JPS6248621A - 不整脈治療薬 - Google Patents
不整脈治療薬Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、不整脈治療薬として使用するプロブコール（
Ｐ ｒｏｂｕｃｏｌ）に関する。
Ｐ ｒｏｂｕｃｏｌ）に関する。
［従来技術］
プロブコールは、血中コレステロールレベルが上昇する
特定の代謝障害の治療に、１０００ｕ／日の量で使用さ
れている（米国特許第３，８６２゜３３２号参照）。驚
くべきことに、プロブコールが抗不整脈活性を有するこ
とが見出だされた。ボーンーウィリアムズ（ＶＡＵＧＨ
Ｎ−ＷＩ ＬＬ ＩＡＭＳ）による抗不整脈薬の分類に
よると、プロブコールは第ｍ類の抗不整脈薬である。第
ｍ類の既知Ω抗不整脈薬は、アミオダロン（ａｍ １ｏ
ｄａｒｏｎ）およびソタロール（ｓｏｔａｌｏｌ）のみ
である。いずれの物質も重篤な副作用を示す。
特定の代謝障害の治療に、１０００ｕ／日の量で使用さ
れている（米国特許第３，８６２゜３３２号参照）。驚
くべきことに、プロブコールが抗不整脈活性を有するこ
とが見出だされた。ボーンーウィリアムズ（ＶＡＵＧＨ
Ｎ−ＷＩ ＬＬ ＩＡＭＳ）による抗不整脈薬の分類に
よると、プロブコールは第ｍ類の抗不整脈薬である。第
ｍ類の既知Ω抗不整脈薬は、アミオダロン（ａｍ １ｏ
ｄａｒｏｎ）およびソタロール（ｓｏｔａｌｏｌ）のみ
である。いずれの物質も重篤な副作用を示す。
［発明の構成］
予備試験において脂質代謝障害患者の不整脈およびＱＴ
時間を系統的に調べ、対照試験においてその患者にプロ
ブコールを投与した。
時間を系統的に調べ、対照試験においてその患者にプロ
ブコールを投与した。
１４抗す莞友衷
対照試験において、高脂質血症患者４２人に対し、ブラ
シーボに対するプロブコールの活性を調べた。
シーボに対するプロブコールの活性を調べた。
■、欅準心電図
各場合の１２−誘導標準心電図を記録した。
ｌ、プラシーボ投与期
２、薬物投与期（１２週間）
３８薬物投与期（２４週間）
４、プロブコール投与停止後ブラシーボ投与期（４２日
間） 各記録に対して、振動数補正ＱＴ待時間求めた（′ゞゼ
ット（Ｂ ａｚｅｔｔ）式）。
間） 各記録に対して、振動数補正ＱＴ待時間求めた（′ゞゼ
ット（Ｂ ａｚｅｔｔ）式）。
統計的計算
関連したランダムなサンプルに対してウイルコクソン（
Ｗ １ｌｃｏｘｏｎ）検定を行い、ブランーボ投与期と
薬物投与量のＱＴ待時間Ｎｇな差があるかどうか調べた
。
Ｗ １ｌｃｏｘｏｎ）検定を行い、ブランーボ投与期と
薬物投与量のＱＴ待時間Ｎｇな差があるかどうか調べた
。
■、２４時間長時間心電図
薬物（プロブコール）投与量もブランーボ投与期も４２
人のずべての患芒の２４時間長時間心電図を、オクスフ
オルク〜メディローク（Ｏｘｆｏｌｇ−Ｍｅｄｉｌｏｇ
）ｎ記録装置で記録した。
人のずべての患芒の２４時間長時間心電図を、オクスフ
オルク〜メディローク（Ｏｘｆｏｌｇ−Ｍｅｄｉｌｏｇ
）ｎ記録装置で記録した。
テープを、レイノルズ・バスファインダー分析ンステム
（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ ｐａｔｈｆｉｎｄｅｒ ａｎ
ａｌｙｚｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、薬物投与
を知らない者によって分析し、ＱＲ９波群認知感度は９
９％、心室性期外収縮認知感度は９６％であった。正常
および期外収縮性のＱＲＳ波に加えて、以下の不整脈も
定量的に記録された二上室性期外収縮、上室性頻脈、心
室性期外収縮、アール・オン・ティー（ＲｏｎＴ）現象
、両心室性期外収縮、数回連続して起こる心室性期外収
縮、心室性頻脈、心室性二段脈および不全収縮。加えて
、断続的な心房性細動、断続的な束−分枝ブロックおよ
びおよび心拍数が記録されノこ。
（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ ｐａｔｈｆｉｎｄｅｒ ａｎ
ａｌｙｚｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、薬物投与
を知らない者によって分析し、ＱＲ９波群認知感度は９
９％、心室性期外収縮認知感度は９６％であった。正常
および期外収縮性のＱＲＳ波に加えて、以下の不整脈も
定量的に記録された二上室性期外収縮、上室性頻脈、心
室性期外収縮、アール・オン・ティー（ＲｏｎＴ）現象
、両心室性期外収縮、数回連続して起こる心室性期外収
縮、心室性頻脈、心室性二段脈および不全収縮。加えて
、断続的な心房性細動、断続的な束−分枝ブロックおよ
びおよび心拍数が記録されノこ。
種々の不整律の１時間当たＩ）の発生率を記録し、電子
計算機でプリントアウトした。心室性期外収縮が認めら
れる毎に、プリントアウトを中断して分析結果を訂正し
た。次いで、心電図用紙ｌ：１にプリントし、分析によ
って証明した。
計算機でプリントアウトした。心室性期外収縮が認めら
れる毎に、プリントアウトを中断して分析結果を訂正し
た。次いで、心電図用紙ｌ：１にプリントし、分析によ
って証明した。
正の誤差が認められる場合は、コンピューターのプリン
トアウトを相応に補正した。すなわち、分析の正の正確
さは１００％まで改良された。補正した結果を第３表に
示す。
トアウトを相応に補正した。すなわち、分析の正の正確
さは１００％まで改良された。補正した結果を第３表に
示す。
試験群中の複合性頻脈性心室性不整脈は比較的まれなの
で、治療効果は心室性期外収縮に対してしか測定しなか
った。逆説性不整脈誘発効果が現れつるという問題は、
もちろんすべての患者に起こり得るが、抗不整脈効果の
問題は、自然不整脈発生率がプラシーボ期に測定した率
を越える患者にのみ起こる。このために、不整脈が少な
くとも１回／時間、例えば２４回／時間という任意の限
界を定めた。
で、治療効果は心室性期外収縮に対してしか測定しなか
った。逆説性不整脈誘発効果が現れつるという問題は、
もちろんすべての患者に起こり得るが、抗不整脈効果の
問題は、自然不整脈発生率がプラシーボ期に測定した率
を越える患者にのみ起こる。このために、不整脈が少な
くとも１回／時間、例えば２４回／時間という任意の限
界を定めた。
プラシーボ期に対しての期外収縮率の少なくとも１５０
％の増加は、製剤の逆説性不整脈誘発効果による乙のと
考えられる。自然期外収縮率の少なくとも６０％の低下
は、抗不整脈効果の徴候と考えられ、期外収縮率の少な
くとも７５％の低下は、抗不整脈効果の徴候であろうと
考えられる結果 １、ＱＴ［ｌ唄（第１表および第２表１第１のブラシー
ボ投与期の平均ＱＴ待時間３９２±２７ｍ５，１２週間
プロブコール投与後は４１１±２９ｍ５，２４週間プロ
プコール投与後は４１２±２７ｍ５．および最後のプラ
ソーポ投与期には４０２±２５ｍ５であった。各薬物投
与量におけるＱＴ待時間有色差がなかった（ｐ二０．７
５３）。対照的に各プラシーボ投与期におけるＱＴ待時
間は有色に差があった（ｐ＜０．０１８）。これは、プ
ロブコールの半減期が長いので、投与停ロユ後４２日間
の製剤の繰り越し効果であると説明できる。
％の増加は、製剤の逆説性不整脈誘発効果による乙のと
考えられる。自然期外収縮率の少なくとも６０％の低下
は、抗不整脈効果の徴候と考えられ、期外収縮率の少な
くとも７５％の低下は、抗不整脈効果の徴候であろうと
考えられる結果 １、ＱＴ［ｌ唄（第１表および第２表１第１のブラシー
ボ投与期の平均ＱＴ待時間３９２±２７ｍ５，１２週間
プロブコール投与後は４１１±２９ｍ５，２４週間プロ
プコール投与後は４１２±２７ｍ５．および最後のプラ
ソーポ投与期には４０２±２５ｍ５であった。各薬物投
与量におけるＱＴ待時間有色差がなかった（ｐ二０．７
５３）。対照的に各プラシーボ投与期におけるＱＴ待時
間は有色に差があった（ｐ＜０．０１８）。これは、プ
ロブコールの半減期が長いので、投与停ロユ後４２日間
の製剤の繰り越し効果であると説明できる。
プロブコール投与量（薬物投与量ｌおよび２）の振動数
補正ＱＴ時間は、プラシーポ期１および２（各々ｐ＝０
．００２）のＱＴ待時間りも有意に長かった。最初のブ
ランーボ期のＱＴ待時間各薬物投与量（ｐ＝ｏ、ｏｏｌ
）の平均ＱＴ待時間間にも大きな有意差が見られた。し
かし、ＱＴ待時間延長は抗不整脈活性を意味しない。
補正ＱＴ時間は、プラシーポ期１および２（各々ｐ＝０
．００２）のＱＴ待時間りも有意に長かった。最初のブ
ランーボ期のＱＴ待時間各薬物投与量（ｐ＝ｏ、ｏｏｌ
）の平均ＱＴ待時間間にも大きな有意差が見られた。し
かし、ＱＴ待時間延長は抗不整脈活性を意味しない。
■、不整脈性（第３表）
長時間心電図テープ８４枚を分析した。プランーボ投与
時も薬剤投与時も干渉解離を伴う再発性心室固有頻脈が
あったために、２枚は定量的分析が不可能であった。ア
ーチファクト・マスキングが強すぎるためおよび／また
は他の問題のためにテープの明確な定量分析が不可能だ
ったので、さらに７例の記録を保り直さなければならな
かった。
時も薬剤投与時も干渉解離を伴う再発性心室固有頻脈が
あったために、２枚は定量的分析が不可能であった。ア
ーチファクト・マスキングが強すぎるためおよび／また
は他の問題のためにテープの明確な定量分析が不可能だ
ったので、さらに７例の記録を保り直さなければならな
かった。
従って、プロブコールが逆説性不整脈誘発効果を存する
かどうかという問題を評価するために、患者３２人の６
４記録を用いることができた。これら３２人の患者のう
ち３人は、プロブコール投与時に自然不整脈発生率が有
色に高くなった。これは、通常の抗不整脈薬の挙動に相
当し、逆説性不整脈誘発効果は１０−１５％の場合であ
ることし示している。
かどうかという問題を評価するために、患者３２人の６
４記録を用いることができた。これら３２人の患者のう
ち３人は、プロブコール投与時に自然不整脈発生率が有
色に高くなった。これは、通常の抗不整脈薬の挙動に相
当し、逆説性不整脈誘発効果は１０−１５％の場合であ
ることし示している。
ブランーボ投与時に、２人の患者に心室性二段脈が起こ
ったが、薬物投与時には起こらなかった。
ったが、薬物投与時には起こらなかった。
しかし、ｌ患者においては、心室性二段脈が、ブラシー
ボ投与時には起こらず薬剤投与時に起こった。両方のま
たは数回連続して起こる心室性期外収縮は極くまれにし
か起こらず、評価を妨げなかった。
ボ投与時には起こらず薬剤投与時に起こった。両方のま
たは数回連続して起こる心室性期外収縮は極くまれにし
か起こらず、評価を妨げなかった。
プラシーボ投与時に、１７患者の心室性期外収縮発生率
は、１回／時（２４時間平均）であった。
は、１回／時（２４時間平均）であった。
このうち７人は、薬物投与時には期外収縮発生率が７５
％以上低下し、他の３人は６０〜７５％以上低下した。
％以上低下し、他の３人は６０〜７５％以上低下した。
すなわち５９％の患者において、自然期外収縮発生率が
低下し、このことはプロブコールが抗不整脈活性を有す
ることを示す。しかし、患者群の全不整脈発生率が低い
ことを考慮すると、この評価には限度がある。
低下し、このことはプロブコールが抗不整脈活性を有す
ることを示す。しかし、患者群の全不整脈発生率が低い
ことを考慮すると、この評価には限度がある。
この値の信頼性は、不整脈の自然発生率と共に高まる。
自然不整脈発生率が１５回／時（２４時間平均）の患者
は８人しかいなかった。薬物投与、時に、そのうちの５
人の不整脈発生率が統計的に有意に７５％以上（８９，
９０，９４，９５および１００％）低下した。他の３人
の不整脈発生率は、少なくとも６０％（６０，６６およ
び６９％）低下した。１Å以上の患者は、確実性の高い
評価を行った結果、抗不整脈効果も逆説性不整脈誘発効
果も完全に無かったことがわかった。
は８人しかいなかった。薬物投与、時に、そのうちの５
人の不整脈発生率が統計的に有意に７５％以上（８９，
９０，９４，９５および１００％）低下した。他の３人
の不整脈発生率は、少なくとも６０％（６０，６６およ
び６９％）低下した。１Å以上の患者は、確実性の高い
評価を行った結果、抗不整脈効果も逆説性不整脈誘発効
果も完全に無かったことがわかった。
賎
高脂質血症患者４１人に対してプラシーボ対照プロブコ
ール投与を行った。
ール投与を行った。
ブラシーボ投与期および薬物投与部に記録した１２−誘
導心電図によると、プロブコールを１０１００Ｏｘ日の
量で投与するとＱＴ待時間明らかに約５％増加する。同
時に、５９％のｅ者において遅くとも２４時間以内に自
然期外収縮が起こり、これは製剤の抗不整脈活性を証明
するものである。
導心電図によると、プロブコールを１０１００Ｏｘ日の
量で投与するとＱＴ待時間明らかに約５％増加する。同
時に、５９％のｅ者において遅くとも２４時間以内に自
然期外収縮が起こり、これは製剤の抗不整脈活性を証明
するものである。
この活性は、自然不整脈の数が増加すると、より正確に
示される。このことは、これらの患者の自然不整脈の変
動が少ないという事実によって説明し得る。対照的に、
自然不整脈発生数が少ないために、自然不整脈の変動が
起こり得る抗不整脈効果が隠されることがしばしばある
。自然不整脈発生率が製剤の抗不整脈活性における値を
信頼し得る範囲内である８患者のうち、５人は抗不整脈
活性を示し、３人にも活性のｍ候があった。
示される。このことは、これらの患者の自然不整脈の変
動が少ないという事実によって説明し得る。対照的に、
自然不整脈発生数が少ないために、自然不整脈の変動が
起こり得る抗不整脈効果が隠されることがしばしばある
。自然不整脈発生率が製剤の抗不整脈活性における値を
信頼し得る範囲内である８患者のうち、５人は抗不整脈
活性を示し、３人にも活性のｍ候があった。
３２患者以外の３人において、逆説性不整脈誘発効果（
不整脈発生率の増加）が見られた。しかし、この３例す
べてにおいて、ブラシーボ投与時の期外収縮発生率は３
回／時以下であり、期外収縮の増加は部分的には自然不
整脈の変動によって起こり得る。この３患者のうち、薬
物投与中に複雑な頻脈性心室性不整脈が起こった例はな
かった。副作用として、下痢、腹痛および頭痛が起こる
ことがあった。
不整脈発生率の増加）が見られた。しかし、この３例す
べてにおいて、ブラシーボ投与時の期外収縮発生率は３
回／時以下であり、期外収縮の増加は部分的には自然不
整脈の変動によって起こり得る。この３患者のうち、薬
物投与中に複雑な頻脈性心室性不整脈が起こった例はな
かった。副作用として、下痢、腹痛および頭痛が起こる
ことがあった。
要約すると、本予備試験の知見によると、プロブコール
製剤には抗不整脈活性がある（心室性期外収縮を抑制す
る）。抗不整脈活性は、自然期外収縮がしばしば起こる
患者に特によく現れるようである。
製剤には抗不整脈活性がある（心室性期外収縮を抑制す
る）。抗不整脈活性は、自然期外収縮がしばしば起こる
患者に特によく現れるようである。
プロブコールを活性成分として含有する医薬製剤は、米
国特許第３，８６２，３３２号に記載の方法で調製し得
る。本医薬製剤は、経口投与しても非経口投与してもよ
い。経口投与が好ましい。通例錠剤および注射剤として
投与する。投与量は、患者の症状、年齢および体重に依
存する。１日の投与量は、活性成分約２〜２０ｍ９７ｋ
ｇ体重、好ましくは４〜１５ｍ９／に９体重であってよ
い。
国特許第３，８６２，３３２号に記載の方法で調製し得
る。本医薬製剤は、経口投与しても非経口投与してもよ
い。経口投与が好ましい。通例錠剤および注射剤として
投与する。投与量は、患者の症状、年齢および体重に依
存する。１日の投与量は、活性成分約２〜２０ｍ９７ｋ
ｇ体重、好ましくは４〜１５ｍ９／に９体重であってよ
い。
投与剤形、例えば錠剤、カプセル、注射剤等の製造にあ
たっては、例えば乳糖、でん粉、デキストリン、セルロ
ース、水、アルコール、油等の菰形剤を用いることがで
きる。また、必要に応じて、常用の滑沢剤、結合剤、界
面活性剤、等張化剤等を含ませることができる。錠剤の
組成の一例を示すと次の通りである。
たっては、例えば乳糖、でん粉、デキストリン、セルロ
ース、水、アルコール、油等の菰形剤を用いることがで
きる。また、必要に応じて、常用の滑沢剤、結合剤、界
面活性剤、等張化剤等を含ませることができる。錠剤の
組成の一例を示すと次の通りである。
プロブコール ２５０ｍ９乳糖
１８０ｍｇ微品性セルロース
５６Ｍ９コーンスターチ
ｌＯηヒドロキシプロピルセルロース
２＃！２ステアリン酸マグネシウム ２
次９上記成分を常法により混合、打錠する。
１８０ｍｇ微品性セルロース
５６Ｍ９コーンスターチ
ｌＯηヒドロキシプロピルセルロース
２＃！２ステアリン酸マグネシウム ２
次９上記成分を常法により混合、打錠する。
Claims (1)
- １、プロブコールを有効成分として含有する不整脈治療
薬。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| DE19853530256 DE3530256A1 (de) | 1985-08-23 | 1985-08-23 | Verwendung von probucol bei der behandlung von herzarrhythmie |
| DE3530256.9 | 1985-08-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6248621A true JPS6248621A (ja) | 1987-03-03 |
| JPH0669949B2 JPH0669949B2 (ja) | 1994-09-07 |
Family
ID=6279249
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60280849A Expired - Fee Related JPH0669949B2 (ja) | 1985-08-23 | 1985-12-12 | 不整脈治療薬 |
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| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0212310B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0669949B2 (ja) |
| AT (1) | ATE86105T1 (ja) |
| DE (2) | DE3530256A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10524629B2 (en) | 2005-12-02 | 2020-01-07 | Irobot Corporation | Modular Robot |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3625279A1 (de) * | 1986-07-25 | 1988-02-04 | Merrell Dow Pharma | Verwendung von probucol zur vorbeugung und behandlung von erkrankungen des herzens |
| US6670398B2 (en) | 1997-05-14 | 2003-12-30 | Atherogenics, Inc. | Compounds and methods for treating transplant rejection |
| US6852878B2 (en) | 1998-05-14 | 2005-02-08 | Atherogenics, Inc. | Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1 |
| IL164568A0 (en) | 1997-05-14 | 2005-12-18 | Atherogenics Inc | Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1 |
| CA2404044A1 (en) | 2000-04-11 | 2001-10-18 | Atherogenics, Inc. | Compounds and methods to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality |
| RU2220058C1 (ru) * | 2002-08-26 | 2003-12-27 | Смирнов Борис Леонидович | Детское автомобильное кресло |
-
1985
- 1985-08-23 DE DE19853530256 patent/DE3530256A1/de not_active Ceased
- 1985-12-12 JP JP60280849A patent/JPH0669949B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-07-23 AT AT86110146T patent/ATE86105T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-23 EP EP86110146A patent/EP0212310B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-23 DE DE8686110146T patent/DE3687865D1/de not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10524629B2 (en) | 2005-12-02 | 2020-01-07 | Irobot Corporation | Modular Robot |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0212310A2 (de) | 1987-03-04 |
| DE3687865D1 (de) | 1993-04-08 |
| EP0212310B1 (de) | 1993-03-03 |
| DE3530256A1 (de) | 1987-02-26 |
| JPH0669949B2 (ja) | 1994-09-07 |
| ATE86105T1 (de) | 1993-03-15 |
| EP0212310A3 (en) | 1989-11-23 |
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