JPS6241668B2 - - Google Patents

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JPS6241668B2
JPS6241668B2 JP57160916A JP16091682A JPS6241668B2 JP S6241668 B2 JPS6241668 B2 JP S6241668B2 JP 57160916 A JP57160916 A JP 57160916A JP 16091682 A JP16091682 A JP 16091682A JP S6241668 B2 JPS6241668 B2 JP S6241668B2
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JP
Japan
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thiadiazole
mercapto
general formula
crystals
sodium
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JP57160916A
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JPS5951271A (ja
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Kunikazu Sakai
Daiei Tsunemoto
Takeo Kobori
Sei Kondo
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NIPPON REDARII KK
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NIPPON REDARII KK
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Priority to US06/532,922 priority patent/US4540794A/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （式中、Ｍはアルカリ金属原子である。）で表わさ
れる５−メルカプト−１・２・３−チアジアゾー
ル塩の製造方法に関する。
本発明により得られる前記一般式（）で表わ
される５−メルカプト−１・２・３−チアジアゾ
ール塩はセフアロスポリンの修飾剤として重要な
化合物である〔（G.S.Lewis and P.H.Nelson、J.
Med.Chem.、1979、22、1214）及び特開昭57−
59895号参照〕。
従来、５−メルカプト−１・２・３−チアジア
ゾール塩の製造方法としてはハロアセトアルデヒ
ドにセミカルバジド又はアルコキシカルボニルヒ
ドラジンを反応させ相当するヒドラゾンとし、次
いで塩化チオニルを反応させ５−クロロ−１・
２・３−チアジアゾールを得た後、硫化ナトリウ
ムと反応させることにより得る方法が最もよい方
法であるとされていた（西独特許公開2636994及
び西独特許公開2856404号参照）。
しかしながらこの方法は中間体として生成する
５−クロロ−１・２・３−チアジアゾールが爆発
性を有する化合物であり（S.Morisaki、
Thermochim.Acta、1981、47、85参照）、その取
扱いが非常に難しいという欠点を有している。
本発明者等は５−メルカプト−１・２・３−チ
アジアゾール塩の安全且つ簡便な製法について研
究を重ねた結果本発明を見出し完成した。
本発明は一般式 X3C−CH＝Ｎ−NH−SO2R −（） （式中、Ｒはアリール基であり、Ｘは塩素又は臭
素原子である。）で表わされるヒドラゾン誘導体
と一般式 MM′S −（） （式中、Ｍはアルカリ金属原子であり、M′は水素
又はアルカリ金属原子である。）で表わされる硫
化物とを反応させ、前記一般式（）で表わされ
る５−メルカプト−１・２・３−チアジアゾール
塩を製造するものである。
本発明の原料である前記一般式（）で表わさ
れるヒドラゾン誘導体は文献（K.Bott、Chem.
Ber.、1975、108、402）記載の方法により容易に
得られる化合物であり、例えば、トリブロモある
いはトリクロロアセトアルデヒドのトルエンスル
ホニルヒドラゾン、ベンゼンスルホニルヒドラゾ
ン、ハロベンゼンスルホニルヒドラゾン、ニトロ
ベンゼンスルホニルヒドラゾン、ナフチルスルホ
ニルヒドラゾン等を用いることができる。
前記一般式（）で表わされる硫化物としては
硫化ナトリウム、硫化カリウム、水硫化ナトリウ
ム、水硫化カリウム等を使用することができる。
硫化物の使用量は前記一般式（）で表わされる
ヒドラゾン誘導体に対して３倍モル以上用いるも
のであるが、経済性等の観点から3.5〜５倍モル
用いることが好ましい。
本発明を実施するにあたつては溶媒中で行うこ
とが望ましく、水、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、エチレングリコール等のアルコ
ール系溶媒及びピリジン、トリエチルアミン等の
アミン系溶媒及びこれらの混合溶媒を用いること
ができる。
反応は−10℃〜60℃で円滑に進行するが操作の
簡便な０℃〜室温で行うことが好ましい。
本発明により得られる前記一般式（）で表わ
される５−メルカプト−１・２・３−チアジアゾ
ール塩はアルコール性溶媒に対する溶解性の差を
利用することによつて副生するスルフイン酸塩と
容易に分離することが出来る。又、必要に応じて
上記５−メルカプト−１・２・３−チアジアゾー
ル塩は塩化ベンジルの如きアルキル剤あるいは塩
化アセチルの如きアシル化剤と反応させメルカプ
ト基を保護し、目的の５−メルカプト−１・２・
３−チアジアゾールの前駆体として単離しても良
い。
尚、本発明の原料である前記一般式（）で表
わされるヒドラゾン誘導体は塩基で処理すること
により、一般式 X2C＝CH−Ｎ＝Ｎ−SO2R で表わされる化合物に変換可能であることが文献
に記載されている（K.Bott、Chem.Ber.、1975、
108、402）。このものも前記一般式（）で表わ
される硫化物と反応させることにより本発明と同
様の反応が進行し、前記一般式（）で表わされ
る５−メルカプト−１・２・３−チアジアゾール
塩を与えるものである。
以下実施例及び参考例により本発明を更に詳細
に説明する。
実施例 １ 硫化ナトリウム（Na2S・9H2O）18.0ｇ（74.9
ｍmol、3.75mol eq）を50％含水エタノール中に
溶かし、氷冷下撹拌した。これにトリクロロアセ
トアルデヒド−ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾ
ン6.31ｇ（20.0ｍmol）の粉末を少量ずつ約５分
間で加え、約10分間そのまま撹拌した後、室温に
戻し、１時間撹拌を続けた。反応溶液を50℃にお
いて減圧下、溶媒を留去し、約３分の１に濃縮す
ると結晶が析出した。これをさらに氷冷下、放置
の後、過して結晶を集めた。結晶はデシケータ
ー中で乾燥の後、エタノール100mlに溶かし、活
性炭で処理した。活性炭を別後、溶液を濃縮
し、約50mlにし、放置後ｐ−トルエンスルフイン
酸ナトリウム塩の結晶を析出させ、別した。溶
液はさらに濃縮し、放置後結晶を析出させ別し
た。溶液の一部をとり、NMRを測定し、ｐ−ト
ルエンスルフイン酸塩を含まないことを確認した
後、再び活性炭処理をして溶媒を除き、淡黄色結
晶として５−メルカプト−１・２・３−チアジア
ゾールのナトリウム塩1.68ｇを得た（収率60
％）。このものは標準物質とのIRスペクトルの比
較において完全に一致した。また、ｐ−トルエン
スルフイン酸ナトリウム塩を合計3.00ｇ（収率84
％）を単離した。
IRスペクトル（KBr disc、cm-1）：3350、1665、
1640、1400、1200、1120、1040、870、820. NMRスペクトル （D2O、TSP Deuterated、δ
ppm）8.2（ｓ）． 実施例 ２ 硫化ナトリウム（Na2S・9H2O）8.4ｇ（35ｍ
mol）の50％含水エタノール溶液50mlに氷冷下ト
リクロロアセトアルデヒド−ｐ−トルエンスルホ
ニルヒドラゾン3.1ｇ（10ｍmol）を少量ずつ加え
た。室温で２時間撹拌の後、減圧下に濃縮し、析
出した結晶を過して集めた。結晶は水化カリウ
ムで減圧下乾燥した。これにイソプロパノール17
mlを加え室温で撹拌し、不溶物を別した。次い
で活性炭処理を行い、50℃に加温の後、過し
た。液をさらに16時間放置すると結晶が析出し
た。これを別の後、減圧下溶媒を留去し、粉末
状結晶として５−メルカプト−１・２・３−チア
ジアゾールのナトリウム塩0.59ｇを得た（収率42
％）。
実施例 ３ 硫化ナトリウム（Na2S・9H2O）15.0ｇ（62.5
ｍmol）の50％含水エタノール40mlに氷冷下トリ
クロロアセトアルデヒド−ｐ−トルエンスルホニ
ルヒドラゾン6.31ｇ（20.0ｍmol）の粉末を少量
ずつ加えた。室温で14時間撹拌の後、減圧下に約
３分の１に濃縮し、氷冷の後析出した結晶を過
し集め、乾燥し、茶色粉末状結晶6.18ｇを得た。
このものは水溶液のNMRの測定から、５−メル
カプト−１・２・３−チアジアゾールのナトリウ
ム塩およびｐ−トルエンスルフイン酸ナトリウム
塩とから成ることを確認した。この混合物を用い
てアルキル化反応を行つた。
(イ) Ｒ−Ｘがベンジルブロミドの場合 上記混合物1.00ｇを50％含水エタノール６ml
に溶かし、室温でベンジルブロミド806mg
（4.71ｍmol）を加えた。１時間撹拌の後塩化メ
チレンで抽出し、有機層は飽和食塩水で洗浄、
硫酸ナトリウムで乾燥の後、溶媒を留去し、残
留物1.123ｇを得た。これはカラムクロマトグ
ラフイー（SiO2、30ｇ、CH2Cl2）により単離
し、５−ベンジルチオ−１・２・３−チアジア
ゾール449mgを得た（収率67％）。また同時にベ
ンジル−ｐ−トリルスルホン315mgを単離し
た。
融 点 49〜51℃。
NMR（CDCl3、TMS、δppm）：4.14（2H、
ｓ）、7.30（5H、ｓ）、8.34（1H、ｓ）． MS（ｍ／ｅ）：208（M+、2.3％）、180（1.5
％）、1.79（5.3％）、147（7.8％）、122（15.1
％）、91（100％）． NMR（CDCl3、TMS、δppm）：2.39（3H、
ｓ）、4.25（2H、ｓ）、6.95〜7.55（9H、
ｍ）． (ロ) Ｒ−Ｘがベンジルクロリドの場合 上記混合物1.00ｇを50％含水エタノール５ml
に溶かし、氷冷下にベンジルクロリド400mg
（3.2ｍmol）を加えた。氷冷下に２時間撹拌を
続けた後、エーテルで抽出した。エーテル層は
飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧下に留去し、さらに真空下乾燥
し、５−ベンジルチオ−１・２・３−チアジア
ゾール476mgのみを結晶として得た（収率70
％）。
(ハ) Ｒ−Ｘがβ−ブロモプロピオン酸エチルエス
テルの場合 上記混合物1.00ｇを50％含水エタノール６ml
に溶かし、室温でβ−ブロモプロピオン酸エチ
ル570mgを加え、１時間撹拌を続けた。反応混
合物はエーテルで抽出し、上記(ロ)の場合と同様
の後処理の後真空下に過剰のβ−ブロモプロピ
オン酸エチルを除去し、５−（２−エトキシカ
ルボニルエチル）チオ−１・２・３−チアジア
ゾール343mgのみを油状物として得た（収率50
％）。
NMR（CDCl3、TMS、δppm）：1.29（3H、
ｔ）、2.71（2H、ｔ）、3.31（2H、ｔ）、4.17
（2H、ｑ）、8.46（1H、ｓ）． (ニ) Ｒ−Ｘがブロモエタンの場合 上記混合物500mgを50％含水エタノール３ml
に溶かし、室温でブロモエタン0.5mlを加え、
１時間撹拌した。反応混合物を上記(ロ)と同様に
後処理を行い、５−エチルチオ−１・２・３−
チアジアゾール133mgのみを得た（収率58％）。
NMR（CDCl3、TMS、δppm）：1.43（3H、
ｔ）、3.08（2H、ｑ）、8.42（1H、ｓ）． 実施例 ４ 硫化ナトリウム（Na2S・9H2O）721mg（3.00ｍ
mol）の30％含水ピリジン溶液中にトリクロロア
セトアルデヒド−ｐ−トルエンスルホニルヒドラ
ゾン316mg（1.00ｍmol）の粉末を室温で加え、10
時間撹拌をつづけた。これに更にブロモエタン
1.0mlを加え、４時間撹拌した。次いで酢酸エチ
ルで抽出し、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した
後、油状物質228mgを得た。このものはNMRの検
討の結果、５−エチルチオ−１・２・３−チアジ
アゾールおよびエチル−ｐ−トリルスルフイドの
混合物であることを確認した。
実施例 ５ 硫化ナトリウム（Na2S・9H2O）16.8ｇ（70ｍ
mol）の50％含水エタノール溶液100ml中に氷冷
下、トリクロロアセトアルデヒド−ベンゼンスル
ホニルヒドラゾン6.03ｇ（20ｍmol）を少量ずつ
加えた。室温で２時間撹拌した後NMRスペクト
ルで定量し、５−メルカプト−１・２・３−チア
ジアゾールアニオン30％含有することが確認され
た。
参考例 硫化ナトリウム（Na2S・9H2O）600mg（2.50ｍ
mol）のH2O1.0ml−エタノール0.5ml溶液中に氷
冷下１・１−ジクロロ−２−（ｐ−トルエンスル
ホニルアゾ）エテン280mg（1.00ｍmol）のエタノ
ール（0.5ml）溶液をゆつくり加えた。室温で１
時間撹拌の後氷冷し、ベンジルクロリド0.5mlを
加え、１時間撹拌を続けた。反応液はエーテルで
抽出し、エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去後、残留油状物を真空下60℃
でベンジルクロリドを留去し、橙色結晶として５
−ベンジルチオ−１・２・３−チアジアゾール94
mgを得た（収率45％）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 X3C−CH＝Ｎ−NH−SO2R で表わされるヒドラゾン誘導体と一般式 MM′S で表わされる硫化物とを反応させることを特徴と
    する、一般式 で表わされる５−メルカプト−１・２・３−チア
    ジアゾール塩の製造方法（式中、Ｒはアリール
    基、Ｘは塩素又は臭素原子、Ｍはアルカリ金属原
    子であり、M′は水素又はアルカリ金属原子であ
    る。）。
JP57160916A 1982-09-17 1982-09-17 ５−メルカプト−１，２，３−チアジアゾ−ル塩の製造方法 Granted JPS5951271A (ja)

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DE1983109037 DE103840T1 (de) 1982-09-17 1983-09-13 Verfahren zur herstellung von 1,2,3-trihetero-5-gliedrigen heterozyklischen verbindungen.
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