JPS6245873B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6245873B2 JPS6245873B2 JP54047152A JP4715279A JPS6245873B2 JP S6245873 B2 JPS6245873 B2 JP S6245873B2 JP 54047152 A JP54047152 A JP 54047152A JP 4715279 A JP4715279 A JP 4715279A JP S6245873 B2 JPS6245873 B2 JP S6245873B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- vlb
- desacetyl
- desacetyl vlb
- antitumor agent
- agent according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- -1 β-hydroxyethyl Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- NDMPLJNOPCLANR-XQLDGQACSA-N methyl (1R,9R,10S,11R,12R,19R)-12-ethyl-4-[(13S,15R,17S)-17-ethyl-17-hydroxy-13-methoxycarbonyl-1,11-diazatetracyclo[13.3.1.04,12.05,10]nonadeca-4(12),5,7,9-tetraen-13-yl]-10,11-dihydroxy-5-methoxy-8-methyl-8,16-diazapentacyclo[10.6.1.01,9.02,7.016,19]nonadeca-2,4,6,13-tetraene-10-carboxylate Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 NDMPLJNOPCLANR-XQLDGQACSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 77
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JRZBPELLUMBLQU-UHFFFAOYSA-N carbonazidic acid Chemical compound OC(=O)N=[N+]=[N-] JRZBPELLUMBLQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 9
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 9
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 9
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 3
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 3
- DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethylhydrazine Chemical compound CNNC DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinoethanol Chemical compound NNCCO GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- RQHMQURGSQBBJY-UHFFFAOYSA-N (2,2-dichloroacetyl) 2,2-dichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)Cl RQHMQURGSQBBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVINNLJJGRZGKQ-VMJLQBTBSA-N 4-Desacetoxyvinblastine Natural products CC[C@]1(O)C[C@@H]2CN(CC[C@H]3[C@@H](Nc4ccccc34)[C@@](C2)(C(=O)OC)c5cc6c(cc5OC)N(C)[C@H]7[C@](O)(C[C@]8(CC)C=CCN9CC[C@]67[C@H]89)C(=O)OC)C1 LVINNLJJGRZGKQ-VMJLQBTBSA-N 0.000 description 1
- OBMKRZCOTHZPOB-UDMDOTTKSA-N 4-desacetoxyvinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@](C[C@@]6(C=CCN([C@H]56)CC4)CC)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 OBMKRZCOTHZPOB-UDMDOTTKSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001829 Catharanthus roseus Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CTODJDOCNIIUTR-UHFFFAOYSA-N Vincadioline Natural products CCC1(O)CC2CN(CCc3c([nH]c4ccccc34)C(C2)(C(=O)OC)c5cc6c(cc5OC)N(C)C7(O)C(O)(C(OC(=O)C)C8(CC)C=CCN9CCC67C89)C(=O)OC)C1 CTODJDOCNIIUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- OWAQXCQNWNJICI-UHFFFAOYSA-N benzene;chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1=CC=CC=C1 OWAQXCQNWNJICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOTUWBDDKYVWMF-UHFFFAOYSA-N benzene;chloroform;n,n-diethylethanamine Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1=CC=CC=C1.CCN(CC)CC XOTUWBDDKYVWMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-aminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)NN VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- IFGMHVGAHYXLIZ-UHFFFAOYSA-N methyl 11-acetyloxy-12-ethyl-4-(17-ethyl-16,17-dihydroxy-13-methoxycarbonyl-1,11-diazatetracyclo[13.3.1.04,12.05,10]nonadeca-4(12),5,7,9-tetraen-13-yl)-10-hydroxy-5-methoxy-8-methyl-8,16-diazapentacyclo[10.6.1.01,9.02,7.016,19]nonadeca-2,4,6,13-tetraene-10-carboxylate Chemical compound OC1C(CC)(O)CN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC1CC2(C(=O)OC)C1=CC(C23C(C(C(OC(C)=O)C4(CC)C=CCN(C34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC IFGMHVGAHYXLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
にちにちか（Vinca rosea）から得られるいく
つかの天然アルカロイド類は、動物における悪性
腫瘍の治療に対して活性であることが見い出され
た。これらのアルカロイド類には、ロイロシン
（米国特許第3370057号）、ビンカロイコブラスチ
ン（ビンブラスチン、以下VLBと記録；米国特
許第3097137号）、ロイロホルミル（ベルギー特許
第811110号）、ロイロシジン（ビンロシジン）と
ロイロクリスチン（以下ビンクリスチンと言う）
（共に米国特許第3205220号）、デオキシVLB
“Ａ”と“Ｂ”（Tetrahedron Letters，783
（1958）），４−デスアセトキシビンブラスチン
（米国特許第3954773号），４−デスアセトキシ−
3′−ヒドロキシビンブラスチン（米国特許第
3944554号）、ロイロコロンビン（米国特許第
3890325号）およびビンカジオリン（米国特許第
3887565号）がある。中でもVLBとビンクリスチ
ンの２種は、悪性腫瘍、特にヒトの白血病および
これに関連する疾病の治療用薬剤として現在市販
されている。この市販されている２種のアルカロ
イド類は、通常静脈内注射によつて投与する。 にちにちかアルカロイド類の化学的修飾はかな
り限定されている。その理由は、第一に、分子構
造が極めて複雑であり、他の基に影響を及ぼすこ
となく特定の基を修飾する化学反応を見出すこと
が困難であること。そして第二に、目的の化学療
法特性に欠ける二量体アルカロイド類がにちにち
か成分もしくはアルカロイド類から単離あるいは
製造され、そしてその構造決定によつて、これら
の不活性化合物が、唯一ケ所立体配置が異なるだ
けで、活性アルカロイド類と密接に関連している
からである。従つて、抗新生物活性は、かなり特
定の基本構造に限定され、これらの構造に修飾を
施してより活性な化合物を得る機会は、かなり稀
である。生理学的に活性なアルカロイド類の修飾
で成功した例には、6.7−ジヒドロVLBの製法
（米国特許第3352868号）および炭素４位のアセチ
ル基を高級アルカノイル基もしくは非関連性のア
シル基で置換する方法（米国特許第33392173号）
がある。これらのＣ−４誘導体のいくつかは、
P1534白血病を接種したマウスの延命を可能にす
る。VLBの４−アセチル基をクロルアセチル基
で置換した化合物は、構造的にはVLBを修飾し
たもの、即ち、VLBの４−アセチル基をＮ，Ｎ
−ジアルキルグリシル基で置換した化合物の製造
における中間体としても有用である（米国特許第
3387001号）。VLB、ビンクリスチン、ビンカジ
オリンなどのＣ−３カルボキシアミドおよびカル
ボキシヒドラジド誘導体も製造され、活性な抗腫
瘍剤であることが示されている（ベルギー特許第
813168号）。これらの化合物が特に興味深いの
は、例えば、VLBの３−カルボキシアミド類の
方が、これを誘導する前のアルカロイド、即ち
VLBそのものよりも、リツジウエイ骨肉腫
（Ridgeway osteogenic sarcoma）やガードナ
ー・リンパ肉腫（Gardner lymphosarcoma）に
対する活性がすぐれているからであるる。これら
のアミド誘導体のあるものは、同じ腫瘍に対して
はビンクリスチンの活性に似ている。アミド類の
一つ、即ち、４−デスアセチル、VLB Ｃ−３カ
ルボキシアミドまたはビンデシンは、最近ヒトに
おける臨床試験を実施し、特定の白血病に対して
活性であることが見い出されている。ヒトにおい
ては、ビンデシンの方がビンクリスチンよりも神
経毒性が低く、ビンクリスチン耐性白血病に対し
て明らかに有効である。 ４−デスアセチルVLB Ｃ−３カルボキシヒド
ラジドは、ベルギー特許第813168号において、腫
瘍を移植したマウスに対する活性な抗腫瘍剤であ
る、と開示されている。該特許によれば、この化
合物はリツジウエイ骨肉腫、ガードナー・リンパ
腫およびP1534（Ｊ）白血病に対して活性を示
す。 本発明は、下記一般式〔〕で表わされる化合
物に関する。 〔式中、Ｑは
つかの天然アルカロイド類は、動物における悪性
腫瘍の治療に対して活性であることが見い出され
た。これらのアルカロイド類には、ロイロシン
（米国特許第3370057号）、ビンカロイコブラスチ
ン（ビンブラスチン、以下VLBと記録；米国特
許第3097137号）、ロイロホルミル（ベルギー特許
第811110号）、ロイロシジン（ビンロシジン）と
ロイロクリスチン（以下ビンクリスチンと言う）
（共に米国特許第3205220号）、デオキシVLB
“Ａ”と“Ｂ”（Tetrahedron Letters，783
（1958）），４−デスアセトキシビンブラスチン
（米国特許第3954773号），４−デスアセトキシ−
3′−ヒドロキシビンブラスチン（米国特許第
3944554号）、ロイロコロンビン（米国特許第
3890325号）およびビンカジオリン（米国特許第
3887565号）がある。中でもVLBとビンクリスチ
ンの２種は、悪性腫瘍、特にヒトの白血病および
これに関連する疾病の治療用薬剤として現在市販
されている。この市販されている２種のアルカロ
イド類は、通常静脈内注射によつて投与する。 にちにちかアルカロイド類の化学的修飾はかな
り限定されている。その理由は、第一に、分子構
造が極めて複雑であり、他の基に影響を及ぼすこ
となく特定の基を修飾する化学反応を見出すこと
が困難であること。そして第二に、目的の化学療
法特性に欠ける二量体アルカロイド類がにちにち
か成分もしくはアルカロイド類から単離あるいは
製造され、そしてその構造決定によつて、これら
の不活性化合物が、唯一ケ所立体配置が異なるだ
けで、活性アルカロイド類と密接に関連している
からである。従つて、抗新生物活性は、かなり特
定の基本構造に限定され、これらの構造に修飾を
施してより活性な化合物を得る機会は、かなり稀
である。生理学的に活性なアルカロイド類の修飾
で成功した例には、6.7−ジヒドロVLBの製法
（米国特許第3352868号）および炭素４位のアセチ
ル基を高級アルカノイル基もしくは非関連性のア
シル基で置換する方法（米国特許第33392173号）
がある。これらのＣ−４誘導体のいくつかは、
P1534白血病を接種したマウスの延命を可能にす
る。VLBの４−アセチル基をクロルアセチル基
で置換した化合物は、構造的にはVLBを修飾し
たもの、即ち、VLBの４−アセチル基をＮ，Ｎ
−ジアルキルグリシル基で置換した化合物の製造
における中間体としても有用である（米国特許第
3387001号）。VLB、ビンクリスチン、ビンカジ
オリンなどのＣ−３カルボキシアミドおよびカル
ボキシヒドラジド誘導体も製造され、活性な抗腫
瘍剤であることが示されている（ベルギー特許第
813168号）。これらの化合物が特に興味深いの
は、例えば、VLBの３−カルボキシアミド類の
方が、これを誘導する前のアルカロイド、即ち
VLBそのものよりも、リツジウエイ骨肉腫
（Ridgeway osteogenic sarcoma）やガードナ
ー・リンパ肉腫（Gardner lymphosarcoma）に
対する活性がすぐれているからであるる。これら
のアミド誘導体のあるものは、同じ腫瘍に対して
はビンクリスチンの活性に似ている。アミド類の
一つ、即ち、４−デスアセチル、VLB Ｃ−３カ
ルボキシアミドまたはビンデシンは、最近ヒトに
おける臨床試験を実施し、特定の白血病に対して
活性であることが見い出されている。ヒトにおい
ては、ビンデシンの方がビンクリスチンよりも神
経毒性が低く、ビンクリスチン耐性白血病に対し
て明らかに有効である。 ４−デスアセチルVLB Ｃ−３カルボキシヒド
ラジドは、ベルギー特許第813168号において、腫
瘍を移植したマウスに対する活性な抗腫瘍剤であ
る、と開示されている。該特許によれば、この化
合物はリツジウエイ骨肉腫、ガードナー・リンパ
腫およびP1534（Ｊ）白血病に対して活性を示
す。 本発明は、下記一般式〔〕で表わされる化合
物に関する。 〔式中、Ｑは
【式】、Ｒは独立して
C1〜C3アルキル、β−ヒドロキシエチル、β−
アセトキシエチル、C2〜C4アルカノイル、ジク
ロロアセチル、ベンゾイルまたはC1〜C3アルコ
キシカルボニル、R′はＲがC1〜C3アルキルの場
合は水素またはメチル、ＲがC1〜C3アルキル以
外の場合は水素をそれぞれ表わす。また、Ｒと
R′は一体となつてC1〜C3アルキリデンを形成す
ることもある。〕 また、本発明は式（）で表わされる４−デス
アセチル・ビンカロイコブラスチン Ｃ−３ カ
ルボキシヒドラジドの製造法に関し、その概要
は、 一般式 〔式中、Q′はN3または−NHNH2を表わす。〕 で表わされる４−デスアセチル・ビンカロイコブ
ラスチン Ｃ−３ 誘導体を、 (1) Q3がN3の場合には、不活性溶媒中で
アセトキシエチル、C2〜C4アルカノイル、ジク
ロロアセチル、ベンゾイルまたはC1〜C3アルコ
キシカルボニル、R′はＲがC1〜C3アルキルの場
合は水素またはメチル、ＲがC1〜C3アルキル以
外の場合は水素をそれぞれ表わす。また、Ｒと
R′は一体となつてC1〜C3アルキリデンを形成す
ることもある。〕 また、本発明は式（）で表わされる４−デス
アセチル・ビンカロイコブラスチン Ｃ−３ カ
ルボキシヒドラジドの製造法に関し、その概要
は、 一般式 〔式中、Q′はN3または−NHNH2を表わす。〕 で表わされる４−デスアセチル・ビンカロイコブ
ラスチン Ｃ−３ 誘導体を、 (1) Q3がN3の場合には、不活性溶媒中で
【式】
（但し、ＲはC1〜C3アルキル、β−ヒドロ
キシエチルまたはβ−アセトキシエチル、
R′はＲがC1〜C3アルキルの場合は水素または
メチル、ＲがC1〜C3アルキル以外の場合は水
素をそれぞれ表わす。）と反応させ、Ｒがβ−
ヒドロキシエチルの場合は必要に応じてアセチ
ル化するか、あるいは H2N−NH−CO−（C1〜C3アルコキシ）と反
応させ、または、 (2) Q′がNHNH2の場合には、溶液中でａ）ホル
ムアルデヒド、アセトアルデヒド、アセトンも
しくはプロピオンアルデヒドと反応させて、必
要に応じて水素化を行い、ｂ）C2〜C4アルカ
ノイル酸、ジクロロ酢酸または安息香酸の酸無
水物あるいは酸クロリドと反応させることであ
る。 前記式（）において、Ｒはメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、アセチル、プロピ
オニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ジクロロ
アセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル
（COOC2H5）、メトキシカルボニル（COOCH3）
などを表わす。また、ＲとR′が一体となつて表
わされるC1〜C3アルキリデンには、メチリデン
（＝CH2）、エチリデン（＝CH−CH3），ｎ−プロ
ピリデン（＝CH−C2H5）およびイソプロピリデ
ン
キシエチルまたはβ−アセトキシエチル、
R′はＲがC1〜C3アルキルの場合は水素または
メチル、ＲがC1〜C3アルキル以外の場合は水
素をそれぞれ表わす。）と反応させ、Ｒがβ−
ヒドロキシエチルの場合は必要に応じてアセチ
ル化するか、あるいは H2N−NH−CO−（C1〜C3アルコキシ）と反
応させ、または、 (2) Q′がNHNH2の場合には、溶液中でａ）ホル
ムアルデヒド、アセトアルデヒド、アセトンも
しくはプロピオンアルデヒドと反応させて、必
要に応じて水素化を行い、ｂ）C2〜C4アルカ
ノイル酸、ジクロロ酢酸または安息香酸の酸無
水物あるいは酸クロリドと反応させることであ
る。 前記式（）において、Ｒはメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、アセチル、プロピ
オニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ジクロロ
アセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル
（COOC2H5）、メトキシカルボニル（COOCH3）
などを表わす。また、ＲとR′が一体となつて表
わされるC1〜C3アルキリデンには、メチリデン
（＝CH2）、エチリデン（＝CH−CH3），ｎ−プロ
ピリデン（＝CH−C2H5）およびイソプロピリデ
ン
【式】が含まれる。
本発明化合物（）は、４−デスアセチル
VLB Ｃ−３カルボキシヒドラジドの誘導体とし
て命名した。これらの化合物を系統的に命名する
と、“３−デスカルボメトキシ”という用語が用
いられるが、本明細書中ではこれを省略し、“Ｃ
−３カルボキシヒドラジド”という用語に、
VLBのＣ−３カルボメトキシ基が置換されたこ
とを暗に含ませた。また、別な命名法を用いるこ
とも出来る。例えば、該化合物では23位のメトキ
シ基がヒドラジドで置換されたと考えて４−デス
アセチルVLB23−デスメトキシ−23−ヒドラジ
ドの誘導体として命名することが出来る。しかし
ながら、本明細書ではＣ−３カルボキシヒドラジ
ド誘導体として命名した。 ヒドラジンには２個の窒素原子が含まれてお
り、次のようにナンバリングを行う。 本発明のヒドラジド誘導体は、すべてN2誘導
体である。 式（）で表わされる構造を有する本発明化合
物は、種々の方法によつて製造し得る。好まし
く、ベルギー特許第813168号に記載の方法に従つ
て、VLBにヒドラジンを作用させて、まず最初
に４−デスアセチルVLB Ｃ−３カルボキシヒド
ラジドを形成する工程を含む方法である。この方
法によれば、VLBとヒドラジンは、密閉した反
応容器中、無水エタノールを溶媒として用いて加
熱する。また、同じ条件下に４−デスアセチル
VLBを無水ヒドラジンと反応させてもよい。
VLBそのものをヒドラジンと反応させると４位
のアセトキシが加水分解されるので、出発物質が
VLBであろうと４−デスアセチルVLBであろう
と、反応生成物は一定して４−デスアセチル
VLB Ｃ−３カルボキシヒドラジドである。式
（）で表わされる化合物の製法は、出発物質と
して得られる４−デスアセチルVLBを用いて実
施される。この化合物を、前記ベルギー特許第
813168号に記載の方法に従つて酸性溶液中で亜硝
酸塩と反応させると、対応するＣ−３ カルボキ
シアジドに変換し得る。こうして得られた４−デ
スアセチルVLB Ｃ−３カルボキシアジドを種々
のアルキル−置換ヒドラジンと反応させると、Ｒ
がC1〜C3アルキル、且つR′がメチルまたは水素
である本発明化合物（）が得られる。アジドを
Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）ヒドラジンと反応
させて、対応する４−デスアセチルVLB Ｃ−３
〔N2−（β−ヒドロキシ）エチル〕カルボキシヒ
ドラジドを得ることも出来る。後者の化合物は対
応するβ−アセトキシエチルヒドラジド誘導体の
製造に有用であり、アセチル化によつて、式
（）においてＲがβ−アセトキシエチル、R′が
水素である化合物が得られる。しかしながら、こ
の化合物はＣ−３ カルボキシアジドをβ−アセ
トキシエチル、ヒドラジンと反応させて製造する
方が好ましい。 式（）においてＲがC2〜C4アルカノイル、
ジクロロアセチル、ベンゾイルまたはC1〜C3ア
ルコキシカルボニルである化合物は、４−デスア
セチルVLB Ｃ−３カルボキシヒドラジドを適当
な無水物または酸クロリドと反応させて製造す
る。同様に、４−デスアセチルVLB Ｃ−３ カ
ルボキシヒドラジドは、式（）においてＲと
R′が一体となつてC1〜C3アルキリデンを表わす
化合物を製造する際の出発物質でもある。これら
の化合物は、非置換 Ｃ−３ カルボキシヒドラ
ジドをホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プ
ロピオンアルデヒドまたはアセトンと反応させる
と得られる。このアルキリデン誘導体を水素化ホ
ウ素ナトリウムのような還元剤を用いて水素化す
ると、式（）においてＲがC1〜C3アルキル、
R′が水素を表わす化合物が得られる。 以下の実施例は、本発明化合物の製法およびそ
れに要する出発物質の製造法をさらに詳述したも
のである。 出発物質の製法 (1) ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキ
シヒドラジド 密閉した反応容器内で、４−デスアセチル
VLBを無水エタノール中、過剰の無水ヒドラ
ジンと約60℃においておよそ18時間加熱した。
反応容器を冷却して開栓し、含有物を除去し、
揮発成分を減圧下に蒸発させた。４−デスアセ
チル VLB Ｃ−３ カルボキシヒドラジドを
含む残渣を塩化メチレンに溶解して水洗し、分
離乾燥して塩化メチレンを減圧下に留去した。
得られた残渣をクロロホルム−ベンゼン（１：
１）に溶解してシリカゲル上にクロマトグラフ
し、ベンゼン−クロロホルム−トリエチルアミ
ンを用いて展開させた。最初のクロマトグラフ
イー分画には未反応の４−デスアセチル
VLB が含まれていた。その後の分画には、
すでに開示されている〔Neuss et al.，
Tetrahedron Letters.1968，783〕４−デスア
セチル 18′−デスカルボメトキシ VLB Ｃ−
３ カルボキシヒドラジドが含まれていた。薄
層クロマトグラフイー（TLC）によつて４−
デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキシヒド
ラジドを含むと同定された分画を合して減圧下
に溶媒を留去すると、約219〜220℃（分解）で
溶融する固体が得られた。 (2) ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキ
シアジド ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキ
シヒドラジド678mgを無水メタノール15mlに溶
解して1N塩酸約50mlを加え、得られた溶液を
約０℃に冷却した。この溶液に亜硝酸ナトリウ
ム約140mgを加え、およそ０℃に保ちながら10
分間撹拌すると暗赤褐色に変色した。次に過剰
の冷５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて混
液を塩基性にし、塩化メチレンで３回抽出し
た。この反応で形成された４−デスアセチル
VLB Ｃ−３ カルボキシアジドを塩化メチレ
ンに溶解した。４−デスアセチル・ビンブラス
チン Ｃ−３ カルボキシアジドの塩化メチレ
ン溶液は、通常、さらに精製することなく用い
る。 最終生成物 実施例 １ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−メチルカル
ボキシヒドラジドの製法 ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキシ
アジドおよそ１ｇを含む塩化メチレン150mlにメ
チルヒドラジン20mlを加えた。反応容器を密閉し
て室温で６時間保持し、塩化メチレン溶液を水で
数回抽出して過剰のメチルヒドラジンを除去し
た。この溶液を乾燥して溶媒を減圧下に留去し、
以下の物理恒数を有し、４−デスアセチルVLB
Ｃ−3N2−メチルカルボキシヒドラジドから成る
黄褐色の無定形固体250mgを得た。 マススペクトル ｍ／ｅ 782（Ｍ+），441，355，154 IR ν（cm-1） 3450（−Ｎ−Ｈ），1715（−COOCH3）， 1655（−COONH−） 実施例 ２ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−エチリデン
カルボキシヒドラジドの製法 ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキシ
ヒドラジド768mg（1mM）を塩化メチレン50mlに
溶解し、アセトアルデヒド200mgを加えた。反応
容器を密閉し、室温において一夜保持した。この
溶液を蒸発に付し、得られた黄褐色無定形粉末を
塩化メチレンと水に分配して過剰のアセトアルデ
ヒドを除去した。塩化メチレン溶液を乾燥して蒸
発乾固し、下記物理恒数を有し、４−デスアセチ
ルVLB Ｃ−3N2−エチリデンカルボキシヒドラ
ジドから成る黄褐色の無定形粉末を得た。 マススペクトル ｍ／ｅ 794（Ｍ+） IR ν（cm-1） 1680（CON），1710（COO） 実施例 ３ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−エチルカル
ボキシヒドラジドの製法 実施例２で得られた４−デスアセチルVLB Ｃ
−3N2−エチリデンカルボキシヒドラジドを無水
エタノール100mlに溶解し、96％水素化ホウ素ナ
トリウム500mgを加えて室温において一夜撹拌し
た。溶液が透明になるまで1N塩酸を加え、さら
に水を加えた。さらに濃アンモニア水を加えて溶
液を塩基性にし、塩化メチレンで２回抽出した。
抽出液を乾燥して蒸発乾固し、以下の物理恒数を
有し、４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−エチル
カルボキシヒドラジドから成る黄褐色の無定形粉
末を得た。得量49mg。 マススペクトル ｍ／ｅ 796（Ｍ+） IR ν（cm-1） 3460（Ｎ−Ｈ），1656（CON）， 1715（COO） 実施例 ４ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2，N2−ジメチ
ルカルボキシヒドラジドの製法 ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキシ
アジド約1.5ｇを塩化メチレンに溶解し、ジメチ
ルヒドラジン20mlを加えた。反応容器を密閉して
室温で約60時間保持し、得られた溶液を蒸発乾固
して残渣を塩化メチレンに溶解した。この溶液を
稀アンモニア水（１回）および水で抽出して過剰
のジメチルヒドラジンを除去し、塩化メチレン溶
液を乾燥して蒸発乾固した。得られた粉末をシリ
カゲル上にクロマトグラフして酢酸エチル−メタ
ノール（１：１）で溶出し、薄層クロマトグラフ
イー〔TLC，シリカゲル，酢酸エチル−メタノ
ール（１：１）〕によつて目的生成物を含んでい
ると同定された分画を合して蒸発乾固し、下記物
理恒数を有し、４−デスアセチルVLB Ｃ−
3N2，N2−ジメチルカルボキシヒドラジドから成
る黄褐色の無定形粉末250mgを得た。 マススペクトル ｍ／ｅ 796（Ｍ+），737，455， 355，154 IR ν（cm-1） 1715（COO），1670（CON） 実施例 ５ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−アセチルカ
ルボキシヒドラジドの製法 ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキシ
ヒドラジド1500mgを塩化メチレン50mlに溶解し、
無水酢酸300mgを加えて室温で３時間保持した。
この塩化メチレン溶液を稀アンモニア水および水
で洗浄し、乾燥して蒸発乾固すると、以下の物理
恒数を有し、４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−
アセチルカルボキシヒドラジドから成る黄褐色の
無定形粉末750mgを得た。 マススペクトル ｍ／ｅ 810（Ｍ+） IR ν（cm-1） 3410（Ｎ−Ｈ），1720（COO）， 1670（CON） ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−ジクロロア
セチルカルボキシヒドラジドは、無水酢酸の代わ
りに無水ジクロロ酢酸を用いて同じように製造し
た。 実施例 ６ ４−デスアセトキシ VLB Ｃ−３ N2−ブチ
リルカルボキシヒドラジドの製法 ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキシ
ヒドラジド768mgを塩化メチレン50mlに溶解して
無水酪酸120mgを加え、反応容器を密閉して室温
で一夜保持した。この混液を稀アンモニア水で抽
出し、抽出液を除去した。残つた塩化メチレン溶
液を乾燥して蒸発乾固し、残渣をシリカゲル上に
クロマトグラフして酢酸エチル−メタノール
（１：１）で溶出した。TLCによつて目的の生成
物を含むと同定された分画を合して蒸発乾固し、
以下の物理恒数を有し、４−デスアセチルVLB
Ｃ−3N2−ブチリルカルボキシヒドラジドから成
る黄褐色の無定形粉末128mgを得た。 マススペクトル ｍ／ｅ 838（Ｍ+），497，355，154 実施例 ７ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−ベンゾイル
カルボキシヒドラジドの製法 ４−デスアセチル VLB Ｃ−３カルボキシヒ
ドラジド768mgを塩化メチレン50mlに溶解し、無
水安息香酸240mgを加えた。反応容器を密閉して
室温で一夜保持し、この塩化メチレン溶液を稀ア
ンモニア水および水で順次洗浄して安息香酸塩を
除去した。塩化メチレン溶液を乾燥して蒸発乾固
し、無定形の粉末をシリカゲル上にクロマトグラ
フして酢酸エチル−メタノール（１：１）で溶出
した。TLC〔シリカゲル、酢酸エチル−メタノ
ール（１：１）〕によつて目的の生成物を含むと
同定された分画を合して蒸発乾固し、下記物理恒
数を有し、４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−ベ
ンゾイルカルボキシヒドラジドから成る黄褐色の
無定形粉末150mgを得た。 マススペクトル ｍ／ｅ 872（Ｍ+），813，531， 355，154 NMR 提案した構造と一致 新しい芳香族プロトン δ7.3〜8.0 実施例 ８ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−（β−ヒドロ
キシ）エチルカルボキシヒドラジドの製法 ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキシ
アジド約３ｇを塩化メチレンに溶解し、ヒドロキ
シエチルヒドラジン15mlを加えた。反応容液を密
閉して室温において一夜撹拌し、混液を蒸発に付
して残渣をクロロホルムと水に分けた。クロロホ
ルム溶液を２回水洗し、乾燥して蒸発乾固した。
得られた無定形の粉末をシリカゲル上にクロマト
グラフして酢酸エチル−メタノール（１：１）で
溶出した。TLC〔シリカゲル，酢酸エチル−メ
タノール（１：１）〕によつて目的の生成物を含
むと同定された分画を合して蒸発乾固し、下記物
理恒数を有する黄褐色の無定形の粉末１ｇを得
た。 IR ν（cm-1） 1720（COO），1655（CON） 実施例 ９ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−（β−アセト
キシ）エチルカルボキシヒドラジドの製法 ４−デスアセチル VLB Ｃ−3N2−（β−ヒド
ロキシ）エチルカルボキシヒドラジド1624mgを塩
化メチレン50mlに溶解して無水酢酸220mgを加
え、反応容器を密閉して室温において一夜保持し
た。混液を稀アンモニア水および水で洗浄し、得
られた塩化メチレン溶液を乾燥して蒸発乾固し
た。無定形粉末をシリカゲル上にクロマトグラフ
し、酢酸エチル−メタノール（１：１）で溶出し
た。TLC〔シリカゲル，酢酸エチル−メタノー
ル（１：１）によつて目的の生成物を含むと同定
された分画を合して蒸発乾固し、下記物理恒数を
有し、４−デスアセチル VLB Ｃ−３ N2−
（β−アセトキシ）エチルカルボキシヒドラジド
から成る黄褐色の無定形粉末215mgを得た。 マススペクトル ｍ／ｅ 854（Ｍ+），795，651，513， 355，154 実施例 10 ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−エトキシカ
ルボニルカルボキシヒドラジドの製法 ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキシ
アジド約900mgを塩化メチレンに溶解し、エトキ
シカルボニルヒドラジン１ｇの塩化メチレン溶液
を加えた。反応容器を密閉して室温において一夜
保持し、混液を蒸発乾固して残渣を塩化メチレン
層と水層に分離した。塩化メチレン層を水で２回
以上洗浄し、乾燥して蒸発乾固した。４−デスア
セチルVLB Ｃ−3N2−エトキシカルボニルカル
ボキシヒドラジドから成る黄褐色の無定形粉末を
無水エタノールに溶解し、２％硫酸アルコール溶
液でPHをおよそ４に調整して硫酸塩に変換した。
沈澱した硫酸塩を取して乾燥し、黄褐色の無定
形粉末104mgを得た。 実施例 11 ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−メチリデン
カルボキシヒドラジドの製法 ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキシ
ヒドラジド768mgをTHF100mlに溶解し、37％ホ
ルムアルデヒド水溶液20mlを加えた。反応容器を
密閉して室温において一夜撹拌し、混液を蒸発に
付した。得られたゲル状物質を無水エタノールに
溶解し、塩化メチレンを加えて水で抽出した。塩
化メチレン溶液を分離して乾燥し、蒸発乾固し
て、下記物理恒数を有し、４−デスアセチル
VLB Ｃ−3N2−メチリデンカルボキシヒドラジ
ドから成る黄褐色の無定形粉末を得た。 マススペクトル ｍ／ｅ 780（Ｍ+），439，355，154 IR ν（cm-1） 巾広い吸収帯 1650〜1740（CO） NMR 新しいシグナル δ4.63，4.89 実施例 12 ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−イソプロピ
リデンカルボキシヒドラジドの製法 ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキシ
ヒドラジド400mgをアセトン25mlに溶解し、混液
を室温暗所で３日間撹拌した。これを蒸発に付す
と、下記物理恒数を有し、４−デスアセチル
VLB Ｃ−3N2−イソプロピリデンカルボキシヒ
ドラジド約400mgを得た。 マススペクトル ｍ／ｅ 808（Ｍ+），822，836，777， 750，751，467，355，154，124 IR（CHCl3）：ν（cm-1） 1730（−COOCH3），1710（−Ｎ＝Ｃ−）， 1685（−COONH−） 本発明化合物（）は、マウスに移植した腫瘍
の増殖抑制および／または延命に対して有効であ
る。この活性の決定には、腫瘍を移殖植してから
一定量の医薬品を７〜10日間腹腔内に投与する方
法が用いられる。腫瘍の大きさは、医薬品による
腫瘍の成長抑制がみとめられる３日目または７日
目に測定する。処理動物の寿命をコントロール動
物の寿命で割つた値を延命率とした。 次の表は、マウスに移植した腫瘍を本発明化
合物（）で処理して成功したいくつかの実験結
果を示したものである。表において、第一欄は化
合物名、第二欄は移植した腫瘍、第三欄は投与量
もしくは投与量範囲および投与日数、そして第四
欄は腫瘍増殖の抑制率（％）または延命率（％）
（例えば、B16の場合）をそれぞれ表わす。な
お、第四欄の“毒性”は、投与化合物に規定の投
与量で毒性の発現したことを意味する。 また、ROSはリツジウエイ骨肉腫、GLSはガ
ードナー・リンパ肉腫、そしてB16は色素細胞腫
の略号である。
VLB Ｃ−３カルボキシヒドラジドの誘導体とし
て命名した。これらの化合物を系統的に命名する
と、“３−デスカルボメトキシ”という用語が用
いられるが、本明細書中ではこれを省略し、“Ｃ
−３カルボキシヒドラジド”という用語に、
VLBのＣ−３カルボメトキシ基が置換されたこ
とを暗に含ませた。また、別な命名法を用いるこ
とも出来る。例えば、該化合物では23位のメトキ
シ基がヒドラジドで置換されたと考えて４−デス
アセチルVLB23−デスメトキシ−23−ヒドラジ
ドの誘導体として命名することが出来る。しかし
ながら、本明細書ではＣ−３カルボキシヒドラジ
ド誘導体として命名した。 ヒドラジンには２個の窒素原子が含まれてお
り、次のようにナンバリングを行う。 本発明のヒドラジド誘導体は、すべてN2誘導
体である。 式（）で表わされる構造を有する本発明化合
物は、種々の方法によつて製造し得る。好まし
く、ベルギー特許第813168号に記載の方法に従つ
て、VLBにヒドラジンを作用させて、まず最初
に４−デスアセチルVLB Ｃ−３カルボキシヒド
ラジドを形成する工程を含む方法である。この方
法によれば、VLBとヒドラジンは、密閉した反
応容器中、無水エタノールを溶媒として用いて加
熱する。また、同じ条件下に４−デスアセチル
VLBを無水ヒドラジンと反応させてもよい。
VLBそのものをヒドラジンと反応させると４位
のアセトキシが加水分解されるので、出発物質が
VLBであろうと４−デスアセチルVLBであろう
と、反応生成物は一定して４−デスアセチル
VLB Ｃ−３カルボキシヒドラジドである。式
（）で表わされる化合物の製法は、出発物質と
して得られる４−デスアセチルVLBを用いて実
施される。この化合物を、前記ベルギー特許第
813168号に記載の方法に従つて酸性溶液中で亜硝
酸塩と反応させると、対応するＣ−３ カルボキ
シアジドに変換し得る。こうして得られた４−デ
スアセチルVLB Ｃ−３カルボキシアジドを種々
のアルキル−置換ヒドラジンと反応させると、Ｒ
がC1〜C3アルキル、且つR′がメチルまたは水素
である本発明化合物（）が得られる。アジドを
Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）ヒドラジンと反応
させて、対応する４−デスアセチルVLB Ｃ−３
〔N2−（β−ヒドロキシ）エチル〕カルボキシヒ
ドラジドを得ることも出来る。後者の化合物は対
応するβ−アセトキシエチルヒドラジド誘導体の
製造に有用であり、アセチル化によつて、式
（）においてＲがβ−アセトキシエチル、R′が
水素である化合物が得られる。しかしながら、こ
の化合物はＣ−３ カルボキシアジドをβ−アセ
トキシエチル、ヒドラジンと反応させて製造する
方が好ましい。 式（）においてＲがC2〜C4アルカノイル、
ジクロロアセチル、ベンゾイルまたはC1〜C3ア
ルコキシカルボニルである化合物は、４−デスア
セチルVLB Ｃ−３カルボキシヒドラジドを適当
な無水物または酸クロリドと反応させて製造す
る。同様に、４−デスアセチルVLB Ｃ−３ カ
ルボキシヒドラジドは、式（）においてＲと
R′が一体となつてC1〜C3アルキリデンを表わす
化合物を製造する際の出発物質でもある。これら
の化合物は、非置換 Ｃ−３ カルボキシヒドラ
ジドをホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プ
ロピオンアルデヒドまたはアセトンと反応させる
と得られる。このアルキリデン誘導体を水素化ホ
ウ素ナトリウムのような還元剤を用いて水素化す
ると、式（）においてＲがC1〜C3アルキル、
R′が水素を表わす化合物が得られる。 以下の実施例は、本発明化合物の製法およびそ
れに要する出発物質の製造法をさらに詳述したも
のである。 出発物質の製法 (1) ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキ
シヒドラジド 密閉した反応容器内で、４−デスアセチル
VLBを無水エタノール中、過剰の無水ヒドラ
ジンと約60℃においておよそ18時間加熱した。
反応容器を冷却して開栓し、含有物を除去し、
揮発成分を減圧下に蒸発させた。４−デスアセ
チル VLB Ｃ−３ カルボキシヒドラジドを
含む残渣を塩化メチレンに溶解して水洗し、分
離乾燥して塩化メチレンを減圧下に留去した。
得られた残渣をクロロホルム−ベンゼン（１：
１）に溶解してシリカゲル上にクロマトグラフ
し、ベンゼン−クロロホルム−トリエチルアミ
ンを用いて展開させた。最初のクロマトグラフ
イー分画には未反応の４−デスアセチル
VLB が含まれていた。その後の分画には、
すでに開示されている〔Neuss et al.，
Tetrahedron Letters.1968，783〕４−デスア
セチル 18′−デスカルボメトキシ VLB Ｃ−
３ カルボキシヒドラジドが含まれていた。薄
層クロマトグラフイー（TLC）によつて４−
デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキシヒド
ラジドを含むと同定された分画を合して減圧下
に溶媒を留去すると、約219〜220℃（分解）で
溶融する固体が得られた。 (2) ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキ
シアジド ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキ
シヒドラジド678mgを無水メタノール15mlに溶
解して1N塩酸約50mlを加え、得られた溶液を
約０℃に冷却した。この溶液に亜硝酸ナトリウ
ム約140mgを加え、およそ０℃に保ちながら10
分間撹拌すると暗赤褐色に変色した。次に過剰
の冷５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて混
液を塩基性にし、塩化メチレンで３回抽出し
た。この反応で形成された４−デスアセチル
VLB Ｃ−３ カルボキシアジドを塩化メチレ
ンに溶解した。４−デスアセチル・ビンブラス
チン Ｃ−３ カルボキシアジドの塩化メチレ
ン溶液は、通常、さらに精製することなく用い
る。 最終生成物 実施例 １ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−メチルカル
ボキシヒドラジドの製法 ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキシ
アジドおよそ１ｇを含む塩化メチレン150mlにメ
チルヒドラジン20mlを加えた。反応容器を密閉し
て室温で６時間保持し、塩化メチレン溶液を水で
数回抽出して過剰のメチルヒドラジンを除去し
た。この溶液を乾燥して溶媒を減圧下に留去し、
以下の物理恒数を有し、４−デスアセチルVLB
Ｃ−3N2−メチルカルボキシヒドラジドから成る
黄褐色の無定形固体250mgを得た。 マススペクトル ｍ／ｅ 782（Ｍ+），441，355，154 IR ν（cm-1） 3450（−Ｎ−Ｈ），1715（−COOCH3）， 1655（−COONH−） 実施例 ２ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−エチリデン
カルボキシヒドラジドの製法 ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキシ
ヒドラジド768mg（1mM）を塩化メチレン50mlに
溶解し、アセトアルデヒド200mgを加えた。反応
容器を密閉し、室温において一夜保持した。この
溶液を蒸発に付し、得られた黄褐色無定形粉末を
塩化メチレンと水に分配して過剰のアセトアルデ
ヒドを除去した。塩化メチレン溶液を乾燥して蒸
発乾固し、下記物理恒数を有し、４−デスアセチ
ルVLB Ｃ−3N2−エチリデンカルボキシヒドラ
ジドから成る黄褐色の無定形粉末を得た。 マススペクトル ｍ／ｅ 794（Ｍ+） IR ν（cm-1） 1680（CON），1710（COO） 実施例 ３ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−エチルカル
ボキシヒドラジドの製法 実施例２で得られた４−デスアセチルVLB Ｃ
−3N2−エチリデンカルボキシヒドラジドを無水
エタノール100mlに溶解し、96％水素化ホウ素ナ
トリウム500mgを加えて室温において一夜撹拌し
た。溶液が透明になるまで1N塩酸を加え、さら
に水を加えた。さらに濃アンモニア水を加えて溶
液を塩基性にし、塩化メチレンで２回抽出した。
抽出液を乾燥して蒸発乾固し、以下の物理恒数を
有し、４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−エチル
カルボキシヒドラジドから成る黄褐色の無定形粉
末を得た。得量49mg。 マススペクトル ｍ／ｅ 796（Ｍ+） IR ν（cm-1） 3460（Ｎ−Ｈ），1656（CON）， 1715（COO） 実施例 ４ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2，N2−ジメチ
ルカルボキシヒドラジドの製法 ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキシ
アジド約1.5ｇを塩化メチレンに溶解し、ジメチ
ルヒドラジン20mlを加えた。反応容器を密閉して
室温で約60時間保持し、得られた溶液を蒸発乾固
して残渣を塩化メチレンに溶解した。この溶液を
稀アンモニア水（１回）および水で抽出して過剰
のジメチルヒドラジンを除去し、塩化メチレン溶
液を乾燥して蒸発乾固した。得られた粉末をシリ
カゲル上にクロマトグラフして酢酸エチル−メタ
ノール（１：１）で溶出し、薄層クロマトグラフ
イー〔TLC，シリカゲル，酢酸エチル−メタノ
ール（１：１）〕によつて目的生成物を含んでい
ると同定された分画を合して蒸発乾固し、下記物
理恒数を有し、４−デスアセチルVLB Ｃ−
3N2，N2−ジメチルカルボキシヒドラジドから成
る黄褐色の無定形粉末250mgを得た。 マススペクトル ｍ／ｅ 796（Ｍ+），737，455， 355，154 IR ν（cm-1） 1715（COO），1670（CON） 実施例 ５ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−アセチルカ
ルボキシヒドラジドの製法 ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキシ
ヒドラジド1500mgを塩化メチレン50mlに溶解し、
無水酢酸300mgを加えて室温で３時間保持した。
この塩化メチレン溶液を稀アンモニア水および水
で洗浄し、乾燥して蒸発乾固すると、以下の物理
恒数を有し、４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−
アセチルカルボキシヒドラジドから成る黄褐色の
無定形粉末750mgを得た。 マススペクトル ｍ／ｅ 810（Ｍ+） IR ν（cm-1） 3410（Ｎ−Ｈ），1720（COO）， 1670（CON） ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−ジクロロア
セチルカルボキシヒドラジドは、無水酢酸の代わ
りに無水ジクロロ酢酸を用いて同じように製造し
た。 実施例 ６ ４−デスアセトキシ VLB Ｃ−３ N2−ブチ
リルカルボキシヒドラジドの製法 ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキシ
ヒドラジド768mgを塩化メチレン50mlに溶解して
無水酪酸120mgを加え、反応容器を密閉して室温
で一夜保持した。この混液を稀アンモニア水で抽
出し、抽出液を除去した。残つた塩化メチレン溶
液を乾燥して蒸発乾固し、残渣をシリカゲル上に
クロマトグラフして酢酸エチル−メタノール
（１：１）で溶出した。TLCによつて目的の生成
物を含むと同定された分画を合して蒸発乾固し、
以下の物理恒数を有し、４−デスアセチルVLB
Ｃ−3N2−ブチリルカルボキシヒドラジドから成
る黄褐色の無定形粉末128mgを得た。 マススペクトル ｍ／ｅ 838（Ｍ+），497，355，154 実施例 ７ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−ベンゾイル
カルボキシヒドラジドの製法 ４−デスアセチル VLB Ｃ−３カルボキシヒ
ドラジド768mgを塩化メチレン50mlに溶解し、無
水安息香酸240mgを加えた。反応容器を密閉して
室温で一夜保持し、この塩化メチレン溶液を稀ア
ンモニア水および水で順次洗浄して安息香酸塩を
除去した。塩化メチレン溶液を乾燥して蒸発乾固
し、無定形の粉末をシリカゲル上にクロマトグラ
フして酢酸エチル−メタノール（１：１）で溶出
した。TLC〔シリカゲル、酢酸エチル−メタノ
ール（１：１）〕によつて目的の生成物を含むと
同定された分画を合して蒸発乾固し、下記物理恒
数を有し、４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−ベ
ンゾイルカルボキシヒドラジドから成る黄褐色の
無定形粉末150mgを得た。 マススペクトル ｍ／ｅ 872（Ｍ+），813，531， 355，154 NMR 提案した構造と一致 新しい芳香族プロトン δ7.3〜8.0 実施例 ８ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−（β−ヒドロ
キシ）エチルカルボキシヒドラジドの製法 ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキシ
アジド約３ｇを塩化メチレンに溶解し、ヒドロキ
シエチルヒドラジン15mlを加えた。反応容液を密
閉して室温において一夜撹拌し、混液を蒸発に付
して残渣をクロロホルムと水に分けた。クロロホ
ルム溶液を２回水洗し、乾燥して蒸発乾固した。
得られた無定形の粉末をシリカゲル上にクロマト
グラフして酢酸エチル−メタノール（１：１）で
溶出した。TLC〔シリカゲル，酢酸エチル−メ
タノール（１：１）〕によつて目的の生成物を含
むと同定された分画を合して蒸発乾固し、下記物
理恒数を有する黄褐色の無定形の粉末１ｇを得
た。 IR ν（cm-1） 1720（COO），1655（CON） 実施例 ９ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−（β−アセト
キシ）エチルカルボキシヒドラジドの製法 ４−デスアセチル VLB Ｃ−3N2−（β−ヒド
ロキシ）エチルカルボキシヒドラジド1624mgを塩
化メチレン50mlに溶解して無水酢酸220mgを加
え、反応容器を密閉して室温において一夜保持し
た。混液を稀アンモニア水および水で洗浄し、得
られた塩化メチレン溶液を乾燥して蒸発乾固し
た。無定形粉末をシリカゲル上にクロマトグラフ
し、酢酸エチル−メタノール（１：１）で溶出し
た。TLC〔シリカゲル，酢酸エチル−メタノー
ル（１：１）によつて目的の生成物を含むと同定
された分画を合して蒸発乾固し、下記物理恒数を
有し、４−デスアセチル VLB Ｃ−３ N2−
（β−アセトキシ）エチルカルボキシヒドラジド
から成る黄褐色の無定形粉末215mgを得た。 マススペクトル ｍ／ｅ 854（Ｍ+），795，651，513， 355，154 実施例 10 ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−エトキシカ
ルボニルカルボキシヒドラジドの製法 ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキシ
アジド約900mgを塩化メチレンに溶解し、エトキ
シカルボニルヒドラジン１ｇの塩化メチレン溶液
を加えた。反応容器を密閉して室温において一夜
保持し、混液を蒸発乾固して残渣を塩化メチレン
層と水層に分離した。塩化メチレン層を水で２回
以上洗浄し、乾燥して蒸発乾固した。４−デスア
セチルVLB Ｃ−3N2−エトキシカルボニルカル
ボキシヒドラジドから成る黄褐色の無定形粉末を
無水エタノールに溶解し、２％硫酸アルコール溶
液でPHをおよそ４に調整して硫酸塩に変換した。
沈澱した硫酸塩を取して乾燥し、黄褐色の無定
形粉末104mgを得た。 実施例 11 ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−メチリデン
カルボキシヒドラジドの製法 ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキシ
ヒドラジド768mgをTHF100mlに溶解し、37％ホ
ルムアルデヒド水溶液20mlを加えた。反応容器を
密閉して室温において一夜撹拌し、混液を蒸発に
付した。得られたゲル状物質を無水エタノールに
溶解し、塩化メチレンを加えて水で抽出した。塩
化メチレン溶液を分離して乾燥し、蒸発乾固し
て、下記物理恒数を有し、４−デスアセチル
VLB Ｃ−3N2−メチリデンカルボキシヒドラジ
ドから成る黄褐色の無定形粉末を得た。 マススペクトル ｍ／ｅ 780（Ｍ+），439，355，154 IR ν（cm-1） 巾広い吸収帯 1650〜1740（CO） NMR 新しいシグナル δ4.63，4.89 実施例 12 ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−イソプロピ
リデンカルボキシヒドラジドの製法 ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキシ
ヒドラジド400mgをアセトン25mlに溶解し、混液
を室温暗所で３日間撹拌した。これを蒸発に付す
と、下記物理恒数を有し、４−デスアセチル
VLB Ｃ−3N2−イソプロピリデンカルボキシヒ
ドラジド約400mgを得た。 マススペクトル ｍ／ｅ 808（Ｍ+），822，836，777， 750，751，467，355，154，124 IR（CHCl3）：ν（cm-1） 1730（−COOCH3），1710（−Ｎ＝Ｃ−）， 1685（−COONH−） 本発明化合物（）は、マウスに移植した腫瘍
の増殖抑制および／または延命に対して有効であ
る。この活性の決定には、腫瘍を移殖植してから
一定量の医薬品を７〜10日間腹腔内に投与する方
法が用いられる。腫瘍の大きさは、医薬品による
腫瘍の成長抑制がみとめられる３日目または７日
目に測定する。処理動物の寿命をコントロール動
物の寿命で割つた値を延命率とした。 次の表は、マウスに移植した腫瘍を本発明化
合物（）で処理して成功したいくつかの実験結
果を示したものである。表において、第一欄は化
合物名、第二欄は移植した腫瘍、第三欄は投与量
もしくは投与量範囲および投与日数、そして第四
欄は腫瘍増殖の抑制率（％）または延命率（％）
（例えば、B16の場合）をそれぞれ表わす。な
お、第四欄の“毒性”は、投与化合物に規定の投
与量で毒性の発現したことを意味する。 また、ROSはリツジウエイ骨肉腫、GLSはガ
ードナー・リンパ肉腫、そしてB16は色素細胞腫
の略号である。
【表】
【表】
予想されるように、本発明の新規ヒドラジド誘
導体（）は、抗腫瘍スペクトルにおいて
VLB、ビンクリスチン、ビンデシンおよびVLB
のＣ−4N，Ｎ−ジアルキルグリシルエステルと
異なり、同様にこれらの化合物の抗腫瘍スペクト
ルはお互いに異なる。あるものは特定の腫瘍また
は腫瘍群に対してより有効であり、他のものに対
してはそれほど活性を示さない。しかしながら、
本発明化合物（）を臨床的に用いる場合には、
臨床学者は本発明化合物を、ビンクリスチンおよ
びVLBの臨床使用と同じ投与経路と同じ賦形剤
を用いて同じ系統の腫瘍に対して投与するであろ
う。マウスを用いた同じ腫瘍テストにおけるビン
クリスチンまたはVLBと新しい化合物の活性の
差に基づいて本発明化合物の用量が決められるこ
とは言うまでもない。 本発明の新規ヒドラジド誘導体（）を抗腫瘍
剤として用いる場合には、非経口的に投与する。
この場合には、本発明化合物を１mlあたり１〜10
mg含有する等張溶液を用いる。本発明化合物は、
その活性と毒性に基づいて一週間に１もしくは２
回、または二週毎に、哺乳動物の体重１Kgあたり
0.01〜１mg、好ましくは0.1〜１mg投与する。治
療的投薬量に達するには、７日もしくは14日毎
に、哺乳動物の体表面１cm2あたり0.1〜10mg投与
すればよい。 本発明化合物（）の臨床試験は、“Study
Design Principles for the Clinical Evaluation
of New Drugs as Developed by the
Chemotherapy Programme of the National
Cancer Institute”と題された報告書〔S.K.
Carter；Maurice Staquet編，The Design of
Clinical Trials in Cancer Therapy，242〜289
（1973）；Futura Publishing Co.，New York.
〕に従つて実施した。
導体（）は、抗腫瘍スペクトルにおいて
VLB、ビンクリスチン、ビンデシンおよびVLB
のＣ−4N，Ｎ−ジアルキルグリシルエステルと
異なり、同様にこれらの化合物の抗腫瘍スペクト
ルはお互いに異なる。あるものは特定の腫瘍また
は腫瘍群に対してより有効であり、他のものに対
してはそれほど活性を示さない。しかしながら、
本発明化合物（）を臨床的に用いる場合には、
臨床学者は本発明化合物を、ビンクリスチンおよ
びVLBの臨床使用と同じ投与経路と同じ賦形剤
を用いて同じ系統の腫瘍に対して投与するであろ
う。マウスを用いた同じ腫瘍テストにおけるビン
クリスチンまたはVLBと新しい化合物の活性の
差に基づいて本発明化合物の用量が決められるこ
とは言うまでもない。 本発明の新規ヒドラジド誘導体（）を抗腫瘍
剤として用いる場合には、非経口的に投与する。
この場合には、本発明化合物を１mlあたり１〜10
mg含有する等張溶液を用いる。本発明化合物は、
その活性と毒性に基づいて一週間に１もしくは２
回、または二週毎に、哺乳動物の体重１Kgあたり
0.01〜１mg、好ましくは0.1〜１mg投与する。治
療的投薬量に達するには、７日もしくは14日毎
に、哺乳動物の体表面１cm2あたり0.1〜10mg投与
すればよい。 本発明化合物（）の臨床試験は、“Study
Design Principles for the Clinical Evaluation
of New Drugs as Developed by the
Chemotherapy Programme of the National
Cancer Institute”と題された報告書〔S.K.
Carter；Maurice Staquet編，The Design of
Clinical Trials in Cancer Therapy，242〜289
（1973）；Futura Publishing Co.，New York.
〕に従つて実施した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 で表わされる４−デスアセチル・ビンカロイコブ
ラスチンＣ−３カルボキシヒドラジド。 〔式中、Ｑは【式】、Ｒは独立して C1〜C3アルキル、β−ヒドロキシエチル、β−
アセトキシエチル、C2〜C4アルカノイル、ジク
ロロアセチル、ベンゾイルまたはC1〜C3アルコ
キシカルボニル、R1はＲがC1〜C3アルキルの場
合は水素またはメチル、ＲがC1〜C3アルキル以
外の場合は水素をそれぞれ表わす。また、Ｒと
R1が一体となつてC1〜C3アルキリデンを形成す
ることもある。〕 ２ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2，N2−ジメ
チルカルボキシヒドラジドである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ３ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−メチリデ
ンカルボキシヒドラジドである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ４ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−イソプロ
ピリデンカルボキシヒドラジドである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ５ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−ブチリル
カルボキシヒドラジドである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ６ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−アセチル
カルボキシヒドラジドである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ７ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−（β−ヒド
ロキシ）エチルカルボキシヒドラジドである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−メチルカ
ルボキシヒドラジドである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ９ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−エチリデ
ンカルボキシヒドラジドである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 １０ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−エチル
カルボキシヒドラジドである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 １１ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−ベンゾ
イルカルボキシヒドラジドである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 １２ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−（β−ア
セトキシ）エチルカルボキシヒドラジドである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−エトキ
シカルボニルカルボキシヒドラジドである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 １４ 一般式 で表わされる４−デスアセチル・ビンカロイコブ
ラスチンＣ−３カルボキシヒドラジドを有効成分
として含有する抗腫瘍剤。 〔式中、Ｑは【式】、Ｒは独立して C1〜C3アルキル、β−ヒドロキシエチル、β−
アセトキシエチル、C2〜C4アルカノイル、ジク
ロロアセチル、ベンゾイルまたはC1〜C3アルコ
キシカルボニル、R1はＲがC1〜C3アルキルの場
合は水素またはメチル、ＲがC1〜C3アルキル以
外の場合は水素をそれぞれ表わす。また、Ｒと
R1が一体となつてC1〜C3アルキリデンを形成す
ることもある。〕 １５ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2，N2−ジ
メチルカルボキシヒドラジドである特許請求の範
囲第１４項記載の抗腫瘍剤。 １６ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−メチリ
デンカルボキシヒドラジドである特許請求の範囲
第１４項記載の抗腫瘍剤。 １７ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−イソプ
ロピリデンカルボキシヒドラジドである特許請求
の範囲第１４項記載の抗腫瘍剤。 １８ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−ブチリ
ルカルボキシヒドラジドである特許請求の範囲第
１４項記載の抗腫瘍剤。 １９ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−アセチ
ルカルボキシヒドラジドである特許請求の範囲第
１４項記載の抗腫瘍剤。 ２０ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2（β−ヒ
ドロキシ）エチルカルボキシヒドラジドである特
許請求の範囲第１４項記載の抗腫瘍剤。 ２１ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−メチル
カルボキシヒドラジドである特許請求の範囲第１
４項記載の抗腫瘍剤。 ２２ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−エチリ
デンカルボキシヒドラジドである特許請求の範囲
第１４項記載の抗腫瘍剤。 ２３ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−エチル
カルボキシヒドラジドである特許請求の範囲第１
４項記載の抗腫瘍剤。 ２４ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−ベンゾ
イルカルボキシヒドラジドである特許請求の範囲
第１４項記載の抗腫瘍剤。 ２５ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−（β−ア
セトキシ）エチルカルボキシヒドラジドである特
許請求の範囲第１４項記載の抗腫瘍剤。 ２６ ４−デスアセチルVLB Ｃ−3N2−エトキ
シカルボニルカルボキシヒドラジドである特許請
求の範囲第１４項記載の抗腫瘍剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/899,032 US4166810A (en) | 1978-04-20 | 1978-04-20 | Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxyhydrazide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54141798A JPS54141798A (en) | 1979-11-05 |
| JPS6245873B2 true JPS6245873B2 (ja) | 1987-09-29 |
Family
ID=25410402
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4715279A Granted JPS54141798A (en) | 1978-04-20 | 1979-04-17 | 44desacetyl vlboo33carboxyhydrazide derivative |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4166810A (ja) |
| EP (1) | EP0005051B1 (ja) |
| JP (1) | JPS54141798A (ja) |
| AR (1) | AR228940A1 (ja) |
| AT (1) | AT369010B (ja) |
| AU (1) | AU527109B2 (ja) |
| BE (1) | BE875652A (ja) |
| BG (3) | BG33294A3 (ja) |
| CA (1) | CA1097629A (ja) |
| CH (1) | CH643269A5 (ja) |
| CS (3) | CS218585B2 (ja) |
| DD (1) | DD143075A5 (ja) |
| DE (1) | DE2964130D1 (ja) |
| DK (1) | DK147484C (ja) |
| EG (1) | EG14867A (ja) |
| ES (2) | ES479754A1 (ja) |
| FI (1) | FI791286A7 (ja) |
| FR (1) | FR2423495A1 (ja) |
| GB (1) | GB2019396B (ja) |
| GR (1) | GR69987B (ja) |
| HU (1) | HU181431B (ja) |
| IE (1) | IE48213B1 (ja) |
| IL (1) | IL57168A (ja) |
| LU (1) | LU81166A1 (ja) |
| NZ (1) | NZ190213A (ja) |
| PH (1) | PH14163A (ja) |
| PL (3) | PL119416B1 (ja) |
| PT (1) | PT69496A (ja) |
| RO (3) | RO81037A (ja) |
| SU (3) | SU1225490A3 (ja) |
| YU (1) | YU93179A (ja) |
| ZA (1) | ZA791856B (ja) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4322351A (en) * | 1980-08-25 | 1982-03-30 | Eli Lilly And Company | Antineoplastic 4'-formylamino and 4'-acetylamino VLB, and derivatives thereof |
| US4596676A (en) * | 1983-03-30 | 1986-06-24 | Lilly Industries Limited | Bifunctional ester derivatives of 4-desacetyl indole-dihydroindole alkaloids |
| US4675400A (en) * | 1985-06-17 | 1987-06-23 | Eli Lilly And Company | Bifunctional derivatives of 4-desacetyl indole-dihydroindole alkaloids |
| US4667030A (en) * | 1985-06-17 | 1987-05-19 | Eli Lilly And Company | Hydrazide succinimide derivatives of antineoplastic indole-dihydroindole alkaloids |
| US4801688A (en) * | 1986-05-27 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | Hydrazone immunoglobulin conjugates |
| US5043340A (en) * | 1990-04-03 | 1991-08-27 | Eli Lilly And Company | Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxhydrazide |
| US5043336A (en) * | 1990-04-03 | 1991-08-27 | Eli Lilly And Company | Cyclic imide derivatives of 4-desacetyl VLB c-3 carboxhydrazide |
| WO2002085908A1 (en) | 2001-04-24 | 2002-10-31 | Purdue Research Foundation | Folate mimetics and folate-receptor binding conjugates thereof |
| CA2484640C (en) * | 2002-05-15 | 2012-01-17 | Endocyte, Inc. | Vitamin-mitomycin conjugates |
| JP5576007B2 (ja) | 2003-01-27 | 2014-08-20 | エンドサイト・インコーポレイテッド | ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体 |
| JP5149620B2 (ja) * | 2004-07-23 | 2013-02-20 | エンドサイト，インコーポレイテッド | ２価リンカーおよびその結合体 |
| WO2006101845A2 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-28 | Endocyte, Inc. | Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof |
| JP2009504783A (ja) | 2005-08-19 | 2009-02-05 | エンドサイト，インコーポレイテッド | ビンカアルカロイド、類似体および誘導体のリガンド結合体 |
| EP2374480A3 (en) | 2005-08-19 | 2013-05-01 | Endocyte, Inc. | Mutli-drug ligand conjugates |
| US20100087370A1 (en) * | 2007-02-14 | 2010-04-08 | The General Hospital Corporation | Modulation of nitric oxide signaling to normalize tumor vasculature |
| US20100104626A1 (en) * | 2007-02-16 | 2010-04-29 | Endocyte, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease |
| NZ580132A (en) * | 2007-03-14 | 2012-11-30 | Endocyte Inc | Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins to vitamins |
| CN104383553A (zh) | 2007-06-25 | 2015-03-04 | 恩多塞特公司 | 含有亲水性间隔区接头的共轭物 |
| US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
| WO2009055562A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Endocyte, Inc. | Tubulysins and processes for preparing |
| ES2574032T3 (es) * | 2009-09-07 | 2016-06-14 | Nipro Patch Co., Ltd. | Preparación absorbible por vía transdérmica |
| US10080805B2 (en) | 2012-02-24 | 2018-09-25 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy |
| US20140080175A1 (en) | 2012-03-29 | 2014-03-20 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof |
| JP2015536323A (ja) | 2012-10-16 | 2015-12-21 | エンドサイト・インコーポレイテッドＥｎｄｏｃｙｔｅ， Ｉｎｃ． | 非天然アミノ酸を含む薬物送達結合体および使用方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3097137A (en) * | 1960-05-19 | 1963-07-09 | Canadian Patents Dev | Vincaleukoblastine |
| US3205220A (en) * | 1961-10-26 | 1965-09-07 | Lilly Co Eli | Leurosidine and leurocristine and their production |
| US3392173A (en) * | 1964-03-09 | 1968-07-09 | Lilly Co Eli | Novel acyl derivatives of desacetyl-vincaleukoblastine and processes for their preparation |
| US3370057A (en) * | 1964-04-27 | 1968-02-20 | Lilly Co Eli | Leurosine |
| US3387001A (en) * | 1964-10-19 | 1968-06-04 | Lilly Co Eli | Novel aminoacyl esters of desacetyl vincaleukoblastine |
| US3887565A (en) * | 1974-05-06 | 1975-06-03 | Lilly Co Eli | Vincadioline |
| US3890325A (en) * | 1974-05-15 | 1975-06-17 | Lilly Co Eli | Leurocolombine |
| US3954773A (en) * | 1974-11-21 | 1976-05-04 | Eli Lilly And Company | 4-Desacetoxyvinblastine |
| US3944554A (en) * | 1975-01-09 | 1976-03-16 | Eli Lilly And Company | 4-Desacetoxy-3-hydroxyvinblastine |
| IL48685A (en) | 1975-01-09 | 1980-03-31 | Lilly Co Eli | Amides of vincadioline and vinblastine |
| US4029663A (en) * | 1975-07-10 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Dimeric anhydro-vinca derivatives |
| US4115388A (en) * | 1977-03-30 | 1978-09-19 | Eli Lilly And Company | 3'-Oxygenated derivatives of 4'-deoxy VLB "A" and "B" and related 1-formyl compounds |
-
1978
- 1978-04-20 US US05/899,032 patent/US4166810A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-04-17 JP JP4715279A patent/JPS54141798A/ja active Granted
- 1979-04-17 PT PT69496A patent/PT69496A/pt unknown
- 1979-04-17 PH PH23391A patent/PH14163A/en unknown
- 1979-04-18 BE BE1/9358A patent/BE875652A/xx unknown
- 1979-04-18 GB GB7913460A patent/GB2019396B/en not_active Expired
- 1979-04-18 RO RO79102377A patent/RO81037A/ro unknown
- 1979-04-18 AU AU46097/79A patent/AU527109B2/en not_active Ceased
- 1979-04-18 AT AT0291279A patent/AT369010B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-18 LU LU81166A patent/LU81166A1/xx unknown
- 1979-04-18 EG EG238/79A patent/EG14867A/xx active
- 1979-04-18 RO RO79102376A patent/RO81114A/ro unknown
- 1979-04-18 GR GR58950A patent/GR69987B/el unknown
- 1979-04-18 YU YU00931/79A patent/YU93179A/xx unknown
- 1979-04-18 RO RO7997290A patent/RO80084A/ro unknown
- 1979-04-18 EP EP79300638A patent/EP0005051B1/en not_active Expired
- 1979-04-18 DE DE7979300638T patent/DE2964130D1/de not_active Expired
- 1979-04-18 NZ NZ190213A patent/NZ190213A/xx unknown
- 1979-04-19 CA CA325,844A patent/CA1097629A/en not_active Expired
- 1979-04-19 PL PL1979215011A patent/PL119416B1/pl unknown
- 1979-04-19 CS CS807546A patent/CS218585B2/cs unknown
- 1979-04-19 ES ES479754A patent/ES479754A1/es not_active Expired
- 1979-04-19 FR FR7909874A patent/FR2423495A1/fr active Granted
- 1979-04-19 ZA ZA791856A patent/ZA791856B/xx unknown
- 1979-04-19 PL PL21591179A patent/PL215911A1/xx unknown
- 1979-04-19 PL PL1979230538A patent/PL125470B1/pl unknown
- 1979-04-19 ES ES479753A patent/ES479753A1/es not_active Expired
- 1979-04-19 FI FI791286A patent/FI791286A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-04-19 HU HU79EI850A patent/HU181431B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-04-19 DK DK160679A patent/DK147484C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-19 CH CH370779A patent/CH643269A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-04-19 CS CS792678A patent/CS218583B2/cs unknown
- 1979-04-19 CS CS807545A patent/CS218584B2/cs unknown
- 1979-04-20 SU SU792925606A patent/SU1225490A3/ru active
- 1979-04-20 BG BG043323A patent/BG33294A3/xx unknown
- 1979-04-20 BG BG056470A patent/BG33297A3/xx unknown
- 1979-04-20 SU SU792759650A patent/SU893135A3/ru active
- 1979-04-20 BG BG056469A patent/BG33296A3/xx unknown
- 1979-04-20 DD DD79212369A patent/DD143075A5/de unknown
- 1979-04-20 AR AR276248A patent/AR228940A1/es active
- 1979-04-29 IL IL57168A patent/IL57168A/xx unknown
- 1979-08-08 IE IE795/79A patent/IE48213B1/en unknown
-
1980
- 1980-05-26 SU SU802925605A patent/SU1061698A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0005051B1 (en) | 4-desacetyl vlb c-3 carboxhydrazides, their preparation and formulations containing them | |
| US4203898A (en) | Amide derivatives of VLB, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids | |
| JP2899319B2 (ja) | アミノメチルオキソオキサゾリジニルアリールベンゼン誘導体 | |
| HU185261B (en) | Process for preparing n-/vinblastinoyl-23/-derivatives of some aminoacids and peptides | |
| DK141511B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af vindblastin, leurosidin eller leurocristin. | |
| HU176226B (en) | Process for producing 4-deacetyl- or 4-deacetoxy-vinblastin-3-carboxamide derivatives | |
| CA1082179A (en) | Amide derivatives of vlb, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids | |
| US4096148A (en) | Oxazolidinedione derivatives of Vinca alkaloids | |
| US4746665A (en) | Nitro derivatives of vinblastine-type bisindoles, and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR820001240B1 (ko) | 4-데스 아세틸 vlb c-3카복스하이드라지드의 항종양 유도체 제조방법 | |
| KR820001241B1 (ko) | 4-데스아세틸 vlb c-3카복스하이드라지드의 항종양유도체 제조방법 | |
| US4160767A (en) | Vinca alkaloid intermediates | |
| USRE30561E (en) | Vinca alkaloid intermediates | |
| USRE30560E (en) | Oxazolidinedione derivatives of Vinca alkaloids | |
| HU182482B (en) | Process for producing 3-comma above-alpha-hydroxy-3-comma above-beta-hydroxy- and 3-comma aaove-oxo-leurosine derivatives | |
| KR810000494B1 (ko) | 빈카 알카로이드의 옥사졸리딘 디온 유도체의 제조방법 | |
| KR810001453B1 (ko) | 인돌-디하이드로인돌 카복스 아마이드 이량체의 제조방법 | |
| KR790000810B1 (ko) | 빈브라스틴 유도체의 제조방법 | |
| Mohammed et al. | Economic Microwave Irradiation Technique-Assist the Synthesis of Some Novel 2, 5–Disubstituted-1, 3, 4-Oxadiazoles and Their Biological Activity | |
| KR830002079B1 (ko) | 4'-데옥시 vlb "a"와 "b" 및 관련 1-포르밀 화합물의 3'-산화된 유도체의 제조방법 | |
| KR810001982B1 (ko) | 4-데스아세틸인돌-디하이드로인돌 이량체의 제조방법 | |
| JPS6153360B2 (ja) | ||
| DK148510B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af 4-desacetyl-vincaleucoblastin-c-3-carboxhydrazid |