロマトグラフにか
けて50％エーテル−ヘキサンで溶離して500mlづ
つの分画をとることにより精製すると、表題化合
物16.0ｇ（71％）が油として得られる（分画17−
24）。 RMR（CDCl3）ppn（デルタ）：1.22（ｓ、
gemCH3）、2.47（dd、Ｊ＝７および５Hz、
CH2）、2.91（ｄ、Ｊ＝５Hz、CH2）、3.3−4.4
（ｍ、CH2）、4.09（ｑ、Ｊ＝７Hz、CH2）、5.10
（ｓ、OCH2）、5.77（ｔ、Ｊ＝６Hz、CH）、6.8
（ｍ、Ar、2H）、7.10（ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar、
1H）、7.39（ｍ、Ar、5H）。 IR（CHCl3）1721、1681、1605、1570cm-1 HRMS（ｍ／ｅ）479.3278（M+、C30H41NO4に対
する計算値：479.3025）、406、388、91。 実施例 ２ Ｎ−エトキシカルボニル−シス−２−〔２−ベ
ンジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘプチ
ル）フエニル〕−４−ピペリジノール メタノール90mlおよびテトラヒドロフラン90ml
中のＮ−エトキシカルボニル−２−〔２−ベンジ
ルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）フ
エニル〕−４−ピペリジノン12.1ｇ（25.1ミリモ
ル）の溶液に−50℃で水素化硼素ナトリウム1.04
ｇ（27.5ミリモル）を加える。この反応物を−50
℃で２時間撹拌した後、25℃まで緩ためる。この
反応を300mlの飽和塩化ナトリウムへの添加によ
つて停止させ、そして混合物をエチルエーテル
（２リツトル）で抽出する。有機抽出物を300mlの
飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、エーテルを真空蒸発させる。粗生
成物をシリカゲル２Kg上のクロマトグラフにかけ
て２％メタノール−５％エーテル−93％ジクロル
メタンで溶離して500mlづつの分画をとることに
よつて精製して、表題化合物6.04ｇ（50％）（油
として）および表題化合物とそのトランス−異性
体との混合物3.75ｇ（31％）を得る（分画20−
26）。さらにクロマトグラフにかけると純粋なト
ランス−異性体が得られる。 シス−異性体 PMR（CDCl3）、ppm（デルタ）：1.22（ｓ、
gemCH3）、3.2−4.2（ｍ、CH2、CH）、4.02
（ｑ、Ｊ＝７Hz、CH2）、5.07（ｓ、OCH2）、
5.35（ｔ、Ｊ＝６Hz、CH）、6.8（ｍ、Ar、
2H）、7.06（ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar、1H）、7.35
（ｍ、Ar、5H）。 IR（CHCl3）3559、3443、1672、1610、1572cm-1 HRMS（ｍ／ｅ）481.3154（M+、C30H43NO4に対
する計算値：481.3181）、408、390、91。 トランス−異性体 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：1.22（ｓ、
gemCH3）、2.55（ｍ）、3.0−4.3（ｍ）、4.02
（ｑ、Ｊ＝７Hz、CH2）、5.08（ｓ、OCH2）、
5.68（bd、Ｊ＝６Hz、1H）、6.8（ｍ、Ar、
3H）、7.35（ｍ、Ar、5H）。 HRMS（ｍ／ｅ）481.3275（M+、C30H43NO4に対
する計算値：481.3181）、463、408、390、91。 実施例 ３ シス−２−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１
−ジメチルヘプチル）フエニル〕−４−ピペリ
ジノール エタノール５ml中のＮ−エトキシカルボニル−
シス−２−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１−
ジメチルヘプチル）フエニル〕−４−ピペリジノ
ール4.62ｇ（9.59ミリモル）の溶液に、エチレン
グリコール25mlおよび水4.2ml中の水酸化カリウ
ム4.2ｇ（75ミリモル）の溶液を加える。得られ
る混合物を減圧で蒸発させてエタノールを除去し
てから、加熱して還流させる（浴185℃）。24時間
後に、80−100℃で沸騰する物質を蒸留によつて
除去し、６mlのエチレングリコールを加えて、反
応を還流温度で17時間続ける。冷却後、この混合
物をジクロルメタン500mlおよび水80mlに加え
る。有機抽出物を80mlの飽和塩化ナトリウムで洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で蒸
発させる。こうして生ずる粗製の油をシリカゲル
300ｇ上のカラムクロマトグラフにかけ、2.5％ト
リエチルアミン、2.5％エタノール、95％エチル
エーテル（分画１−109）および５％トリエチル
アミン、５％メタノール、90％エチルエーテル
（分画110−200）で溶離して20mlづつの分画をと
ることによつて精製する。分画138−190から3.13
ｇ（83％）の表題化合物が得られた。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：1.22（ｓ、
gemCH3）、3.8（ｍ、1H）、4.0（ｍ、1H）、
5.05（ｓ、OCH2）、6.9（ｍ、Ar、2H）、7.35
（ｍ、Ar、6H）。 IR（CHCl3）3546、3279、1608、1621cm-1 HRMS（ｍ／ｅ）409.2886（M+、C27H39NO2に対
する計算値：409.2971）、392、364、318、135、
91。 実施例 ４ Ｎ−エトキシカルボニル−２−〔４−（１・１−
ジメチルヘプチル）−２−ヒドロキシフエニ
ル〕−４−ピペリジノン エタノール５ml中の、Ｎ−エトキシカルボニル
−２−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメ
チルヘプチル）フエニル〕−４−ピペリジノン369
ml（0.77ミリモル）および５％炭素上パラジウム
（50％湿潤）414mgの混合物を、１気圧の水素下、
25℃で水素の発生が完了するまで（ほぼ３時間）
撹拌した。反応物を濾過助剤を通して濾過し、エ
タノールで洗浄して濾液を真空蒸発させる。残留
する粗製の油を、シリカゲル22ｇ上のカラムクロ
マトグラフにかけ、ジクロルメタン中の15％のエ
チルエーテルで溶離して４mlづつの分画をとるこ
とにより精製すると、174mg（57％）の表題化合
物が油として得られる（分画28−42）。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.83（ｍ、
CH3）、1.25（ｓ、gem−CH3）、3.7−4.4
（ｍ）、5.45（ｍ、1H）、6.7−7.2（ｍ、Ar、
3H）。 IR（CHCl3）3559、3333、1678、1623、1575cm-1 HRMS（ｍ／ｅ）389.2544（M+、C23H35NO4に対
する計算値：389.2557）、316、304、300、273、
258、161、142。 実施例 ５ Ｎ−メチル−シス−２−〔２−ベンジルオキシ
−４−（１・１−ジメチルヘプチル）フエニ
ル〕−４−ピペリジノール エチルエーテル12ml中の267mg（7.04ミリモ
ル）の水素化リチウムアルミニウムのスラリー
に、25℃で30分かけて1.50ｇ（3.11ミリモル）の
Ｎ−エトキシカルボニル−シス−２−〔２−ベン
ジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）
フエニル〕−４−ピペリジノールの溶液を滴加す
る。この反応物を25℃で0.5時間撹拌してから２
時間還流させる。湿つた硫酸マグネシウムを加え
て反応を停止させ、続いて傾瀉を行ない、30mlの
エーテル２部で塩を洗浄する。エーテル抽出物を
10mlの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、蒸発させて、1.19ｇ（91
％）の表題化合物を固体として得る。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.82（ｍ、
CH3）、1.24（ｓ、gem−CH3）、2.00（ｓ、Ｎ
−CH3）、3.0（ｍ、1H）、3.4−4.0（ｍ、2H）、
5.04（ｓ、OCH2）、6.9（ｍ、Ar、2H）、7.35
（ｍ、Ar、6H）。 IR（CHCl3）3571、3378、1613、1575cm-1 HRMS（ｍ／ｅ）423.3100（M+、C28H41NO2に対
する計算値：423.3127）、408、332、314、300、
246、91。 実施例 ６ Ｎ−メチル−シス−２−〔４−（１・１−ジメチ
ルヘプチチル）−２−ヒドロキシフエニル〕−４
−ピペリジノール 実施例４の方法を用いて、Ｎ−メチル−シス−
２−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメチ
ルヘプチル）フエニル〕−４−ピペリジノール
1.13ｇ（2.68ミリモル）および５％炭素上パラジ
ウム（50％湿潤）452mgから、表題化合物0.752ｇ
（84％）を油として得る。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.80（m.CH3）、
1.22（s.gemCH3）、2.16（ｓ、NCH3）、2.9−
4.0（ｍ）、6.7（ｍ、Ar、3H） IR（CHCl3）3571、3425、1623、1572、1502cm-1 HRMS（ｍ／ｅ）333.2650（M+、C21H35NO2に対
する計算値：333.2659）、318、316、249、114。 実施例 ７ Ａ Ｎ−エトキシカルボニル−シス−２−〔４−
（１・１−ジメチルヘプチル）−２−ヒドロキシ
フエニル〕−４−ピペリジノール 実施例４の方法を用いて、Ｎ−エトキシカル
ボニル−シス−２−〔２−ベンジルオキシ−４
−（１・１−ジメチルヘプチル）フエニル〕−４
−ピペリジノール423mg（0.878ミリモル）およ
び５％炭素上パラジウム（50％湿潤）210mgか
ら表題化合物265mg（77％）を油として得る。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.82（ｍ、
CH3）、1.22（ｓ、gemCH3）、3.0−4.2
（ｍ）、4.04（ｑ、Ｊ＝７Hz、CH2）、5.26
（ｔ、Ｊ＝６Hz、CH）、6.75（ｍ、Ar、
2H）、7.51（ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar、Ｈ） IR（CHCl3）3684、3589、3216、1649、1564cm
-1 HRMS（ｍ／ｅ）391.2699（M+、C23H37NO4に
対する計算値：391.2713）、318、306、300、161 Ｂ シス−２−〔４−（１・１−ジメチルヘプチ
ル）−２−ヒドロキシフエニル〕−４−ピペリジ
ノール 同様にして、シス−２−〔２−ベンジルオキ
シ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）フエニ
ル〕−４−ピペリジノール758mg（1.85ミリモ
ル）および５％炭素上パラジウム（50％湿潤）
303mgから表題化合物403mg（68％）、融点97−
102゜（ジクロルメタン−ペンタン）を得る。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.80（ｍ、
CH3）、1.22（ｓ、gem−CH3）、1.22−4.8
（ｍ）、6.8（ｍ、Ar、3H） IR（CHCl3）3559、3378、3279、1623、1570、
1493cm-1 HRMS（ｍ）／(e)319.2465（M+、C20H33NO2に
対する計算値：319.2503）、302、274、163、
161、148、100。 実施例 ８ Ｎ−プロピオニル−シス−２−〔２−ベンジル
オキシ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）フ
エニル〕−４−プロピオニルオキシピペリジン ジクロルメタン2.6ml中のシス−２−〔２−ベン
ジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）
フエニル〕−４−ピペリジノール689mg（1.68ミリ
モル）および４−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン1.02ｇ（8.36ミリモル）の溶液（25℃）に、一
度に、無水プロピオン酸0.64ml（5.0ミリモル）
を加える。この反応物を３時間撹拌してから、
1N塩酸20mlとエチルエーテル100mlとの混合物に
加える。有機層を1N塩酸15ml、飽和重炭酸ナト
リウム25ml、飽和塩化ナトリウム20mlで洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ
て油を得る。粗生成物をシリカゲル50ｇ上のカラ
ムクロマトグラフにかけ、エチルエーテル中の20
％ヘキサンで溶離して10mlづつの分画をとること
により精製すると、768mg（88％）の表題化合物
が油として得られる。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.62−1.3（ｍ、
すべてのCH3）、4.5（ｍ、1H）、5.05（ｓ、
OCH2）、5.37（ｍ、1H）、6.8（ｍ、Ar、
2H）、7.00（ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar、Ｈ）、7.35
（ｑ、Ar、5H）。 IR（CHCl3）1736、1639、1575cm-1 実施例 ９ Ｎ−プロピル−シス−２−〔４−（１・１−ジメ
チルヘプチル）−２−ヒドロキシフエニル〕−４
−ピペリジノール Ａ Ｎ−プロピル−シス−２−〔２−ベンジルオ
キシ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）フエ
ニル〕−４−ピペリジノール 実施例５の方法を用いると、Ｎ−プロピオニル
−シス−２−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１
−ジメチルヘプチル）フエニル〕−４−プロピオ
ニルオキシピペリジン723mg（1.46ミリモル）お
よび水素化リチウムアルミニウム129mg（3.40ミ
リモル）から、表題化合物582mg（88％）が油と
して得られる。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.6−1.22
（ｍ、すべてのCH3）、2.9−4.0（ｍ、4H）、
5.04（ｓ、OCH2）、6.85（ｍ、Ar、2H）、
7.35（ｍ、Ar、6H） IR（CHCl3）3571、3390、1613、1575cm-1 HRMS（ｍ／ｅ）451.3449（M+、C30H45NO2に
対する計算値：451.3439）、422、404、91。 Ｂ 実施例４の方法を用いると、Ｎ−プロピル−
シス−２−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１
−ジメチルヘプチル）フエニル〕−４−ピペリ
ジノール535mg（1.18ミリモル）および炭素上
パラジウム（50％湿潤）212mgから表題化合物
402mg（94％）が油として得られる。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.65−1.25
（ｍ、すべてのCH3）、3.0−4.0（ｍ、3H）、
6.75（ｓ、Ar、3H） IR（CHCl3）3521、3367、1613、1565cm-1 HRMS（ｍ／ｅ）361.2963（M+、C23H39NO2に
対する計算値：361.2971）、332、314、271 実施例 10 Ｎ−（２−プロペニル）−シス−２−〔２−ベン
ジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘプチ
ル）フエニル〕−４−ピペリジノール エタノール10ml中のシス−２−〔２−ベンジル
オキシ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）フエ
ニル〕−４−ピベリジノール778mg（1.90ミリモ
ル）、１−ブロム−２−プロペン160ミクロリツト
ル（1.84ミリモル）および炭酸カリウム300mg
（2.17ミリモル）の混合物を25℃で20.5時間撹拌
する。追加の１−ブロム−２−プロペン４ミクロ
リツトルをこの反応物に加えて７時間撹拌を続け
る。それから、この反応混合物を50mlの飽和塩化
ナトリウムに加え、250mlのエチルエーテルで抽
出する。このエーテル抽出物を硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。こうして生ず
る油を、８ｇのシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフにかけ、１：３メタノール／エチルエーテル
で溶離して７mlづつの分画をとることによつて精
製して、518mg（61％）の表題化合物を油として
得る（分画10−35）。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：（ｍ、CH3）、
1.22（ｓ、gem−CH3）、3.0−4.0（ｍ、5H）、
4.8−5.2（ｍ、ビニル基2H）、5.02（ｓ、
OCH2）、5.3−6.2（ｍ、ビニル基Ｈ）、6.9
（ｍ、Ar、2H）、7.35（ｍ、Ar、6H） IR（CHCl3）3584、3436、1675、1647、1618、
1580cm-1 HRMS（ｍ／ｅ）449.3199（M+、C30H43NO2に対
する計算値：449.3283）、432、408、390、358、
340、328、140、91 実施例 11 Ｎ−（２−プロペニル）−シス−２−〔４−（１・
１−ジメチルヘプチル）−２−ヒドロキシフエ
ニル〕−４−ピペリジノール テトラヒドロフラン75ml中のプロパンチオール
6.8ml（74.6ミリモル）の溶液を0.1トルで３回の
凍結融解サイクルによりガス抜きする。得られる
溶液を−78℃まで冷却し、ヘキサン中の2.5Mn−
ブチルリチウム28mlを加える。それから反応物を
５℃にあたためて更に３時間撹拌する。反応物を
高真空下で蒸発させて乾燥させ、残留物を70mlの
ガス抜きしたヘキサメチルホスホルアミドに溶解
させる。25℃のガス抜きしたヘキサメチルホスホ
ルアミド１ml中のＮ−（２−プロペニル）−シス−
２−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメチ
ルヘプチル）フエニル〕−４−ピペリジノール218
mg（0.486ミリモル）の溶液に、上で製造したリ
チウムプロパンチオラートの溶液2.2mlを加え
る。反応物を25℃で30分、105℃で1.5時間撹拌
し、次いで25℃に冷却する。これを30mlの水に加
えることによつて反応を停止させ、混合物を150
mlのエチルエーテルで抽出する。エーテル抽出物
を、30mlの水で２回、30mlの飽和塩化ナトリウム
で１回、洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、蒸発させて油とする。粗生成物を、シリカゲ
ル48ｇ上のカラムクロマトグラフにかけて、エチ
ルエーテルで溶離して８mlづつの分画をとること
によつて精製すると、101mg（58％）の表題化合
物が油として得られる（分画12−24）。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.80（ｍ、
CH3）、1.24（ｓ、gem−CH3）、2.9−4.2
（ｍ、5H）、5.15（ｍ、ビニル基2H）、5.4−6.3
（ｍ、ビニル基Ｈ）、6.85（ｍ、Ar、3H）、 IR（CHCl3）3546、3390、1618、1572、1495cm-1 HRMS（ｍ／ｅ）359.2830（M+、C23H37NO2に対
する計算値：359.2815）、318、300、275、140。 実施例 12 Ｎ−メトキシカルボニル−シス−２−〔４−
（１・１−ジメチルヘプチル）−２−ヒドロキシ
フエニル〕−４−ピペリジノール Ａ Ｎ−メトキシカルボニル−シス−２−〔２−
ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘプ
チル）−フエニル〕−４−ピペリジノール テトラヒドロフラン2.2ml中のシス−２−〔２
−ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘ
プチル）フエニル〕−４−ピペリジノール193mg
（0.471ミリモル）およびトリエチルアミン0.29
mlの溶液（０℃）に、クロル蟻酸メチル40ミク
ロリツトル（0.518ミリモル）を滴加する。こ
の反応物を40分撹拌してから、更に10ミクロン
リツトルのクロル蟻酸メチルを加える。この反
応物をさらに40分撹拌し、エーテルで希釈し
て、濾過する。濾液を飽和重炭酸ナトリウムお
よび飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、蒸発させて油を得る。粗
生成物を10.4ｇのシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフにかけて１：３エチルエーテル／ヘキ
サンで溶離して３mlづつの分画をとることによ
り精製すると、198mg（80％）の表題化合物が
油として得られる（分画16−30）。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.82（ｍ、
CH3）、1.20（ｓ、gemCH3）、3.57（ｓ、
OCH3）、4.1（ｍ、CH）、5.02（ｓ、
OCH2）、5.33（bt、Ｊ＝６Hz、CH）、6.85
（ｍ、Ar、2H）、7.00（ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar、
Ｈ）、7.27（ｓ、Ar、5H）。 IR（CHCl3）3521、3390、1681、1597、1570、
1490cm-1 HRMS（ｍ／ｅ）467.3070（M+、C29H41NO4に
対する計算値：467.3025）、449、409、408、
376、158、91。 Ｂ 実施例４の方法により、Ｎ−メトキシカルボ
ニルシス−２−〔２−ベンジルオキシ−４−
（１・１−ジメチルヘプチル）フエニル〕−４−
ピペリジノール177mg（0.377ミリモル）を５％
炭素上パラジウム（50％湿潤）144mgで脱ベン
ジル化して、油としての表題化合物81.3mg（57
％）、油としての副生成物、５−（．１−ジメチ
ルヘプチル）−２−〔３−ヒドロキシ−５−〔Ｎ
−メトキシカルボニルアミノ）ペンチル〕フエ
ノール4.1mg（３％）およびこれら二者の混合
物49.2mg（35％）を得る。 表題化合物： PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.8（ｍ、
CH3）、1.22（ｓ、gem−CH3）、3.66（ｓ、
OCH3）、4.15（ｍ、CH）、5.36（bt、Ｊ＝７
Hz、CH）、6.8（ｍ、Ar、2H）、7.55（ｄ、
Ｊ＝８Hz、Ar、Ｈ）。 IR（CHCl3）3534、3145、1647、1616、1560cm
-1 HRMS（ｍ／ｅ）377.2565（M+、C22H35NO4に
対する計算値：377.2557）、318、292、260、
161。 副生成物： HRMS（ｍ／ｅ）379.2699（M+、C22H37O4に
対する計算値：379.2713）、361、347、318、147 実施例 13 Ｎ−メチルスルホニル−シス−２−〔４−（１・
１−ジメチルヘプチル）−２−ヒドロキシフエ
ニル〕−４−ピペリジノール Ａ Ｎ−メチルスルホニル−シス−２−〔２−ベ
ンジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘプチ
ル）フエニル〕−４−ピペリジノール 実施例12、Ａの方法により、シス−２−〔２
−ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘ
プチル）フエニル〕−４−ピペリジノール409mg
（0.997ミリモル）と塩化メタンスルホニル81ミ
クロリツトル（1.05ミリモル）を反応させる
と、メタンスルホン酸塩130mg（27％）が油と
して得られる。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.82（ｍ、
CH3）、1.22（ｓ、gem−CH3）、2.51（ｓ、
SCH3）、5.07（ｓ、OCH2）、6.9（ｍ、Ar、
2H）、7.31（ｍ、Ar、6H）。 IR（CHCl3）3509、3378、1751、1605、1567、
1488。 HRMS（ｍ／ｅ）487.2696（M+、C28H41NO4S
に対する計算値：487.2746）、408、402、390、
91。 Ｂ 実施例４の方法により、Ｎ−メチルスルホニ
ル−シス−２−〔２−ベンジルオキシ−４−
（１・１−ジメチルヘプチル）フエニル〕−４−
ピペリジノール121mg（0.248ミリモル）を５％
炭素上パラジウム（50％湿潤）110mgで水添分
解して、85.3mg（86％）の表題化合物を油とし
て得る。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.8（ｍ、
CH3）、1.22（ｓ、gem−CH3）、2.46（ｓ、
SCH3）、4.67（ｔ、Ｊ＝７Hz、CH）、6.85
（ｍ、Ar、2H）、7.22（ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar、
Ｈ）。 IR（CHCl3）3534、3344、1613、1563、1493cm
-1 HRMS（ｍ／ｅ）397.2253（M+、C21H35NO4S
に対する計算値：397.2313）、318、312、300、
294、161。 実施例 14 Ｎ−（３−ヒドロキシプロピオニル）−シス−２
−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）−２−ヒ
ドロキシフエニル〕−４−ピペリジノール Ａ Ｎ−（３−ベンジルオキシ）プロピオニル−
シス−２−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１
−ジメチルヘプチル）フエニル〕−４−ピペリ
ジノール ジクロルメタン2.5ml中のシス−２−〔２−ベ
ンジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘプチ
ル）−フエニル〕−４−ピペリジノール789mg
（1.93ミリモル）および３−ベンジルオキシプ
ロピオン酸347mg（1.93ミリモル）の溶液に、
ジシクロヘキシルカルボジイミド403mg（1.95
ミリモル）を加える。この反応物を3.5時間撹
拌してから、追加のジシクロヘキシカルボジイ
ミド42.9mgを加える。この反応物をさらに18時
間撹拌してから濾過する。濾液を1N塩酸、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、蒸発させて油とする。
この粗生成物をシリカゲル78ｇ上のカラムクロ
マトグラフにかけて１：３エチルエーテル／ヘ
キサン溶離して16mlづつの分画をとることによ
つて精製して、所望のアミドを油として712mg
（65％）得る。これを次の段階に使用する。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.82（ｍ、
CH3）、1.20（ｓ、gemCH3）、4.47（ｓ、
OCH2）、5.08（ｓ、OCH2）、5.4（ｍ、
1H）、6.95（ｍ、Ar、Ｈ）、7.23（ｓ、Ar、
5H）、7.36（ｓ、Ar、5H）、 IR（CHCl3）3623、3460、1626、1572、1481cm
-1 HRMS（ｍ／ｅ）571.3584（M+、C37H49NO4に
対する計算値：571.3649）、480、408、318、91。 Ｂ 実施例４の方法によつて、710mg（1.24ミリ
モル）のＮ−（３−ベンジルオキシプロピオニ
ル）−シス−２−〔２−ベンジルオキシ−４−
（１・１−ジメチルヘプチル）フエニル〕−４−
ピペリジノールを700mgの５％炭素上パラジウ
ム（50％湿潤）で水添分解して、429mg（88
％）の表題化合物を得る。 融点119−121℃ PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.82（ｍ、
CH3）、1.22（ｓ、gemCH3）、3.3−4.3
（ｍ）、5.59（ｔ、Ｊ＝７Hz、CH）、6.8
（ｍ、Ar、2H）、7.57（ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar、
Ｈ）。 IR（CHCl3）3571、3125、1587cm-1 HRMS（ｍ／ｅ）391.2716（M+、C23H37NO4に
対する計算値：391.2713）、374、319、318、
302、161。 分析： C23H37NO4に対する計算値：
Ｃ、70.55；Ｈ、9.53；Ｎ、3.58 実測値：
Ｃ、70.66；Ｈ、9.19；Ｎ、3.61 実施例 15 Ｎ−ブチリル−シス−２−〔４−（１・１−ジメ
チルヘプチル）−２−ヒドロキシフエニル〕−４
−ピペリジノール Ａ Ｎ−ブチリル−シス−２−〔２−ベンジルオ
キシ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）フエ
ニル〕−４−ピペリジノール 実施例12、Ａの方法により、421mg（1.03ミ
リモル）のシス−２−〔２−ベンジルオキシ−
４−（１・１−ジメチルヘプチル）フエニル〕−
４−ピペリジノールを110mg（1.03ミリモル）
の塩化ブチリルでアシル化して、530mg（96
％）の所望のアミドを油として得る。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.8−1.2（ｍ、
すべてのCH3）、5.10（ｓ、OCH2）、5.35
（ｍ、CH）、6.85（ｍ、Ar、2H）、7.04
（ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar、Ｈ）、7.35（ｓ、Ar、
5H）、 IR（CHCl3）3655、3587、3451、1627、1572cm
-1 HRMS（ｍ／ｅ）479.3418（M+、C31H45NO3に
対する計算値：479.3388）。408、388、372、
318、300、100、91。 Ｂ 実施例４の方法により、上記Ａの生成物529
mg（1.10ミリモル）を５％炭素上パラジウム
（50％湿潤）301mgで脱ベンジル化して、334mg
（78％）の表題化合物を油として得る。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.7−1.2（ｍ、
すべてのCH3）、3.55（ｍ、CH2）、4.05
（ｍ、CH）、5.61（ｔ、Ｊ＝７Hz、CH）、6.8
（ｍ、Ar、2H）、7.62（ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar、
Ｈ）。 IR（CHCl3）3686、3591、3448、1548、1499cm
-1 HRMS（ｍ／ｅ）389.2903（M+、C24H39NO3に
対する計算値：389.2920）、372、318、302、
284、274、257、234、217、161、100 Ｃ 上記のＡの方法で、塩化ブチリルの代りに適
当な酸塩化物を用い、そして同様にＢの方法に
より脱ベンジル化して、次のアミドを得る。
【表】
【表】
実施例 16
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−シス−２−
〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）−２−ヒド
ロキシフエニル〕−４−ピペリジノール 実施例５の方法により、Ｎ−（３−ヒドロキシ
プロピオニル）−シス−２−〔４−（１・１−ジメ
チルヘプチル）−２−ヒドロキシフエニル〕−４−
ピペリジノール593mg（1.51ミリモル）を水素化
リチウムアルミニウム152mg（4.01ミリモル）で
還元して、398mg（70％）の表題化合物を油とし
て得る。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：1.24（ｓ、gem−
CH3）、3.0−4.6（ｍ）、6.75（ｓ、Ar、3H）。 IR（CHCl3）3592、3462、1622、1605、1573cm
-1。 HRMS（ｍ／ｅ）377.2933（M+、C23H39NO3に対
する計算値：377.2920）、332、314、271、161、
158、88。 実施例 17 Ｎ−ホルミル−シス−２−〔４−（１・１−ジメ
チルヘプチル）−２−ヒドロキシフエニル〕−４
−ピペリジノール Ａ Ｎ−ホルミル−シス−２−〔２−ベンジルオ
キシ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）フエ
ニル〕−４−ピペリジノール 実施例14、Ａの方法を用いて、シス−２−
〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメチル
ヘプチル）フエニル〕−４−ピペリジノール
1.81ｇ（4.42ミリモル）、蟻酸206mg（4.48ミリ
モル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド
1.04ｇ（5.04ミリモル）から相当するホルムア
ミド1.32ｇ（70％）を得る。 融点119.5−122.5℃（メタノールから再結晶） PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.82（ｍ、
CH3）、1.23（ｓ、gem−CH3）、5.02（ｓ、
OCH2）、6.88（ｍ、Ar、2H）、7.25（ｍ、
Ar、6H）、7.58（ｓ、CHO）。 IR（CHCl3）3687、3586、3426、1648、1611、
1571、1494cm-1。 HRMS（ｍ／ｅ）437.2935（M+、C28H39NO3に
対する計算値：437.2920）、408、347、91。 Ｂ ５％炭素上パラジウム（50％湿潤）830mgを
用いるＡの生成物1.31ｇ（2.99ミリモル）の脱
ベンジル化により、表題化合物752mg（72％）
を得る。 融点149−150℃（メタノール−水から再結晶） PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.80（ｍ、
CH3）、1.25（ｓ、gem−CH3）、6.75（ｍ、
Ar、2H）、7.10（ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar、Ｈ）、
7.49（ｓ、CHO）。 IR（CHCl3）3593、3250、1644、1585cm-1。 HRMS（ｍ／ｅ）347.2415（M+、C21H33NO3に
対する計算値：347.2452）、346、330、262、
161。 分析： C21H33NO3に対する計算値：
Ｃ、72.60；Ｈ、9.57；Ｎ、4.03 実測値：
Ｃ、72.38；Ｈ、9.24；Ｎ、3.95。 実施例 18 Ｎ−プロピオロイル−シス−２−〔４−（１・１
−ジメチルヘプチル）−２−ヒドロキシフエニ
ル〕−４−ピペリジノール テトラヒドロフラン70ml中のシス−２−〔４−
（１・１−ジメチルヘプチル）−２−ヒドロキシフ
エニル〕−４−ピペリジノール760mg（2.38ミリモ
ル）塩化プロピノイル970mg（11ミリモル）およ
び炭酸カリウム2.07ｇ（15ミリモル）を用いて、
実施例10の方法をくり返すと、430mg（38％）の
表題化合物が油として得られる。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.82（ｍ、
CH3）、1.22（ｓ、gem−CH3）、3.11（ｓ、
CH）、5.65（bt、Ｊ＝６Hz、CH）、6.80（ｍ、
Ar、2H）、7.60（ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar、Ｈ）。 IR（CHCl3）3595、3296、3200、2110、1621、
1602、1500cm-1. HRMS（ｍ／ｅ）371.2495（M+、C23H33NO3に対
する計算値：371.2452）、354、287、286、233、
199、187、161。 実施例 19 Ｎ−（２−プロピニル）−シス−２−〔４−（１・
１−ジメチルヘプチル−２−ヒドロキシフエニ
ル〕−４−ピペリジノール シス−２−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）
−２−ヒドロキシフエニル〕−４−ピペリジノー
ル321mg（1.01ミリモル）、臭化プロピニル82ミク
ロリツトル（1.06ミリモル）および炭酸カリウム
292mg（2.12ミリモル）に実施例10の方法を用い
ると、205mg（57％）の表題化合物が油として得
られる。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.82（ｍ、
CH3）、1.25（ｓ、gem−CH3）、2.22（ｔ、Ｊ
＝２Hz、CH）、3.35（ｄ、Ｊ＝２Hz、2H）、
6.78（Ar、3H）． IR（CHCl3）3595、3303、1627、1576、1502cm-1. HRMS（ｍ／ｅ）357.2682（M+、C23H35NO2に対
する計算値：357.2659）、340、318、233、138。 実施例 20 一般的な塩酸付加塩の形成 １またはそれ以上の塩基性窒素含有基を有する
適当な式（）の遊離塩基のエーテル溶液に、モ
ル過剰の無水塩化水素を通し、生ずる沈殿を分離
して、適当な溶媒、例えばメタノール−エーテ
ル、から再結晶させる。 同様にして、式（）の遊離塩基はその相当す
る臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、酢酸
塩、酪酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グリコール酸
塩、グルコン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、スル
ホサリチル酸塩、こはく酸塩、パモイン酸塩およ
び酒石酸塩に変えられる。 参考例 １ Ｎ−ブチリル−シス−２−〔４−（１・１−ジメ
チルヘプチル）−２−ヒドロキシフエニル〕−４−
ピペリジノール、100mgをでん粉900mgと均質に混
合し、細かく粉砕する。そのあと、この混合物を
各カプセルが10mgの薬剤と90mgのでん粉とを含有
するように、入れ子式のゼラチンカプセルに詰め
る。 参考例 ２ 錠剤の基剤を、以下に挙げる成分を混合するこ
とにより製造する： 庶 糖 80.3部 タピオカでん粉 13.2部 ステアリン酸マグネシウム 6.5部 Ｎ−エトキシカルボニル−シス−２−〔４−
（１・１−ジメチルヘプチル）−２−ヒドロキシフ
エニル〕−４−ピペリジノールをこの基剤に混ぜ
て、薬剤0.1、0.5、１、５、10および25mgを含有
する錠剤を製造する。 参考例 ３ １mlあたり薬剤０、05、0.1、0.5、１、５およ
び10mgを有する懸濁液を製造するに十分な量の薬
剤を、0.5％のメチルセルロースに加えることに
よつて、Ｎ−ｎ−ペンタノイル−シス−２−〔４
−（１・１−ジメチルヘプチル）−２−ヒドロキシ
フエニル〕−４−ピペリジノール塩酸塩の懸濁液
を製造する。
〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）−２−ヒド
ロキシフエニル〕−４−ピペリジノール 実施例５の方法により、Ｎ−（３−ヒドロキシ
プロピオニル）−シス−２−〔４−（１・１−ジメ
チルヘプチル）−２−ヒドロキシフエニル〕−４−
ピペリジノール593mg（1.51ミリモル）を水素化
リチウムアルミニウム152mg（4.01ミリモル）で
還元して、398mg（70％）の表題化合物を油とし
て得る。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：1.24（ｓ、gem−
CH3）、3.0−4.6（ｍ）、6.75（ｓ、Ar、3H）。 IR（CHCl3）3592、3462、1622、1605、1573cm
-1。 HRMS（ｍ／ｅ）377.2933（M+、C23H39NO3に対
する計算値：377.2920）、332、314、271、161、
158、88。 実施例 17 Ｎ−ホルミル−シス−２−〔４−（１・１−ジメ
チルヘプチル）−２−ヒドロキシフエニル〕−４
−ピペリジノール Ａ Ｎ−ホルミル−シス−２−〔２−ベンジルオ
キシ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）フエ
ニル〕−４−ピペリジノール 実施例14、Ａの方法を用いて、シス−２−
〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメチル
ヘプチル）フエニル〕−４−ピペリジノール
1.81ｇ（4.42ミリモル）、蟻酸206mg（4.48ミリ
モル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド
1.04ｇ（5.04ミリモル）から相当するホルムア
ミド1.32ｇ（70％）を得る。 融点119.5−122.5℃（メタノールから再結晶） PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.82（ｍ、
CH3）、1.23（ｓ、gem−CH3）、5.02（ｓ、
OCH2）、6.88（ｍ、Ar、2H）、7.25（ｍ、
Ar、6H）、7.58（ｓ、CHO）。 IR（CHCl3）3687、3586、3426、1648、1611、
1571、1494cm-1。 HRMS（ｍ／ｅ）437.2935（M+、C28H39NO3に
対する計算値：437.2920）、408、347、91。 Ｂ ５％炭素上パラジウム（50％湿潤）830mgを
用いるＡの生成物1.31ｇ（2.99ミリモル）の脱
ベンジル化により、表題化合物752mg（72％）
を得る。 融点149−150℃（メタノール−水から再結晶） PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.80（ｍ、
CH3）、1.25（ｓ、gem−CH3）、6.75（ｍ、
Ar、2H）、7.10（ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar、Ｈ）、
7.49（ｓ、CHO）。 IR（CHCl3）3593、3250、1644、1585cm-1。 HRMS（ｍ／ｅ）347.2415（M+、C21H33NO3に
対する計算値：347.2452）、346、330、262、
161。 分析： C21H33NO3に対する計算値：
Ｃ、72.60；Ｈ、9.57；Ｎ、4.03 実測値：
Ｃ、72.38；Ｈ、9.24；Ｎ、3.95。 実施例 18 Ｎ−プロピオロイル−シス−２−〔４−（１・１
−ジメチルヘプチル）−２−ヒドロキシフエニ
ル〕−４−ピペリジノール テトラヒドロフラン70ml中のシス−２−〔４−
（１・１−ジメチルヘプチル）−２−ヒドロキシフ
エニル〕−４−ピペリジノール760mg（2.38ミリモ
ル）塩化プロピノイル970mg（11ミリモル）およ
び炭酸カリウム2.07ｇ（15ミリモル）を用いて、
実施例10の方法をくり返すと、430mg（38％）の
表題化合物が油として得られる。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.82（ｍ、
CH3）、1.22（ｓ、gem−CH3）、3.11（ｓ、
CH）、5.65（bt、Ｊ＝６Hz、CH）、6.80（ｍ、
Ar、2H）、7.60（ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar、Ｈ）。 IR（CHCl3）3595、3296、3200、2110、1621、
1602、1500cm-1. HRMS（ｍ／ｅ）371.2495（M+、C23H33NO3に対
する計算値：371.2452）、354、287、286、233、
199、187、161。 実施例 19 Ｎ−（２−プロピニル）−シス−２−〔４−（１・
１−ジメチルヘプチル−２−ヒドロキシフエニ
ル〕−４−ピペリジノール シス−２−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）
−２−ヒドロキシフエニル〕−４−ピペリジノー
ル321mg（1.01ミリモル）、臭化プロピニル82ミク
ロリツトル（1.06ミリモル）および炭酸カリウム
292mg（2.12ミリモル）に実施例10の方法を用い
ると、205mg（57％）の表題化合物が油として得
られる。 PMR（CDCl3）ppn（デルタ）：0.82（ｍ、
CH3）、1.25（ｓ、gem−CH3）、2.22（ｔ、Ｊ
＝２Hz、CH）、3.35（ｄ、Ｊ＝２Hz、2H）、
6.78（Ar、3H）． IR（CHCl3）3595、3303、1627、1576、1502cm-1. HRMS（ｍ／ｅ）357.2682（M+、C23H35NO2に対
する計算値：357.2659）、340、318、233、138。 実施例 20 一般的な塩酸付加塩の形成 １またはそれ以上の塩基性窒素含有基を有する
適当な式（）の遊離塩基のエーテル溶液に、モ
ル過剰の無水塩化水素を通し、生ずる沈殿を分離
して、適当な溶媒、例えばメタノール−エーテ
ル、から再結晶させる。 同様にして、式（）の遊離塩基はその相当す
る臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、酢酸
塩、酪酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グリコール酸
塩、グルコン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、スル
ホサリチル酸塩、こはく酸塩、パモイン酸塩およ
び酒石酸塩に変えられる。 参考例 １ Ｎ−ブチリル−シス−２−〔４−（１・１−ジメ
チルヘプチル）−２−ヒドロキシフエニル〕−４−
ピペリジノール、100mgをでん粉900mgと均質に混
合し、細かく粉砕する。そのあと、この混合物を
各カプセルが10mgの薬剤と90mgのでん粉とを含有
するように、入れ子式のゼラチンカプセルに詰め
る。 参考例 ２ 錠剤の基剤を、以下に挙げる成分を混合するこ
とにより製造する： 庶 糖 80.3部 タピオカでん粉 13.2部 ステアリン酸マグネシウム 6.5部 Ｎ−エトキシカルボニル−シス−２−〔４−
（１・１−ジメチルヘプチル）−２−ヒドロキシフ
エニル〕−４−ピペリジノールをこの基剤に混ぜ
て、薬剤0.1、0.5、１、５、10および25mgを含有
する錠剤を製造する。 参考例 ３ １mlあたり薬剤０、05、0.1、0.5、１、５およ
び10mgを有する懸濁液を製造するに十分な量の薬
剤を、0.5％のメチルセルロースに加えることに
よつて、Ｎ−ｎ−ペンタノイル−シス−２−〔４
−（１・１−ジメチルヘプチル）−２−ヒドロキシ
フエニル〕−４−ピペリジノール塩酸塩の懸濁液
を製造する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
塩。 〔式中、R1はＨまたはベンジル基であり； R2はＨ、ホルミル基、（C1−C6）アルキル基、
（C2−C6）アルケニル基、（C2−C6）アルキニル
基、（C2−C7）ヒドロキシアルキル基、（C2−C7）
アルキルカルボニル基、（C3−C7）アルキニルカ
ルボニル基、（C1−C6）アルキルスルホニル基、
（C2−C7）アルコキシカルボニル基、または（C2
−C7）ヒドロキシアルキルカルボニル基であり； R3は、カルボニル酸素原子、【式】または 【式】であり； Ｚは（C1−C13）アルキレン基であり； Ｗは水素である。〕 ２ R3が【式】または【式】であり、R1が水素 であつて、Ｚがアルキレン基である、特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。 ３ R2が上記のアルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシ
カルボニル基またはアルキルスルホニル基であ
る、特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４ ＺがＣ（CH3）2（CH2）6であり、Ｗが水素で
ある、特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５ R2がｎ−プロピル基、２−プロペニル基、
２−プロピニル基、（C2−C5）アルキルカルボニ
ル基または（C2−C4）アルコキシカルボニル基で
ある、特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６ Ｎ−ブチリルシス−２−〔４−（１・１−ジメ
チルヘプチル）−２−ヒドロキシフエニル〕−４−
ピペリジノール、またはＮ−エトキシカルボニル
シス−２−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）−
２−ヒドロキシフエニル〕−４−ピペリジノール
である特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ７ 式 （式中R2はCOOCH3またはCOOC2H5である）の
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８ Ｎ−エトキシカルボニル２−〔２−ベンジル
オキシ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）フエ
ニル〕−４−ピペリジノンである特許請求の範囲
第７項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/474,957 US4529732A (en) | 1983-03-14 | 1983-03-14 | 2-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]piperidines |
| US474957 | 1983-03-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59176255A JPS59176255A (ja) | 1984-10-05 |
| JPS6237034B2 true JPS6237034B2 (ja) | 1987-08-10 |
Family
ID=23885667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59048963A Granted JPS59176255A (ja) | 1983-03-14 | 1984-03-14 | ２−〔２−ヒドロキシ−４−（置換）フエニル〕ピペリジン化合物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4529732A (ja) |
| EP (1) | EP0119087B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59176255A (ja) |
| AT (1) | ATE37712T1 (ja) |
| DE (1) | DE3474445D1 (ja) |
| DK (1) | DK113984A (ja) |
| GR (1) | GR81837B (ja) |
| IE (1) | IE57030B1 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5342846A (en) * | 1990-12-05 | 1994-08-30 | Synphar Laboratories, Inc. | 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents |
| FR2793246B1 (fr) * | 1999-05-03 | 2001-06-29 | Adir | Nouveaux derives de 1-aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalcanes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2004017920A2 (en) * | 2002-08-23 | 2004-03-04 | University Of Connecticut | Novel biphenyl and biphenyl-like cannabinoids |
| US7612101B2 (en) | 2006-04-24 | 2009-11-03 | Allergan, Inc. | Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure |
| US7718830B2 (en) | 2006-04-24 | 2010-05-18 | Allergan, Inc. | Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure |
| CA2823724A1 (en) * | 2006-04-24 | 2007-11-08 | Allergan, Inc. | Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure |
| US7618966B2 (en) | 2006-04-24 | 2009-11-17 | Allergan, Inc. | Abnormal Cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure |
| WO2024010784A1 (en) * | 2022-07-06 | 2024-01-11 | Vividion Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising wrn helicase inhibitors |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2498431A (en) * | 1945-06-13 | 1950-02-21 | Hoffmann La Roche | 2-and 4-homocyclyl substituted piperidines |
| US3067204A (en) * | 1959-09-16 | 1962-12-04 | Smith Kline French Lab | 2, 2-dimethyl-6-phenylpiperidine derivatives |
| FR1288025A (fr) * | 1960-02-08 | 1962-03-24 | Boehringer & Soehne Gmbh | Procédé de préparation de nouvelles piperidones-(4) substituées en position 1, 2, 6 ou de leurs sels |
| US4306097A (en) * | 1977-09-13 | 1981-12-15 | Pfizer Inc. | 3-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]-cycloalkanol analgesic agents |
| US4147872A (en) * | 1977-09-13 | 1979-04-03 | Pfizer Inc. | 3-[2-Hydroxy-4-(substituted)-phenyl]azacycloalkanes and derivatives thereof as analgesic agents and intermediates therefor |
| US4216218A (en) * | 1979-02-23 | 1980-08-05 | American Hoechst Corporation | Antidepressant and analgesic 4-aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidines |
-
1983
- 1983-03-14 US US06/474,957 patent/US4529732A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-02-28 DK DK113984A patent/DK113984A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-03-09 GR GR74041A patent/GR81837B/el unknown
- 1984-03-12 AT AT84301635T patent/ATE37712T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-12 DE DE8484301635T patent/DE3474445D1/de not_active Expired
- 1984-03-12 EP EP84301635A patent/EP0119087B1/en not_active Expired
- 1984-03-13 IE IE624/84A patent/IE57030B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-14 JP JP59048963A patent/JPS59176255A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE57030B1 (en) | 1992-03-25 |
| EP0119087B1 (en) | 1988-10-05 |
| JPS59176255A (ja) | 1984-10-05 |
| EP0119087A1 (en) | 1984-09-19 |
| GR81837B (ja) | 1984-12-12 |
| DK113984D0 (da) | 1984-02-28 |
| IE840624L (en) | 1984-09-14 |
| ATE37712T1 (de) | 1988-10-15 |
| DK113984A (da) | 1984-09-15 |
| DE3474445D1 (en) | 1988-11-10 |
| US4529732A (en) | 1985-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4259338A (en) | Benzofuranyl-tetrahydropyridines and -piperidines, their acid addition salts and antidepressant preparations thereof | |
| US5461063A (en) | Azabicyclic compounds | |
| US7265226B2 (en) | 1-alkyl-4-(3-substitutedphenyl)piperidines | |
| JP2967990B2 (ja) | １，４‐ジ置換‐ピペリジニル化合物類 | |
| US4680296A (en) | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE870941L (en) | Benzopyranone derivatives | |
| TW200540169A (en) | Mtp inhibiting aryl piperidines or piperazines substituted with 5-membered heterocycles | |
| US4879300A (en) | Novel piperidine derivatives | |
| US4309545A (en) | Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof | |
| US4806547A (en) | Isoquinoline derivatives, analgesic compounds thereof and method of treating pain | |
| JPS5935397B2 (ja) | 新規なアザシクロアルカン化合物 | |
| CA1120036A (en) | 4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives | |
| JPS5943956B2 (ja) | 新規なジベンゾピラン類 | |
| US4870084A (en) | Bicyclic benzo fused pyran compounds used for nausea treatment and prevention | |
| US4425353A (en) | Analgesic 5-oxygenated-6,7-benzomorphan derivatives | |
| US4529732A (en) | 2-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]piperidines | |
| US4486428A (en) | Bicyclic benzo fused compounds | |
| BG99253A (en) | Epi - epibatydine derivatives | |
| US5541217A (en) | 4-arylcyclopenta[c]pyrrole analgesics | |
| CA1072554A (en) | Naphthyl derivatives | |
| CA1330086C (en) | 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds | |
| US4054659A (en) | 5,7 Dihydroxy-1-(trimethoxybenzyl)-1,2,3,H-tetrahydroisoquinolines and use thereof | |
| US4351833A (en) | 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics | |
| IE52873B1 (en) | Imidazo(1,2-a)quinoline derivatives | |
| KR850001337B1 (ko) | 4-[2-히드록시-4-(치환)페닐]나프탈렌-2(1h)-온 및 2-올, 이들 유도체 및 이들 중간체의 제조 방법 |