JPS624291A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は抗菌剤として有用な新規なセファロスポリン誘
導体に関するものである。

本発明化合物はセフェム骨格の７位に置換チアジアゾリ
ルアセトアミド基または置換チアゾリルアセトアミド基
を有しているが、これらの基を有するセフェム誘導体と
しては１例えば、特開昭５５−１１６００号、特開昭５
５−１０５６８９号、特開昭５７−２４３８９号、特開
昭５７−８１４９３号、特開昭５８−４７８９号、特開
昭５８−４１８８７号、特開昭５８−５９９９２号、特
開昭５１−１４９２９６号、特開昭５２−１０２２９３
号、特開昭５２−１１６４９２号、特開昭５２−１２５
１９０号、特開昭５４−１５４７８６号、特開昭５７−
１９２３９４号等の公報記載の化合物が知られている。

しかし、そのセフェム骨格の３位に（１−チオモルホリ
ノ［４，３−ｂコピラゾリオ）メチル基を有する化合物
は知られていない。本発明者等は、この３位に上記の基
を有する化合物が優れた抗菌力を有することを見い出し
９本発明を完成したものである。

したがって本発明の目的は、抗菌剤として有用な新規化
合物、その製造方法およびその抗菌剤としての用途を提
供することにある。

〔発明の構成〕

本発明化合物は一般式： 〔式中、Ｙは＝ＣＨ−または窒素原子、Ｒは低級アルキ
ル基を示す〕で表わされるセファロスポリン誘導体およ
びその非毒性塩である。

上記一般式（ＩｌのＲの低級アルキル基としては。

メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル。

ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、　５ｅｃ−ブチルなどがあげ
られる。

また、一般式（Ｉｌの化合物の非毒性塩としては。

医薬上許容される塩類１例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
沃化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩９重炭酸塩などの無機酸
塩；マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩などの有機カルボ
ン酸塩；メタンスルホン酸塩。

ベンゼンスルホン酸！、）レニンスルホン酸塩などの有
機スルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩な
どのアミノ酸塩などがあげられる。

一般式（Ｉｌの本発明化合物の次の部分の立体配位に関
し。

Ｃ− Ｎ−〇−Ｒ シン異性体（Ｚ）とアンチ異性体（Ｅ）が存在する。

本発明には両異性体とも含まれるが、抗菌力の点からは
シン異性体が舅ましい。

本発明化合物は次に示す方法により製造することができ
る。

一般式 〔式中、ＹおよびＲは前記の定義に同じ〕で表わされる
化合物、その官能基が保護基で保護された化合物、また
はその塩に式： で表わされる化合物またはその塩を反応させて前記一般
式ｆＩ＋の化合物またはその非毒性塩を得ることができ
る。

上記反応は常法により行うことができる。例えば、アル
カリ金属塩の存在下で行うことができる。

アルカリ金属塩としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カ
リウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム。

チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム。

硝酸ナトリウムなどがあげられる。その際の反応溶媒と
しては、水、緩衝液などの水性溶媒、ホルムアミド、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラハイドロフラン、
ジオキサン、アセトニトリル。

プロピオニトリル、メタノールなどの親水性溶媒あるい
はこれらの混合溶媒を用いることができる。

反応温度は３０°Ｃ〜９０℃が適当である。

また他の方法として、前記反応はハロゲン化剤。

例えばヨードトリメチルシランの存在下で行うことがで
きる。本反応はまず、一般式（ｍの化合物。

その官能基が保護基で保護された化合物、またはその塩
をハロゲン化剤で処理し９次いで式圓の化合物またはそ
の塩を反応させる。反応溶媒としては、アセトニトリル
、プロピオニトリルなどの低級アルキルニトリル；塩化
メタン、塩化メチレン。

クロロホルムなどのハロゲン化低級アルキル；テトラハ
イドロフラン、ジオキサンなどのエーテル；Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなどのアミド；酢酸エチルなどのエ
ステル；アセトンなどのケトン；ベンゼンなどの炭化水
素等あるいはこれらの混合溶媒があげられる。反応温度
は一４０℃〜６０℃が適当である。

一般式（ｍｌおよび式圓の化合物の塩、官能基における
保護基としては、上記反応を妨げないものであれば９通
常用いられるものを使用することができる。

例えば、アミノ基の保護基としては、ホルミル。

ジクロルアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、トリチル、ｐ−メトキシベンジル、
ベンズヒドリルなど；カルボキシル基の保護基としては
、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｔ−ブ
チル、メチル、２，２．２−トリクロロエチル、ベンズ
ヒドリル、ヒバロイルオキシメチルなどがあげられる。

また、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−メ
チル−Ｎ−トリメチルシリル−アセトアミド、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−トリメチルシリル−トリフルオロアセトアミド
などのシリル化剤を使用すれば、アミノ基およびカルボ
キシル基を同時に保護できる。

また、一般式（Ｉ［ｌおよび式圃の化合物の塩としては
２例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属
塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類
金属塩；アンモニウム塩；塩酸塩。

臭化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩、ヨウ化水素酸塩。

重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩
、トリクロロ酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩
などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、　　）レニンスルホン酸塩ナトの１１
スルホン酸塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジア
ミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシ
メチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩
などのアミン塩；アルギニン塩、アスパラギン酸塩。

リジン塩、グルタミン酸塩、セリン塩などのアミノ酸塩
等があげられる。

本発明化合物はダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対し
１強い抗菌活性を示す。また、急性毒性値（ＬＤ６０　
（？ウス、静注）〕は次の化合物では３ｇ／ｋ。

以上であった。

７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚｌ−メトキシイミノアセトアミド）−３−（１−
チオモルホリノ［４，３−ｂ　］ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート７β−（２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−
２−ｆＺｌ−メトキシイミノアセトアミド：）−３−（
１−チオモルホリノ［４，３−ｂ　］ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート 本発明化合物を抗菌剤として使用する際の投与量は、　
　２〜３００　ｒＩＬｇ／ｋｇ／日、好ましくは１０〜
１００　ｍａ／ｋｇ　／日である。

本抗菌剤は、散剤、顆粒剤、カプセル剤９錠剤などのか
たちで経口的に、あるいは注射剤、半割などのかたちで
非経口的に投与される。これらの製剤は、医薬上許容さ
れる担体を用い、常法により製造することができる。

次に実施例を示し９本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ｔＺｌ−メトキシイミノアセトアミド）−３−（１−
チオモルホリノ［４，３−ｂコピラゾリオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート７β−（２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚｌ−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸１．２００■、チオモルホリノ
［４，３−ｂ　］ピピラジ−６６００ｍｇ　　ヨウ化ナ
トリウム４．８ｇおよび水２．４ｍｌからなる混合物を
６０℃で３時間撹拌した。反応液にアセトン１００ｍＬ
を加え、生じた沈殿を枦取し、逆相シリカゲルクロマト
グラフィーにて精製して目的物３１．を得た。

赤外線吸収スペクトル（Ｃ１１−’、ヌジョール）：１
７７０、　１６７０．　１６１Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ、Ｄ、Ｏ）： ３．２４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝１８Ｈｚ）、　３．２
９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５…り、３．４９　（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１８出）。

３．９８　（３Ｈ，Ｓ）、　　４．０８　（２Ｈ，Ｓ）
。

４．４５〜４．５５　（２Ｈ，ｍ）、　５．２５　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）５．２５　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝
１５Ｈｚ）、　５．４４　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１５±）、５．８４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５七）。

６．７１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．５Ｈｚ）、　　７．
０１　（ＩＨ，Ｓ）。

８．１８　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ−２，５出）実施例２ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（Ｚｌ−メトキシイミノアセトア
ミド）−３−（１−チオモルホリノ［４，３−ｂ　］ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−ＩＺｌ−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸６００　ｍｇ　ｓ　　チオモルホリノ［４゜３
−ｂ］ピラゾール３００ｍｇ、　　ヨウ化ナトリウム２
．４　ｙ　ｅ水１．２　ｔｎＬからなる混合物を６０℃
で２時間撹拌した。反応液にアセトン５０　ｍＬを加え
て生じた沈殿を戸数した。これを逆相シリカゲルクロマ
トグラフィーにて精製して目的物１０５ｍｇを得た。赤
外線吸収スペクトル（Ｃ！ｌ−’、ヌジョール）：１７
７０、　１６６０．　１６１Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ、　ＤｚＯ）　：３．２１　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）、　　３．２８　（２Ｈ，ｔ
。

Ｊ＝６七）ｔ　　３．４７　（’ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８
比）。

４．４５〜４．７　（２Ｈ，ｍ）、　　４．７５　（５
Ｈ，Ｓ）。

５．２４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５七）、　　５．２５　（
ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１６±）、　　５．８７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈ
ｚ）。

６．７０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝３Ｈｚ）、　　８．１８
　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝３Ｈｚ） 〔発明の効果〕 表１．（抗菌力表） ＊β−ラクタマーゼ産生菌

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｙは＝ＣＨ−または窒素原子、Ｒは低級アルキ
   ル基を示す〕で表わされるセファロスポリン誘導体およ
   びその非毒性塩。 ２）Ｒがメチル基である化合物およびその非毒性塩であ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物およびその非毒性塩である、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｙは＝ＣＨ−または窒素原子、Ｒは低級アルキ
   ル基を示す〕で表わされる化合物、その官能基が保護さ
   れた化合物、またはその塩に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩を反応させることを特
   徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＹおよびＲは前記の定義に同じ〕で表わされる
   化合物またはその非毒性塩の製造方法。 ５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｙは＝ＣＨ−または窒素原子、Ｒは低級アルキ
   ル基を示す〕で表わされる化合物またはその非毒性塩か
   らなる抗菌剤。