JPS6248687A - ７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 本発明は７−オキソ−４−チア−１−アザビシクｏ　（
３，２，０）ヘプト−２−エン銹導体、それらの製法、
それらを含む医薬品、および抗菌活性および（または）
・β−ラクタマーゼ抑制活性および（または）不活性化
活性をもつ物質の製造に用（・るための中間体に関する
。

ペニシリン抗生物質がヒトおよびその他の動物において
細菌感染と戦うために多年にわたって広範囲にわたって
用いられてきたことは周知である。

一般的な治療に用（・られるようになった最初のペニシ
リン抗生物質はベンジルペニシリンであり、そしてこの
化合物は今日も未だに広範囲に及ぶ用途がある。

しかしながら、通常のペニシリンでの治療にだ（・して
満足には反応を示さな（・細菌病原菌と戦うばかりでな
く、一旦はペニシリン治療を受は入れることができたが
今ではそのような治療に耐性である細菌の菌株とも呻う
新規な抗生物質が引き続き必要とされている。従って、
新規タイプの抗生物質につ（・ての研究においては、ペ
ニシリン耐性微生物によって引き起こされる感染と戦う
能力と共に広範囲の活性スペクトルをもつ化合物の発見
が重要な目標である。

ペニシリン類は「ペナム」核として普通に知られている
β−ラクタム構造Ａを共通してもっている。この構造に
おいて炭素原子２と３との間に二重結合を導入すると「
ペネム」核Ｂが生じる。

ベネム抗生物質はペニシリンに基づく治療に耐性である
ことが知られたａ菌の菌株に対してさえも高い抗生物質
活性をしばしば示すので、近年、かなりの興味がベネム
抗生物質に示されている。

本発明はベネム誘導体に関するが、しかし、本明細書に
お−・ては化合物の命名には半系統的「ペナム」および
「ペネム」命名法は用いて（・ない。その代わりに、β
−ラクタムペネム核ＢＫ系統的名称［７−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ〔３，２．０〕ヘプト−２−二
重」が割り当てられ、位置番号は式Ｃに示されている。

６−位における側鎖は式りに示されて（・るように番号
付けされる：〔発明の詳細な説明〕 化　　合　　物 本発明は、式Ｉの化合物およびその塩を提供するもので
ある。

■ ０ＯＲ （式中、ｎは３〜６の整数であり、 Ｒは水素原子またはカルボン酸エステル化性基であり、 Ｒ１およびＲは同一でも異なっていてもよく、それぞれ
アミノ保晶性基、水素原子、１〜４個の炭素原子をもつ
直鎖または枝分れ鎖アルキル基、または３〜６個の炭素
原子をもつシクロアルキル基であって、この場合にその
アルキル基またはシクロアルキル基は置換されていない
か、または所望によりまたは必要により保護されていて
もよいＮＨ３基によって置換されており、或はＲ１およ
びＲ２は３〜５個の炭素原子をもつアルキレン基を形成
しており、そしてＲ３は水１原子またはヒドロキシル保
か性基である）アル キル遵：Ｒ１およびＲ２の例はメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、インプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブ
チル基、第ニブチル基および第三ブチル基であり、そし
てシクロアルキル基の例はシクロペンチル基およびシク
ロヘキシル基である。

そのような基はアミ７基によって置換されて、例えば２
−アミノエチル基となって（・てもよく、そしてアミノ
基はそれ自体保護されていてもよい。

更に、Ｒ１および（または）　Ｒ２はそれ自体アミノ保
護性基であってもよい。Ｒ１およびＲ２が３〜５個の炭
素原子をもつアルキレン基を形成して（・る時には、Ｒ
，Ｒおよびそれらの結合している窒素原子は飽和の４〜
６員環、例えば、ピロリジン基またはピペリジン基、を
形成する。

式■の好ましく・化合物は、例えば、Ｒ１およびＲ２の
両方が水素原子であるか、両方がメチル基であるか、ま
たは一方が水１原子であり、そして他方がメチル基また
は２−アミノエチル基である化合物である。

弐■の特に好ましく・化合物は、例えば、下記のもので
ある。

（１）ｎが整数３であり、そしてＲ１およびＲ２の両方
が水素原子であるもの、 （Ｉｆ）ｎが整数３であり　Ｒ１が水素であり、そして
Ｒ２がメチル基であるもの、 （ｉｉｌ）　ｎが整数３であり、そしてＲ１およびＲ２
の両方がメチル基であるもの、ある（・は （ＩＶ）　ｎが整数３であり、Ｒ１が水素原子であり、
そしてＲが　２−アミノエチル基であるもの。

例えば、ｎが整数３であり、そしてＲ１およびＲ２の両
方が水素原子である式■の化合物が特に好ましい。

弐■の化合物において、好ましくはカルボキシル保護性
基Ｒは、加水分解、光分解、還元または特にエステラー
ゼ酵素作用によって式■の遊離酸を生じるように転化さ
れ得るエステル基である。

更に、式■の化合物において、ヒドロキシル保護性基Ｒ
３もまた好ましくは、加水分解、光分解、還元または特
にエステラーゼ酵素作用によって、遊離８−ヒドロキシ
ル基をもつ式Ｉの化合物を生じるように転化され得る基
である。そのようなカルボキシル保護性基およびヒドロ
キシル保護性基の詳細は後記する。

エステラーゼ作用によって除去できる基は、生体内で開
裂できる基である。そのような基をもつ化合物は「プロ
ドラッグ」として知られている。

式■の好ましい化合物は、Ｒおよび只の各々が独自に水
素原子または生理学的に除去できる基である化合物であ
る。

式■の化合物中のヒドロキシル基およびカルボキシル基
は、相互に無関係にエステル化されていてもまたはその
他の手段で保護されていてもよ（・。

本発明は、式■の化合物の塩、特にその生理学的に許容
される塩、を提供するものである。塩は、２−カルボン
酸基でまたは存在する（・ずれかの塩基性中心で形成さ
れてもよい。更に、酸性中心および塩基性中心の両方が
存在する時には、式■の化合物は両性イオン形態で存在
して（・てもよ（・。

弐■の化合物は種々の異性形態で存在して（・てもよく
、それらの総てが本発明の一部である。式■の化合物の
５−５６−および８−位での立体化学は、他とは無関係
に、Ｒまたは日であることができる（ＲおよびＳはＯａ
ｈＢ（ｎｇｏｌｄ　−Ｐｒｅｌｏｇ系命名法によって定
義されて（・る通りである）。好ましく・立体化学は５
−位でＲであり、６−位で８であり、そして８−位でＲ
であり、また特に５Ｒ。

６Ｂ、８Ｒである。

本発明は、弐■の化合物またはそのエステルまたは塩の
製法をも提供するものである。その方法は、下記の通り
である。

（１）式［ａ ００Ｒ （式中、Ｒは前記の通りであり、そしてＲ３は水素原子
またはヒドロキシル保護性基である）の化合物またはそ
の互変異性体である式■ｂ０ＱＲ （式中、Ｒは前記の通りであり、そしてＲ３は水素原子
またはヒドロキシル保詮性基である）の化合物またはそ
れらの混合物を弐ｎｒ（式中、ｎ、Ｒ’およびＲ２は前
記の通りであり、そしてＬ　は離脱基である） の化合物と反応させろこと、または （ｉｉ）式■ ム００Ｒ４ （式中、ｎ、Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は前記の通りであり
　Ｒ４はカルボキシル保護性基であり、そしてＸは酸素
原子または好ましくは硫黄原子である）の化合物を三価
有機燐試薬で処理して、弐Ｉの化合物が生じるように環
化を生じさせること、または （川）式Ｖ （式中、Ｒ３およびＲ４は前記の通りであり、そしてＲ
５は１個以上の弗素原子によって置換されて（・てもよ
い１〜６個の炭素原子をもつ直軸または枝分れ鎖アルキ
ル基であるか、または後記で定義するアリール基、特に
フェニル基である）の化合物を、一般的には塩基の存在
下で式■（式中、ｎ、Ｒ’およびＲ２は前記の通りであ
る〕の化合物と、または式■の化合物の反応性誘導体と
、反応させること、 および、所望により、下記の諸工穆の〜・ずれか一つ以
上を任意の所望の順序で実施すること＝ａ）式■の２−
カルボン酸エステルを加水分解して相当する式■の遊離
酸を生じさせる工程、ｂ）式■の遊離酸またはその塩を
、２−カルボン酸エステルを生成させることのできる薬
剤、例えば、アルコール、フェノールまたはそれらの反
応性誘導体と反応させて式Ｉの２−カルボン酸エステル
を生じさせる工程、 （り式Ｉ（７）２−カルボン酸エステルについてｍｔた
は塩基で触媒されたエステル交換を実施して異なる式■
のエステルを生じさせる工程、ｄ）式■の遊離酸を塩基
と反応させて２−位のカルボキシル基で塩を生じさせる
工程、 ｅ）塩基性基の存在して（・る式■の遊離酸または式■
の２−カルボン酸エステルを酸と反応させてその酸付加
塩を生じさせる工程、 ｆ）塩形成性薬剤、例えばアルカリ金属塩、の存在下で
式■の２−カルボン酸エステルからそのエステル基を加
水分解して、弐Ｉの化合物の２−カルボキシル基位置で
の塩を生じさせる工程、ｇ〕　式Ｉの化合物の塩を酸と
反応させて式■の遊離酸を生じさせる工程、 ｈ）式■の遊離酸またはその塩、または式■の２−カル
ボン酸エステルを有機酸誘導体と反応させて％８−位に
エステル化されたカルボキシル基をもつ式Ｉの遊離酸ま
たは式Ｉの２−カルボン酸エステルを生じさせる工程、 １）変性された８−ヒドロキシル基からカルボン酸アシ
ル基またはヒドロキシル保護性基を除去しテ、ａｌｌｌ
ｌｔ８−ヒドロキシル基をもつ式Ｉの化合物を生じさせ
る工程、および ｊ）存在する総てのアミノ保護性基を除去する工程、 用語［アリールＪは工ＯＰＡ　Ｃ！規則Ａ　−１３，５
ＣＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ　Ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　（１９７９）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ
　Ｐｒｅｓｓ　］　　に定義されて−する。

式Ｉにお〜・て、Ｒ３は水素原子でも保護性基でもよい
。式■の化合物の輿造に伴われるある方法ニオ（・では
、８−ヒドロキシル基を保護することが好ましいかもし
れない。ヒドロキシル保腔性基並びＫそれらの導入法お
よび除去法は公知である（即ち、当該技術で実際に利用
されてまたは尚該技術の文献に記載されて公知である）
。例えば。

、ＭｃＯｍｉｅ、　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐ
ｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ−ｓｔｒｙ、　
Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｌｏｎｄｏｎ、　１９７
３およびＴ、ＪＧｒｅｅｎｅ、　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ。

Ｊ、　Ｗｉｌｅｙ　＆＋　５ｏｎｓ　Ｉｎｃ、　１９８
１を参照のこと。本発明で好ましく用いられるヒドロキ
シル保護性基並びにそれらの導入法および除去法は後記
で一層詳しく記載しである。

更に、ある方法においては、存在する総ての窒素含有基
を保護することが望ましいかまたは必要かもしれない。

アミノ基はアルキル基またはシクロアルキル基Ｒ１およ
び（または）Ｒ２の置換基として存在してもよく、そし
てそのような基は弐Ｉの化合物の形成の間保護されてい
てもよ（・。スルホンアミド基 それ自体は弐Ｉの化合物の形成の間保護されて（・でも
よいが、しかしこのことは一般的には不必要である。そ
の上の詳細は各々の場合毎に記載する。

アミノ保護性基並びにそれらの導入法および除去法は公
知である。例えば、上記で引用したＭｃＯｍｉｅの著書
および上記である引用したＧｒｅｅｎｓ　の著書を参照
のこと。本発明で好ましく用いられるアミノ保護性基の
その上の詳細は後記する。

アミノ保睦性基、ヒドロキシル保護性基およびカルボキ
シル保縛性基は式Ｉの化合物中にまたは式■の化合物の
形成に伴われる総ての中間体中に他とは無関係に存在し
てもよ（・。更に、保挿性基は反応順序の任意の適当な
時点で導入しそして除去してもよい。

Ｒ３が水素原子である式■の化合物は英国特許出願第２
，０８７，８８ＯＡおよび２，１１８，５４６Δ号に記
載されて（・る。（用語「式■の化合物」は、本明細書
においては式１’［ａの化合物、その互°変異性体であ
る式■’ｂの化合物およびそれらの混合物を集合的に表
すのに用いられる。）式■の化合物中の８−ヒドロキシ
ル基を保膜することは一般的には不必要である。しかし
ながら、所望ならば、ヒドロキシル保護性基ＨＢ、特に
シリルエーテル基、を公知の方法で式■の化合物の８−
ヒドロキシル基に導入してもよい（その上の詳細につい
ては後記を参照のこと）。

式■の化合物においては、スルホンアミド基ｈ保護する
ことは一般的には不要であるが、しかし、アルキル基ま
たはシクロアルキル基Ｒ１および（または）Ｒ２がアミ
ノ置換基を含んで（・るならば、これを保護することが
好ましい。

弐■中の離脱基Ｌ１は求核置換反応で置換され得る基で
あって、例えば、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子ま
たは沃素原子であるか、または変性ヒドロキシル基、特
にスルホネートエステル基、例えば式−０ＳＯ□Ｒ６（
式中、Ｒ６は１個以上の弗素原子によって置換されてい
てもよい（例えば十分に弗素化されていてもよい）１〜
４個の炭素原子をもつ直鎖または枝分れ鎖アルキル基、
例えば−〇Ｆ３基または一０４Ｆ、基であるか、または
Ｒ６は置換されていないかまたはｐ−ニトロ基、ｐ−ブ
ロモ基またはｐ−メチル基によって置換されているフェ
ニル基である〕のスルホニルオキシ基であり、ある（・
はＬはトリフェニルホスホニウム−オキシ基または−ｏ
ｃｏｃｐ３基である。　Ｌｌは、好ましくは、ｐ−）ル
エンスルホネート基、トリフルオロメタンスルホネート
基、ベンゼンスルホネート基または臭素原子であり、そ
して特に沃素原子である。

塩基、好ましくは非求核塩基、例えば有機または無機の
塩基、例えば、アルカリ金属の炭素塩または炭酸水素塩
（例えば、ナトリウムまたはカリウムの炭酸水素塩）、
アルカリ金属の水素化物（例えば水素化ナトリウム）、
アルカリ金属の水酸化物（例えば水酸化ナトリウム）、
アルカリ金属のアルコキシド（例えばナトリウムメトキ
シド）、または第三アミノ〔例えば、トリエチルアミノ
、エチルジインプロピルアミノ、ＤＡＢＯＯ（１、４−
ジアザビシクロＣ２，２，２，：Ｉオクタン）、ピリジ
ン、またはアルキル−、ジアルキル−またはアミノ−置
換ピリジン、例えば４−ジメチルアミノピリジンまたは
コリジン〕の存在下で、式■の化合物を式■の化合物と
反応させる。特に好ましい塩基は、エチルジイソプロピ
ルアミノおよびトリエチルアミノである。

その反応は一般的には一８０〜＋８０℃、好ましくは一
４０〜＋３０℃の範囲内の温度で冥施され、室温が特に
好ましく・。

その反応は一般的には反応条件下で不活性な６剤または
希釈剤、例えば、酸素化炭化水素（例えは、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンまたは酢酸エチル）、塩素化炭化
水素（例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム）、ま
たは極性有機浴剤（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニト
リル）、または水中で実施される。２種以上のｒ剤の混
合物、例えば、水と（水とは混和性または非混和性の（
・ずれかの）他の溶剤との混合物、を用いてもよい。好
ましい溶剤はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンおよびアセトニトリルである。

方法（ｉｉ）に従って、式■の化合物を三価有機燐試薬
で処理して、式Ｉの化合物が生じるよ５に環化を生じさ
せてもよい。

式ＩＶにおいて、Ｒ１−Ｊ６よび（または）　Ｒ２中に
存在する総てのアミノ基を保護すべきであり、そしてそ
のスルホンアミド基の窒素が水素原子以外の２個の置換
基を既にもっているのではないならば、それは保誇され
るべきである。　Ｒ３は好ましくはヒドロキシル保餓性
基、特にシリルエーテル基である。

環化を生じさせるのに用いることのできる三価有機燐化
合物の例は、例えば、下記の式■および式■のホスファ
イトおよびホスホルアミド、および式■のホスファイト
と組み合わされた式■のホスフィン： （■）　　　　　　　　（ｖｍ）　　　　　　　　　（
ｌｘ）（式中、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ９およびＲＩＧは同一
でも異なっていてもよく、それぞれ１〜６個の炭素原子
をもつ直鎖または枝分れ鎖アルキル基、または置換され
ていた（・かまたは例えばメチル基によって、特にパラ
−メチル基によって置換されて（・てもよいフェニル基
である〕、 さらに１例えば、下記の式Ｘの環状トリアルキルホスフ
ァイトであって各々のアルキル部分が１〜４個の炭素原
子をもつもの： （式中、各々の基Ａは１〜４個の炭素原子をもつアルキ
レン基である）、 そしてさらに、例えば、それぞれ下記の式Ｍおよび式Ｘ
ｌｌのカテコールホスファイトおよびカテコールダイマ
ーホスファイトである： （式中、Ｒ７およびＡは上記の通りである）。

三価有機燐化合物は不活性ポリマーに結合していてもよ
い。

好ましく・三価有機燐試薬は、それぞれ式■または式■
のホスファイトまたはホスホルアミド、または式■のホ
スフィンと式■のホスファイトとの組み合わせであり、
各式において基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上記の
通りである。トリアルキルホスファイトが特に好ましく
、そしてトリメチルホスファイトおよびトリエチルホス
ファイトが殊に好ましい。

式■の化合物の環化を生じさせるために用いられる有機
燐試薬がホスファイトまたはホスホルアきドである時に
は、一般的にはそれらの化合物を式■の化合物１モル当
たり２〜３モルの量で用いる。ホスフィンが選ばれる時
には、一般的には式■の化合物１モル当たりホスファイ
ト（一般的にはその１モル）との組み合わせで１〜３モ
ルの素で用いられる。好ましくはホスファイトをホスフ
ィンと式■の化合物との混合物に徐々に添加する。

環化反応は一般的にはせ離溶剤中で実施される。

式■の化合物のＸが硫黄原子である時には、好ましい溶
剤は芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエンおよ
びキシレン〕、およびハロゲン化炭化水素（例えば、ジ
クロロメタン、クロロホルムおよび１．２−ジクロロエ
タン）である。式■の化合物のＸが酸素原子である時に
は、好ましい溶剤ＩＧ’！、ベンゼン、トルエンおよび
キシレンである。

式■の化合物は、式澗 （式中、０％Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは上記した通り
である） の化合物を式Ｗ （式中、Ｒ４は上記した通りであり、そしてＲ１１は成
用の化合物のアゼチジノン麗素によって置換され得る基
である） のアシル化剤と反応させることによって調製することが
できる。

式■の化合物において、ヒドロキシル基およびアミノ基
は、好ましくは式■の化合物につ（・て前記したように
して保護される。

式■の化合物のアゼチジノン窒素によって置換され得る
基Ｒ１１は公知であり、モしてＲ１１は、例えば、ハロ
ゲン原子、イミダゾリド基、または混成酸無水物基、例
えば、基−ｏｃｏｒｔ１２または基−ｏｃ（ｏ）ｏＲ”
　（式中、Ｒ１２は１〜４個の炭素原子をもつ直鎖また
は枝分れ鎖アルキル基である〕である。ＲＩＩは好まし
くはハロゲン原子、殊に塩素原子、である。

大正の化合物と式■のアシル化剤との間の反応を塩基の
存在下で、例えば、第三アミノ、好ましくはトリアルキ
ルアミノ（この場合に、各々のアルキル部分は１〜４個
の炭素原子をもち且つ直鎖または積分れ釦をもち、その
３個のアルキル部分は同一でも異なっていてもよい）、
殊にトリエチルアミノまたはエチルジイソプロピルアミ
ノの存在下で、またはピリジンまたは置換ピリジン、例
えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下で実施する。

特に好ましい塩基はトリエチルアミノおよびエチルジイ
ソプロピルアミノである。２種以上の塩基の混合物を用
（・てもよ（・。

上記した有機塩基に加えて、酸結合剤を反応混合物中に
含ませることが好ましい。酸結合剤の例はアルカリ金属
およびアルカリ土類金属の炭酸塩および炭酸水素基、お
よび有機エボΦシト、例えばプロピレンオキシドである
。好ましく・結合側は炭酸カルシウムである。

一般的には、式Ｘ■の化合物１モル描たり、１〜２モル
の弐■のアシル化剤、１〜４モルのアミノ塩基（または
合計で１〜４モルのアミノ塩基混合物）、および０〜１
０モルの酸結合剤を用〜・る。

成層の化合物および式■のアシル化剤を一般的には、反
応に不活性な溶剤または希釈剤、例えば、ハロゲン化炭
化水素（例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルム）
、酸素化炭化水素（例えば、エーテル、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサンまたはジエチルエーテル）、ま
たは芳香族炭化水素（例えば、ベンゼンまたはトルエン
）中で反応させる。その反応を一般的には一２０〜＋６
０℃、好ましくは０〜２０℃の範囲内の温度で実施する
。

そのアシル化反応生成物である式■の化合物は所望によ
り単離してもよ（・が、しかし一般的には更に精製する
ことなしで環化されて式Ｉの化合物となる。

成層の化合物は式Ｗ 〔式中、Ｒ３は前記の通りであり、好ましくはヒドロキ
シル保護性基、殊にシリルエーテル基であり、そしてＲ
１３は求核置換反応で置換され得る基であり、例えば、
ハロゲン原子（殊に塩素原子）、アルキルカルボニルオ
キシ基であって、この場合にそのアルキル部分が１〜４
個の炭素原子をもつ直鎖または枝分れ鎖であり、そして
電子求引基例えばへ盲ゲン原子（殊に弗素原子）によっ
て置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ基（
例エバトリフルオロ酢酸基）、フェニルカルボニルオキ
シ基（例えばベンゾイルオキシ基）、または−８０２Ｒ
’　（式中、Ｒ６は前記の通りである）であり、また１
１３は殊にアセトキシ基である〕の化合物を式川 （式中、Ｘ％Ｒ，Ｒおよびｎは前記の通りであり、そし
てＭはアルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子、また
は置換されてぃな（・かまたは、例えば、１輸４個の炭
素原子をもつアルキル基から選ばれた１〜４個の基によ
って置換されているアンモニウム基である） の化合物と反応させることによって調製することができ
る。

Ｒ３がヒドロキシル保護性基である式ＸＶのある種の化
合物は、ベルギー特許明細書第８８２，７６４号（ＲＺ
はジメチル−ｔ−ブチルシリル基である）、およびｈｐ
ム０００２２１０Ａ　（Ｒ”はｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基である）に記載のようＫして調製するこ
とができる。式ＸＶのその他の化合物は、同様に調製す
ることができる。

式ＸＶＩの化合物は一般的には現場で調製され、そして
一般的には式Ｘｖの化合物との反応の前には単離されな
い。

成型の化合物は式■ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記した通りであり、そ
して好ましくはそのアミノ基は式■の化合物について前
記したように保護されている）の化合物を塩基、例えば
、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の１〜５個の炭
素原子をもつアルコキシド、アルカリ金属、アルカリ土
類金属またはアンモニウムの水酸化物、アルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の水素化物、またはアルカリ金属
またはアルカリ土類金属の炭酸塩と反応させ、次いで二
硫化炭素またはオキシ硫化炭素と反応させることＫよっ
て調製することができる〔例えば、Ｍ、Ｌａｎｇ、　Ｋ
、Ｆｒａｓａｄ、　Ｊ、　Ｇｏｓｔｅｌｉ、Ｒ，Ｂ　、
　Ｗｏｏｄ′ｗａｒｄ　。

Ｈｅユｖ、　Ｃｈｉｎ、　Ａｃｔａ、、胆、１０９３　
（１９８０）、およびＴ。

ハヤシ、Ａ、ヨシダ、Ｎ、タケダ、Ｓ、オイダ、Ｓ。

スガワラ、Ｅ、オオキ、Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ
ユ１．、！、３１５Ｂ　（１９８１）を参照のこと〕。

上記の塩基にお（・て、アルカリ金属成分は好ましくは
ナトリウムまたはカリウムであり、そして好ましく・塩
基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロ
ポキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドであり、ナトリ
ウムイソプロポキシド、水酸化ナトリウムおよび水酸化
カリウムが特に好ましく・。

選ばれた塩基が水素化物である時には、反応条件下で不
活性な溶剤、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニト
リルまたはジエチルエーテルを用いることができ、塩基
としてアルコキシドが選ばれる時には、その反応のため
の溶剤は好ましくは相当するアルコールであるか、また
は不活性溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはジエチ
ルエーテルであり、そして水酸化物が選ばれる時には、
好ましい溶剤はアルコール、殊にエタノールまたはエタ
ノールと水との混合物である。

式■の化合物は前記（＋＋１　）で記載したよ５に式Ｖ
の化合物を式■の化合物またはその反応性誘導体、例え
ばそのアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩と反応させ
ることによって製造することができる。

式■の化合物またはその反応性誘導体による式Ｖの化合
物の３位のスルフィニル基の置換は普通には、反応条件
下で不活性な溶剤または希釈剤、例えば、アセトン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、酸素化炭化水素
（例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ジオキサン
またはテトラヒドロフラン〕、塩素化炭化水素（例えば
、ジクロロメタンまたはクロロホルム）、または芳香族
炭化水素（例えば、ベンゼンまたはトルエン）中で実施
される。その反応温度は一般的には一６０〜＋４０℃の
範囲内であり、そして好ましくは一り℃〜室温である。

式■の化合物が既に反応性誘導体として、例えばアルカ
リ金属塩として存在している（この場合には塩基は一般
的には不必要である）のでない限り、式Ｖの化合物と式
■の化合物との間の反応は一般的には塩基の存在を盛装
とする。その用（・られる塩基は有機塩基、例えば、第
三アミノ塩基、例えばトリアルキルアミノ（この場合に
、各々のアルキル部分は１〜４個の炭素原子をもち且つ
直軸または枝分れ鎖をもち、その３個のアルキル部分は
同一でも異なっていてもよい）、殊にトリエチルアミノ
またはエチルジイソプロピルアミノであるか、またはピ
リジンまたは置換ピリジン、例えば４−ジメチルアミノ
ピリジンであるか、または無機塩基、例えば、アルカリ
金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、また
はアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムであ
ることができる。特に好ましい墳墓はトリエチルアミノ
およびエチルジイソプロピルアミノである。

式Ｖの化合物は、相当する式ηＭ （式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記の通りであり、Ｒ
５は好ましくはエチル基である） の化合物を酸化することによって調製することができる
。

その酸化は、化学酸化剤、例えば、過酸（例えば、過酢
酸またはｍ−クロロ過安息香酸）、過酸化水１、とドロ
過酸化アルキル（例えば、ヒドロ過酸化ｔ−ブチルへ過
マンガン酸塩（例えば、過マンガン酸カリウム）、過硼
酸塩（例えば、過硼やナトリウム］、または過硫酸塩（
例えば、過硫酸カリウム）によって実施することかでき
る。

一般的には、式■の化合物１モル当たり１〜３モルの陵
化剤、好ましくは１モルよりも少し多（・酸化剤、を用
いる。

その酸化は、反応条件下で不活性な溶剤または希釈剤、
例えば、塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタンまた
はクロロホルム）または酸素化炭化水素（例えば、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフランまたは酢酸エチル）
、中で実施される。

特に好ましい溶剤はジクロロメタンおよび酢酸エチルで
ある。

酸化は、一般的には一７０〜＋２０℃、好ましくは一４
０〜θ℃の範囲内の温度で！！施される。

式Ｖの化合物は酸化された硫黄原子での異性体混合物と
して得られるが、しかし式Ｖの化合物が式■の化合物に
転化される時に両異性体が同じ生成物をもたらすので、
異性体の分離は不必要である。

式■の化合物は、式■の化合物の環化について前記の方
法（ｉｉ）で記載した方法と類似の方法によって、また
は式■の化合物を、前記の基Ｒ５をチオラクトン硫黄原
子に導入することのできる薬剤、例えば式ｘｓ’ｉ Ｌ”　−Ｒ５（ＸＶＩＩＩ） （式中、ＬｌおよびＲ５は前記の通りである）さ のアルキル化剤と反応指せることによって調製すること
ができる。その反応は前記の式■の化合物と弐Ｈの化合
物との間の反応と類似して実施される。

前記したように、式Ｘ■の化合物は前記（ｉｉ）で記載
した方法と類似の方法によって、即ち、式恵品ＯＲ’ （式中、Ｘ％Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記の通りである
〕 の化合物を三価有機燐試薬で処理して、式■の化合物が
生じるように珪化を生じさせることによって製造するこ
とができる。三価有機燐試薬および反応条件は、好まし
くは弐Ｉの化合物を生じさせるための式■の化合物の環
化について前記した通りである。

Ｒ５がフェニル基または高度に弗素化されたアルキル基
である弐■の化合物は、好ましくは前記した塩化反応に
よって製造される。式Ｘ■のその他の化合物は一般的に
は前記した環化法またはアルキル化法の℃・ずれかによ
って製造することができる。

式ＸＩＸの化合物は、式■の化合物と類似して、即ち、
式ＸＸ （式中、Ｘ、Ｒ３およびＲ５は前記の通りである〕の化
合物を大豆゛ （式中、Ｒ４およびＲ１１は前記した通りである）のア
シル化剤でアシル化することによって調製することかで
きる。

式ＸＸの化合物は式ＸＶ （式中、Ｒ３およびＲ１３は前記した通りである）の化
合物を式ＸＸ［ ＭΦ０ｅ−ｃ−ｓ−Ｒ’　　　　　　　（ＸＸＩ）（式
中、Ｍ、！およびＲは前記した通りである）の化合物と
反応させることによって製造することができる。

式ＸＸＩの化合物は式Ｘ■の化合物と類似して製造する
ことができ、そして式ＸＸの化合物と式■の化合物との
間の反応、および式ＸＶの化合物と弐Ｗの化合物との間
の反応は好ましくは、それぞれ式Ｘ■の化合物と式ＸＩ
Ｖの化合物との間の反応、および式ＸＶの化合物と式Ｘ
■の化合物との間の反応に類似して実施される。

式■の化合物および式■の化合物は類似の化合物の製造
につ（・て公知の方法と類似した方法によって製造する
ことができ、例えば、Ｌｌが沃素原子である式■の化合
物を製造するために、式ＸＸＩＩａ１−　（ＯＨｚ）ｎ
−８０２Ｃ！１　　　　（Ｘ■〕（式中、ｎは前記した
通りである〕 の化合物を適切な式ｘｘｍ Ｈｍｘ”Ｒ２（ＸＸＩＩＩ） （式中、Ｒ１およびＲ２は前記した通りである）のアミ
ノと反応させて式ＸＸＩＶ の化合物を生じさせる。式ＸＸＩＶの化合物を次いで沃
化物、例えばアルカリ金属沃化物、殊に沃化ナトリウム
と反応させて、所望の式ＸＸｖ（式中、ｎ、Ｒ”および
Ｒ２は前記した通りである〕の化合物を生じさせる。

式Ｘ■の化合物と式ＸＸ■の化合物との間の反応は、一
般的には不活性溶剤、例えば、エーテルまたは塩素化炭
化水素、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジクロロメタンまたはクロロホルム中で実施される
。その反応は一般的には一２０〜＋２０℃、例えば、−
５〜０℃の範囲内の温度で実施される。式ＸＸＩＶ　α
ヒ合物と沃化物との間の反応は一般的には溶剤、例えば
アセトン、メチルエチルケトンまたはアセトニトリル中
で、且つ還流下で実施されろ。

弐■のその他の化合物は式ＸＸ■の化合物から、または
相当するアルコール銹導体またはその他の訴導体から類
似して調製することができる。

式■の化合物は式ＸＸＩＶの化合物をチオ尿素と反応さ
せて１式ＸＸＶＩ （式中、ｎは前記した通りであり、そしてＹは対イオン
、例えば塩素原子である） の化合物を生じさせることによって調製することができ
る。その反応は一般的には溶剤、好ましくは水中で且つ
還流下で実施される。式ＸＸＶＩの生成化合物を次いで
、還流溶剤中で、特に水性エタノ−α中で、塩基、好ま
しくはアルカリ金属水酸化物、殊に水酸化ナトリウムで
処理して式■の化合物を生じさせる。

前記したように、アミノ基及びヒドロキシル基は式Ｉの
化合物の製造に用いられる中間体で保護されてもよい。

もしアミノ基がアルキル基又はシクロアルキル基Ｒ１及
び（又は）Ｒ２の置換基として存在するならば、それは
一般的には保護されるぺぎである。もしＲ１及び（又は
）Ｒ２が水素原子であるならば、その時にはそのスルホ
ンアミド基は式■の化合物及び式Ｘ■の化合物において
一般的には保護されるべきである。しかし、その他のス
ルホンアミド含有化合物においては、そのような保護は
一般的には不必要であるが、所望ならば実施することが
できる。

前記したよ５に、アミノ保護性基は周知であり、例えば
、アルキル−及びアリールオキシカルボニル基（例えば
、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基及びｔ−ブチ
ルオキシカルボニル基）、アラルキル基（殊にベンジル
基及び置換ぺ／ジル基、例えばｐ−ニトロベンジル基及
びｐ−メトキシベンジル基）、アルキルカルボニル基（
例えば、トリフルオロメチルカルボニル基）、及びシリ
ル化された基（例えば、ヒドロキシル保護性基に関して
後記されているもの）がある。

方法（１）及び（Ｉ）においては、ｇ−ヒドロキシル基
を保護することは一般的には不必要である。

しかしながら、方法０）及び式■の化合物の製造に伴わ
れる反応においては、式■の化合物の形成の間Ｓ−ヒド
ロキシル基を保護すること、及び式■の化合物の形成に
おける最後の工程の一つとしてその保護性基を除去する
ことは一般的には好ましい。従って、式ＩＶ、Ｘ［Ｉ及
び茸の化合物においては、Ｒ３は好ましくはヒドロキシ
ル保護性基である。式Ｘ■の化合物をアシル化／環化経
路によって製造する時には、ｔ−ヒドロキシル基をこれ
らの工程の間好ましくは保護する。即ち、式Ｗ。

Ｘｘ及びｘ■の化合物におけるＲ　は好ましくは保護さ
れたヒドロキシル基であるが、式Ｖの化合物におけるＲ
５は遊離していても又は保護されていてもよい。

前記したよ５に、ヒドロキシル保護性基及びそれらの導
入法及び除去法は周知であり、例えば前記で引用したＭ
ｅ　Ｏｍｉ　ｅの著書及びＧｒｅｅｎ・の著書を参照の
こと。

酸性条件下で除去することのできる基は、ヒト党キシル
保護性基として特に有用である。そのような基は当業界
において周知であり、例えば、テトラヒドロピラニル基
及びテトラヒドロフラニル基、並びに例えば、式 （式中、Ｒ１４及びＲ１５は同一でも異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子又は／−＆個の炭素原子をもつア
ルキル基、好ましくはメチル基であるか、又はＲ１４及
びＢ１５がそれらの結合している炭素原子と一緒罠なっ
て１７〜７個の炭素原子をもリンクロアルキル環であり
、そしてＲ１６は／−４’個の炭素原子をもつアルキル
基、好ましくはメチル基又はエチル基であるか、又はＲ
１４及び１１６がそれらのそれぞれ結合している炭素原
子及び酸素原子と一緒になってテトラヒドロピラニル環
である）のアセタール基及びケタール基である。

シリルエーテル、例えば、珪素原子に３個の置換基をも
ち、好ましくは合計で詳細までの炭素原子をもち、その
３個の置換基は同一でも異なっていてもよくて、アルキ
ル基、アルケニル基及びシクロアルキル基、並び（前記
で定義したよ５に置換されていなくても置換されていて
もよいフェニル基及びフェナルキル基から選ばれるもの
であるもの、例えば、−ｓ　ｔ　Ｒ１７Ｒ１８Ｒ１９基
（式中、Ｒ１７、Ｂ１８及びＲ１９は同一でも異なって
いてもよく、それぞれ低級アルキル基又はフェニル基で
ある）、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリ
ル基ジフェニルｔ−ブチルシリル基、ジメチルｔ−ブチ
ルシリル基、及びメチルジフェニルシリル基が特に有用
である。

ヒドロキシル保護性基のその上の例はカーボネート誘導
体、例えば、コ、コ、−一トリクロロエトキシカルボニ
ルＬ及びｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基である
。

好ましいＲ３基は、テトラヒドロピラニル基。

−一メトキシプロプーコーイル基、トリメチルシリル基
、トリエチルシリル基及び特にｔ−ブチルジメチルシリ
ル基である。

そのような基は酸加水分解によって、例えば、０、／−
２Ｍ、好ましくは０．１Ｍ、の塩酸、例えば、テトラヒ
ドロフラン中の６Ｍ　ＭＣＩ（ベルギー特許明細書第ｔ
ｇ／　、０／コ号参照）、酸性媒体中の、例えば酢酸中
のｎ　−Ｂｕ４凝゛（ベルギー特許明細書第ｇｇコ、７
６ダ号参照）、又は例えばアセトニトリルの存在下テノ
水性弗化水素（Ｊ、　Ｃｈ＠ｍ、　Ｓｏｅ、　Ｐｅｒｋ
ｉｎ／、　ｔｔｇｉ、コ０ＳＳ−参照）を用いて除去で
きる。

式■の化合物においては、Ｓ−ヒドロキシル基は、エス
テル化されるのであるならば、生体内で除去されて遊離
ヒドロキシル基となり得る基、即ち、生理学的条件下で
除去され得るエステル基、で好ましくエステル化される
。適したエステル化性基の例は式Ｒ２°Ｃ０−（式中、
Ｒ２°は水素原子又は／−４個の炭素原子をもつ直鎖又
は枝分れ鎖アルキル基、殊にメチル基、エチル基又はｔ
−ブチル基であるか、又はフェニル基又はフェノキシア
ルキル基（この場合に、そのアルキル部分は７〜１個の
炭素原子をもつ直鎖又は枝分れ鎖であり、殊にメチレン
基である）のカルボン酸アシル基である。

生理学的には除去できない保護性基Ｒ３は、一般的には
式■の生成化合物から除去され、そして所望ならば、生
理学的に除去可能な基によって置換されてもよい。ある
場合には、カルボン酸アシル基Ｒ３は式Ｉの・化合物の
合成の間保護の役目を果たす。そのような二機能保護性
基は、所望によって、除去されても、式■に保持されて
も、あるいは置換されてもよい。

５−位のエステル基は存在する唯一のエステル基であっ
ても、又はコーカルボギシル基でのエステル基に加えて
存在していてもよい。前記したよ５Ｋ、生理学的に除去
可能な基は式Ｉの化合物の形成の間保護性基Ｒ３として
存在していても、又はもし存在するならば生理学的に除
去できないヒドロキシル保護性基を除去した後に、式Ｉ
の化合物の遊離Ｓ−ヒドロキシル基に導入されてもよい
（アルキル基又はシクロアルキル基Ｒ１及び（又は）Ｒ
２の置換基として存在する遊離アミノ基は、ｇ−ヒドロ
キシル基のエステル化の前に保護されるべきである。）
。エステル化性基は、公知の方法で有機酸誘導体と反応
させることＫよってｇ−ヒドロキシル基に導入すること
ができる。特に好都合な方法は、有機塩基、例えばダー
ジメチルアミノビリジン、の存在下で式１の化合物を活
性化された酸誘導体、例えば酸無水物、と反応させるこ
とである。

前記したように、式■の化合物は一位のカルボキシル基
においてエステル形態であってもよい。

そのようなエステルは特Ｋ、加水分解、光分解、還元又
はエステラーゼ酵素作用によって遊離酸に転化とされ得
るものである。そのようなエステルの例は、合計で３個
までの炭素原子をもつ非置換又は置換脂肪族アルコール
又はフェノールで形成されたものである。エステル化さ
れたカルボキシル基−ＣＯＯＲにおいては、その基Ｒは
、例えば、ｉｔ個まで、好ましくは３個まで、そして殊
に６個までの炭素原子をもつ直鎖又は枝分れ鎖の置換又
は非置換アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、
例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、第二ブルル基、イソブチル基
、第三ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ア
リル基又はビニル基であり得る。脂肪族基Ｒ１％にメチ
ル基又はエチル基は、例えば、アシルオキシ基（このよ
うな基のその上の詳細は後記する）によって、アミノア
ルカノイルオキシ基によって、場合によっては置換　゛
されているアミノ基罠よって、又はメチル基の場合には
１個以上の非置換又は置換フェニル基によって置換され
ていてもよい。フェノールとして又はメチル基の置換基
としてのいずれかのフェニルゆ 基、例えば、メトキシ基、ニトロ基及びノ・ロゲン原子
から特に選ばれた７個以上の置換基によって置換されて
いてもよい。フェニル基で置換された脂肪族基の例は、
ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベン
ジル基、ペンズヒドリル基及びトリチル基である。

前記したように、エステル基は特に、加水分解、光分解
、酸化、還元又は酵素作用によって除去することができ
るものであり、これらの方法の二つ以上を用いてもよく
、例えば、還元し、次いで加水分解することができる。

分子の残りの部分を実質的に崩壊させることなしに容易
に除去することのできる基Ｒは、カルボキシル保護性基
Ｒとして特に有用である。還元によって容易に開裂され
るエステルの例はフェニル置換メチルエステルであり、
これは置換されていなくても又は置換されていてもよく
、例えばベンジルエステル、ｐ−二トロベンジルエステ
ル、ベンズヒドリルエステル及びトリチルエステルであ
る。

エステル、例えば、フェニル置換メチルエステル、例え
ばｐ−ニトロベンジルエステルの還元は、水素及び金属
触媒、例えば貴金属触媒、例えば白金、パラジウム又は
ロジウム（これらの触媒は例えば木炭又は多孔質珪藻上
上に保持されていてもよい）を用いて実施することがで
きる。式Ｉのコーカルポン酸基に塩を直接に生成させる
ことが望ましいならば、そのような還元は塩形成性薬剤
、例えば炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムの存
在下で実施し得る。

他の方法としては、ｐ−ニトロベンジルエステルは、ニ
トロ基を最初に還元し、次いで加水分解する二工程法に
よって相当する遊離酸に転化され得る。ニトロ基は、例
えば、白金、又は炭素上のパラジウムを用いて貴金属で
触媒された水素化によって、又は還元剤、例えば酢酸中
の亜鉛によって、還元され得る。その他の金属還元剤は
、例えば、アルミニウムアマルガム、及び鉄及び塩化ア
ンモニウムである（例えば、英国特許明細書第’／、！
ｔｉｔ、９４０号を参照のこと）。ニトロ基の還元に引
き続いて加水分解を実施する。この加水分解はニトロ基
の還元の間に現場で生じるか、又は連続して酸又は塩基
で処理することによって実施されてもよい。

Ｏ−ニトロベンジルエステルは光分解に！つて相当する
遊離酸に転化され得る。

ある種のエステル基、例えばアセチルメチルエステル基
及びアセトキシメチルエステル基は、塩基性加水分解に
よって開裂され得る。

その他の開裂可能なエステルは、例えばシリルエステル
、例えば、各々のアルキル部分に７〜ダ個の炭素原子を
もつトリアルキルシリルエステル及ヒドリアルキルシリ
ルアルキルエステル、例工ば、トリメチルシリル基及び
トリメチルシリルエチル基である。

生理学的条件下で除去できる（即ち、エステル化性基は
生体内で開裂されて遊離酸又はカルボキシレートになる
）エステル化性基、例えば、アシル部分に２〜１２個の
炭素原子をもつアシルオキシメチルエステル又はアシル
オキクエチルエステル、例えばアセトキシメチルエステ
ル、ｌ′−（アセトキシ）エチルエステル又はピパロイ
ルオキシメチルエステル、！−メチルジオキサレンーー
ーオン−ａ−イル−メチルエステル、アルカノイル部分
に２〜／コ個の炭素原子をもつアミノアルカノイルオキ
シメチルエステ本、例えばグリシルオキシメチルエステ
ル、Ｌ　−／＜リニルオキシメチルエステル又はＬ−ロ
イシルオキシメチルエステル、又ハ７タリシルエステル
、又はｌ′−（アルコキシカルボニルオキシ）エチルエ
ステル、例エバ、　ｉ’−（メトキシカルボニルオキシ
）エチルエステル又はｔｌ−（エトキシカルボニルオキ
シ）エチルエステル、又は場合によっては置換されてい
てもよいコーアミノエチルエステル、例えば、コージエ
チルアミノエチルエステル又はコー（／−モルホリノ）
−エチルエステルを用いてもよい。

好マシいエステルは、ｐ−ニトロベンジルエステル、フ
タリジルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、
エトキシカルボニルオキシメチルエステル、！−メチル
ージオキサレンー２−ｙ！ｒ７−ダーイルーメチルエス
テル、アセチルメチルエステル、アセトキシメチルエス
テル、／’−（アセトキシ）エチルエステル　ｔｌ−（
アセチル）エチルエステル及び／／−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチルエステルテアル。

式Ｉの化合物のエステル、又は本明細書に記載の総ての
その他の遊離酸のエステルは、適した遊離酸とアルコー
ル、フェノール又はそれらの反応性誘導体との反応によ
って調製し得る。その反応は好ましくは、環系の破壊を
防止するために温和な条件下で、例えば中性又は温和な
酸性又は塩基性の条件下で、そして−７０〜＋Ｊｊ’Ｃ
の範囲内の温度で実施される。

アルコールから誘導されたエステルは、アルコールの反
応性誘導体、例えば、ハロゲン化物、例えば塩化物、臭
化物又は沃化物、あるいはハイドロカーボンスルホニル
誘導体、例えば、メシルエステル又はトシルエステルを
、式■の酸の塩又は本明細書に記載したその他の遊離酸
の塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩
、カルシウム塩又はバリウム塩、あるいはアミノ塩例え
ば、トリエチルアンモニウム塩、と反応させることによ
って製造することができる。その反応は、好ましくは、
置換スルホキシド又はアミド溶剤中で、例えばジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、又はへキサメチ
ルホスホルアミド中で実施され、あるいは別の方法とし
てエステルは縮合剤、例工ばジシクロへキシルカルボジ
イミドの存在下で酸をアルコール又はフェノールと反応
させることＫよって調製され得る。

本発明は塩形成性基をもつ式■の化合物の塩、特に、式
Ｉの遊離酸の塩及び塩基性基をもつ式Ｉの化合物の酸付
加塩も提供するものである。塩は、特に生理学的に許容
される塩、例えば、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金
属塩、例えば、ナ）　ＩＪウム塩、カリウム塩、リチウ
ム塩、カルシウム塩及びマンガン塩、アンモニウム塩、
及び有機アミノとの塩であり、また生理学的に許容され
る酸付加塩である。これらは適した無機又は有機酸、例
えば塩酸、硫酸、又は有機カルボン酸又は有機スルホン
酸、例えばｐ−）ルエンスルホン酸を用いて形成される
。

式Ｉの遊離酸の塩は、好ましくは塩が沈澱する条件下で
、溶剤中で遊離酸を適当な塩基と反応させることによっ
て製造し得る。好ましい塩基はコーエチルヘキサン酸カ
リウムである。

塩は、適した反応条件下でエステル基を開裂させること
によってエステルから直接に製造することができ、例え
ば、例えば当量又はわずかに過剰の金属塩、特に金属の
炭酸水素塩の存在下で、例えば水と酢酸エチル、ジオキ
サン又はテトラヒドロフランとを含む水性／有機溶剤中
で、エステル、例えばｐ−ニトロベンジルエステルを接
触還元することたよって直接に生じ成させることができ
る。

式Ｉの化合物に酸性中心及び塩基性中心の両方が存在す
る時には、その化合物は双性イオン形態で存在し得る。

保護性基は、式Ｉの化合物の製造に伴なわれる反応の適
当な時点で導入したり、除去したりし得る。

式■の化合物の製造の任意の段階で、製造された化合物
を、その調製されている反応混合物から単離することか
でき、もし所望ならば、有機化合物の精製に用いられて
いる適当な技術、例えばクロマトグラフィー及び結晶化
によって精製されてもよい。

上記のように、各種の中間体が各種の異性体の混合物の
形で製造することができる。そのような混合物は、如何
なる段階においても分離したり、分割したりすることが
でき、また異性体混合物はそのままで後続の反応に使用
することもできる。

式Ｉの化合物は、ｊ−１Ａ−およびざ−位において、独
立にＲまたはＳ立体化学を持つことができる。二種以上
の異性体の如何なる混合物も所望により分割することが
でき、また式Ｉの化合物は異性体混合物の形で使用する
こともできる。化合物■の５−位の立体化学で好ましい
ものは、天然に産するペニシリンおよびセファロスポリ
ンでのそれに対応して一般にＲであり、また６−位がＳ
およびＳ−位がＲであるものである。

式Ｉの化合物は、グラム陽性バクテリアおよびダラム陰
性バクテリアに対してすぐれた活性を有する。ここで、
上記のバクテリアには、治療上重要なメチシリン耐性の
スタフイロコックス・アウレウスの株がある。

抗微生物活性は、最小阻止溶度（ＭＩＣ）の測定によっ
て決定した。この化合物のＭＩＣは標準法によって、す
なわちローリアンによる寒天希釈法（「アンチバイオテ
ィックス・インφラボラトリ−・メディスン」、ウィリ
アムスおよびウィルキンス、メルチモア／ロンドン／ｑ
ｇｏ　年）　Ｖｃ　ヨって、下記の通りに行なった。

各化合物のａ倍希釈系列をｔｓｍｌのミューラー・ヒン
トン寒天（ディフコ）入すベトリ皿九つくった。ミュー
ラー・ヒントン寒天のみを入れた一つのペトリ皿はバク
テリア増殖のためのコントロールとして使用した。各ベ
トリ皿に、マルチ・ポイント・イノキュレータ（デンリ
ー）によって、適当な供試バクテリアの７ｇ時間培養物
の／　：　１００希釈物を０．４μｌを容部した。３７
℃で７６〜／を時間培養後、ペトリ皿を検査してバクテ
リアの増殖を調べた。増殖を完全に阻止する化合物の最
小溶度をＭＩＣとする。

上記の寒天希釈試験で評価したところ、式Ｉの化合物は
グラム陽性生物、たとえば、スタフイロコックスーアウ
レクスおよびストレプトフックス・ピオゲネス、に対し
て、またダラム陰性生物、たとエバエシェリキア拳コリ
、エンテロバクタ−・クロアカニ、プロテウス・モルカ
エイおよびクレブシエラリ、に対して、試験レベル０．
０／〜ｉｏｏμｍ１／−で活性である。さらに、式■の
化合物およびその塩は、これらの生物に対して、グラム
陽性生物たとえばスタフイロコックス・アウレウスおよ
びグラム陽性生物たとえばエンテロバクタ−・クロアカ
ニの両方によって産生されたβ゛−ラクタマーゼ酵素存
在下に、活性を示し、従ってこれらの酵素に対して耐性
であるということが判る。

式■の化合物は、また、β−ラクタマーゼ酵素のインヒ
ビターである。

′式Ｉの化合物およびその生物学的に許容される塩は、
ヒトおよび他の動物に対して、たとえば、スタフイロコ
ックス・アウレウス、ストレプトコックス・ピオゲネス
、エシェリキア・コリ、バシルス・スブチリスおよびプ
ロテウス・モルガニイのよ５なグラム陽性およびグラム
陰性のバクテリアの両方および通常のペニシリン治療法
に耐性の菌株のある種のものＫよる細菌感染症を治療す
るのに使用することかできる。

本発明は、従って、式■の化合物またはその生理上許容
される塩、あるいはこれらの物質の一種以上のものの混
合物、を薬剤上適当な担体と共にあるいは混合して、含
む薬剤調合物を提供するものである。この調合物は一種
または多種の他の薬剤として活性な物質、たとえば他の
抗生物質、就中β−ラクタム環を持つもの、をも含んで
いてもよい。この調合物は、経腸あるいは非経腸投与、
たとえば経口、経血管または海内投与に適していて、た
とえば錠剤、カプセル、シロップまたは滅菌注射ないし
イン７＝−−ジョン液として投与することができる。こ
の調合物は、単位投与形態であることが有利であって、
好ましくは１ｏ−４０００＃の活性成分を単位投与当り
含むものである。活性成分の１日当りの投与量は、一般
Ｋ　２０−　ｔｏｏｏ　１Ｒ９（分割して、一般には９
回までの分割で）である。

本発明は、また、式■の化合物またはその生理学上許容
されるエステルまたは塩を細菌感染症治療薬の製造に使
用することに関する。

本発明は、さらに、哺乳動物、特罠ヒト、の細菌感染症
の治療法をも提供するものであって、その治療法は哺乳
動物に対して治療上有効な量の式Ｉの化合物またはその
生理学上許容されるエステルまた塩を投与することから
なる。

本発明は、さらにまた、上記の活性成分を単位投与形態
に含んでなる薬剤調合物を提供するものである。

本発明は、上記の活性成分またはその生理学上許容され
る塩またはこれら物質の混合物、ならびに／ｆｉまたは
多種の薬剤上活性な物質を、単位投与形態で含んでなる
薬剤調合物を提供するものでもある。単位投与量は、上
記の通りであることが好ましい。

下記は式■の化合物の好ましい具体例である。

（１）　　’＠）ｐ　　３−　（Ｊ−ジメチルアミノス
ルホニル−プロピルチオ−Ａ（Ｓ）−Ｃ／（Ｒ）−ヒト
四キシエチル〕−７−オキツーダーチアーｌ−アザビシ
クロ〔３，コ、Ｏ〕へブドー２−エンーーーカルボン酸
、 （２）　　ｊ（Ｒ）、　ｔ（Ｓ）−［／帆）−ヒドロキ
シエチル〕−，７−（，７−メチルアミノスルホニル−
プロピルチオ）−７−オキソ−弘−チア−ノーアザビシ
クロ［，７，，２．０〕へブトーコーエンーコーカルボ
ン酸、及び （３）　　ｊ＠）、　ｓ　−（、？−アミノスルホニル
ーグロピルチオ）　−６（Ｓ）−Ｃ／＠）−ヒドロキシ
エチルコーク−オキソ−亭−チア−ｌ−アザビシクロ（
Ｊ、　２．０　）へプトーコーエンーコーカルポン酸。

上記の化合物（１）〜（３）の内で、３−メチルアミノ
スルホニル化合物、即ち化合物（２）、が好ましく、そ
して３−アミノスルホニル化合物、即ち化合物（３）は
特に好ましい。

上記の化合物（１）〜（３）は好ましくは、コーカルボ
ン酸基及び（又は）Ｓ−ヒドロキシル基において生理学
的に許容される塩及び（又は）新陳代謝可能なエステル
の形態であってもよい。

本発明は、式■及びＸ■の化合物を提供するものでもあ
る。

以下の諸例は本発明を例証するものであって、これを限
定するものではない。

例１ ３−クロロプロパンスルホンアミド 乾燥ジエチルエーテルＳＯｄ中の塩化３−クロロプロ′
ゝンスルホニルｊンの冷たい（０°Ｃ）攪拌溶液を通し
て無水のガス状アンモニアを泡立たせた。

発熱反応は約１０分間で完了し、その後に更に５０ｒｎ
ｌのジエチルエーテルを添加し、そしてその混合物を水
洗した。その有機層を分離し、そしてその水性層を追加
部分のエーテルで抽出した。それらの有機層を一緒にし
て水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥しそして真空中
で蒸発処理して標題の化合物を白色固体（Ｊ、−２，Ｓ
’）として得た。ｍ、ｐ、Ａｕ−ＡＪ℃。

７ｍａｘ　（ヌジ璽−ルマル）　　３３ｂｏ、３２！Ｏ
ｃｍ−”δ（ｄ＋、−アセトン）　　Ａ、／り（２Ｈ，
ｂｒ、　ｓ　）、３．７１　（、？Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝７
Ｉ（Ｚ　）、３，２！　（２Ｈ９ｄｄ。

Ｊ＝＝ＩｒＨｚ及びｊ、５Ｈｚ）、Ｊｊ７〜２．００　
（２Ｈ。

ｍ）Ｏ 例λ ３−ヨードプロパンスルホンアミド 乾燥アセトンｔｏｄ中の沃化ナトリウムｊ、りｔＡ？及
び３−クロロプロパンスルホンアミド３．／２９−の浴
液を！時間還流加熱した。室温に冷却した後にその混合
物を酢酸エチルと水との間に分配させた・その水性層を
追加部分の酢酸エチルで抽出し、そしてそれらの有機抽
出物を一緒にしてメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗い
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で蒸発
処理して標題の化合物Ｊｒｒ　ｆを得た。ｍ、　ｐ、ざ
ｇ〜り２℃。

Ｉｍｍｘ　（ヌジ璽−ルイル）　　３３３（７，３２Ｊ
ｊｃｍ−”δ（ｄ６−アセトン）　　ｔ、Ｏｒ　（２ｎ
、　ｂｒ、ｓ　）、３．３２　（コＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
　　）、　３，１タ　（２Ｈ，ｄａ。

Ｊ−＝ＪｒＨｚ及びｊＨｚ）、コ、！ｇ　−２，０１（
２Ｈ、ｍ　）。

ニトロベンジル 乾燥テトラヒドロ７ラン２ＪＯｍｌ中のｊ（Ｒ）、Ａ（
Ｓ）　−Ｃ／　（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキ
ソ−ψ−チア−３−チオキソ−７−アザビシクロ〔３，
２，Ｏ１〕へブタン−２−カルボ／酸弘−ニトロベンジ
ル３０．２１の攪拌溶液に３−ヨードプロノくンスルホ
ンアミドｌり、７９−を添加し、次いでジイソプロピル
エチルアミノ！０．２１ｔｌを添加した。その混合物を
室温で３時間、又はｔ、　１．ａ１分析が反応の完了を
示すまで攪拌し、そして多量の溶剤を真空中で蒸発させ
た。その残留物を酢酸エチル中に取シ出し、そしてその
有機溶液を水洗し、次いで塩水で洗い、そして無水硫酸
マグネシウムで乾燥させた。そのｒ液を蒸発処理すると
残留物が残シ、これを溶離液としてヘキサン／酢酸エチ
ル混合物を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー分離
して標題の化合物２７Ｊ　ｆを得た。ｍ、　ｐ、　／４
Ｌざ〜ｉｚｏ℃。

Ｉｍａｘ　（ＫＢｒディスク）　　／７１．ｒｃｘｒ−
”δ（ｄ６−ア七トン）ｌ、註、７．７７　（４ＬＨ，
ＡＡ’ＢＢ’、　Ｊ　＝　Ｊ’、５’　Ｈｚ　）、ｔ、
２ｏ　（ＪＨ、ｂｒ、　ｓ　）、ｓＪ／　（／Ｉ（、ｄ
、　Ｊ　＝　／、ｊ　Ｈｚ　）、ｚ、ｓｔ　、　ｓ、２
ｔｒ　（コＨ，ＡＢｑ　、　Ｊ　＝　／４’、／　Ｈｚ
　）、４Ｌ、Ｊ（７−４Ｌ、／／　（／Ｈ。

ｍ）、Ｊ、！！（／１１．ｄｄ、Ｊ＝Ａ、ＪＨｚ及び／
、ｊＨｚ）、Ｊ、３ａ　〜３．０７　（４ＬＨ、ｍ）、
コ、３ｔ−２，／Ｉ　（ＪＨ，ｍ）、　１，２タ　（Ｊ
ｌ’ｌ、　　ｄ、　　Ｊ＝　６．ＪＩ（ｚ　　）。

例弘 」−５ 酢酸エチル／ＤＯ―中の！（３）、、ｙ−（３−アミノ
スルホニル−プロピルチオ）−６（ｓ）−（ｉｔ）−ヒ
ドロキシエチル〕−７−オキソー弘−チア−ｌ−アザビ
シクロ〔３，コ、０．）へプトーコーエンーコーカルボ
ン酸参−ニトロベ／ジル１０．ｏｆ、水１００ｗ１中の
炭酸水素カリウム１．タタ？及び木炭上のｉｏ４パラジ
ウム触媒１０．Ｏｆの混合物をパール（Ｐａｒｒ　）の
装置中で約３ｔＱｋＰａ（約５０ｐｓｉ）の水素で１時
間水素化した。その混合物を「／・イフロ」（Ｈｙｆｌ
ｏ）（商標名）を通し′″ＣＦ’過し、そして水性層を
分離し、酢酸エチルで洗い、そして凍結乾燥して標題の
化合物６．錦４を淡黄色固体として得た。

７ｍａｘ（ＫＢｒ　ディスク）　１７６りｃＩＲ−１δ
（０２０）　　ｊ、ＡＩ　（／Ｈ，ｄ、Ｊ＝／、４’Ｈ
ｚ）、ａ、３１−ａ、ｉｓ　　（／　　Ｈ、ｍ　　）、
　３．９／（／Ｈ，ｄｄ。

Ｊ−４，９Ｈｚ及びｉ、Ｑ−Ｈｚ　、）、３．３ｒ　（
２Ｈ，ｍ　）、Ｊ、！７−　Ｊｌざ（２）１．ｍ）、コ
、３０−λ、１３（２Ｈ。

ｍ）、／、２り（ＪＨ，ｄ、Ｊ＝ｊｊＨｚ）。

例ｊ 水２０ｍ１中のｓ　（Ｒ）、　Ｊ　−（３−アミノスル
ホニルーグロピルチオ）　−６（ｓ）　−Ｃ／　（Ｒ）
−ヒドロキシエチル〕−７−オキソー弘−チア−ｌ−ア
ザビシクロ（３，２，ｏ、〕へ〕ブドー２−エンーーー
カルボン酸カリウム３４１０ｍｇの溶液を、［スフエリ
ソープＪ　（５ｐｈａｒｉｓｏｒｂ　）　　（商標名）
００Ｈの充填された逆相Ｈ，Ｐ、Ｌ、Ｃ，カラムでクロ
マトグラフィー分離した。微量の蟻酸を含有するアセト
ニトリル／水混合物での溶離によって所望の酸を含有す
る溶離剤両分を得た。必要な両分を集め、冷凍し、そし
て凍結乾燥して標題の化合物／ｒ７ｍ９を淡黄色固体と
して得た。

δ（Ｄ２０）　　！、４１　（／Ｈ，ｄ、　Ｊ＝／、参
Ｈｚ　）、４に、３２−４Ｌ、Ｉｌｒ　　（／　　Ｈ、
ｍ　　）、　３．り２　（／Ｈ，ｄｄ。

Ｊ　＝＝　Ａ、ＯＨｚ及び／、４ＬＨｚ　）、３．４Ｌ
４Ｌ−３，３ｏ　（コＨ１ｍ）、！、２／　−２，Ｆ／
　（Ｊ　Ｒ、ｍ　）、コ、ＪＯ−２，１／　（ｕＨ，ｍ
）、／、３０　（ＪＨ，ｄ　、　Ｊ＝６．弘Ｈｚ　）。

例６ リウム アセトニトリ／Ｌ／ｌｏｍｌ及び水１０−中のｔ（ｎ）
、３−（３−アミノスルホニル−プロピルチオ）−６（
Ｓ）　−Ｃ／　（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキ
ソー参−チア−ｌ−アザビシクロ〔３，コ、０．〕へブ
ドーニーエン−２−カルボン酸３ｔｏｍｌの溶液に、ｐ
Ｈが６．３に達するまで、水中の水酸化ナトリウムの／
Ｍ浴溶液添加した。その溶液を冷凍し、そして凍結乾燥
させて標題の化合物を淡黄色固体として得た（　３ｙｅ
−ｍｙ　）。

ａ（ｐ、、ｏ）　　！、７０　（ＪＨ，ｄ、　Ｊ＝／、
４’Ｈｚ　）、弘、３コーａ、ｉｔ　　（ＪＨ，ｍ　　
）、　３．り３　（ＪＨ，ｄｄ。

Ｊ＝ｔ、ＯＨｚ及び／、４’　Ｈｚ　）、３．ａｔ　−
Ｊ、Ｊ／　（２Ｈ。

ｍ　）、　３．２７−２．り／（ｚＨ，ｍ）、　コ、３
コーコ、／４Ｌ　（２Ｈ，ｍ）、１．３コ（ＪＨ，ｃｌ
、　Ｊ＝４．参Ｈｚ　）。

例７ 乾燥ジメチルホルムアミド０．ｊａｌ中のｊ（Ｒ）。

３−（３−アミノス′ルホニループロピルチオ）−４　
（Ｓ）　−Ｃ／　（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オ
キソ−弘−チア−ｌ−アザビシクロ（Ｊ、　２．０．　
）へプトーコーエンーコーカルボン酸力Ｉ）ラム２ｊＯ
ダ、沃化ナトリウム／ＩＱ−ｍｌ；ｌ及びｌ−アセトキ
シ−７−クロロエタンふ２／ｍ９の混合物を室温で丼時
間攪拌した。水を加え、そしてその混合物を酢酸エチル
で数回抽出した。それらの有機抽出物を一緒にして炭酸
水素す）　ＩＪウム溶液及び水で洗い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。そのｒ過した溶液を真空中で蒸発
処理し、そしてその残留物を、溶離剤としてヘキサン／
酢酸エチル混合物を用いてシリカでクロマトグラフィー
分離して、標題の化合物基ｌダを得た。

δ　（ＣＤＣｌ３　）　　　　Ｊ、り７、２．り参　（
／　　Ｈ、２ｘｑ、Ｊ＝ｊ、弘Ｈｚ　）、！、６６、ｊ
、６７（ＪＨ，２ｘｄ、Ｊ＝ｌ、ｊａｘ）、　仏、タタ
　（２Ｈ，ｂｒ、ｇ　　）、　弘、Ｊ４Ｌ　−’Ａ、／
Ａ（ＪＨ，ｍ）、３．７３（ＪＨ，ｄｄ、Ｊ＝Ａ、Ｊ及
び／、ｊＨｚ）、　３．３ターλ、り７（４Ｌ）Ｉ、ｍ
）、　２．功−λ、ｘ（ｘＨ，ｍ）、　２．１／、２．
０タ　（ＪＨ，，２ｘｓ）、！、６６、／ｊｌＩ（ＪＨ
，コｘｄ、Ｊ＝ｉ弘Ｈｚ　）　、／、、？（／、ＪＡ（
３８，２ｘｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ　）。

テトラヒドロフランｔＢｍｌ中のｊ（Ｈ）、３−（３−
アミノスルホニル−プロピルチオ）　−Ａ　（Ｓ）　−
Ｃ／　（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソー弘−
チア−ｌ−アザビシクロ（３，ｘ、　ｏ、〕〕ヘブトー
ーーエンーコーカルポン酸←ニトロペンジルコ！０１１
１９溶液に無水酢酸コ３Ｑ−μｌを添加した。この混合
物に弘−ジメチルアミノビリジｙｔｍｔｉを添加し、そ
してその溶液を、ｔ、１．ｃ、　によって判断して反応
が完了するまで、室温で攪拌した。溶剤を真空中で蒸発
させ、そしてその残留物を酢酸エチル中に取シ入れ、そ
の有機溶液を水及び塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させた。七のｒ過した溶液を蒸発処理し、そして
その残留物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル混合
物を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー分離して、
標題の化合物コ弘４＆りな淡黄色固体として得た。

Ｉｍａｘ　（ヌジ璽−ルマ、ルー）　　ｔｙｒ７．１７
３７．１６りＯ、−１ δ（ＣＤＣｌ３　）　ｌｒ、−１７ｊ／　（＄　）ｉ　
、　ＡＡ’　ＢＢ’、Ｊ　＝　ｒ、７　Ｈｚ　）、！、
ぶｊ（ＪＨ，ｄ、Ｊ＝／、ｊＨｚ）、ｚ、ｌＡｓ、ｚ、
ｚ（コＨ，ＡＢｑ　、　Ｊ＝／３．７Ｈｚ　）、ｚ、３
．ｙ−ｚ、ｎ　（／　　Ｈ、ｍ　　）　、　弘、ｔり（
−Ｈ，ｂｒ、ｓ）、！１１１＜ＪＨ，ｄｄ、Ｊ＝乙ｊＨ
ｚ及びｔ、ｚ　Ｈｚ　）、３．３コーＪ、２／（ＪＨ，
ｍ）、Ｊ、２０−３，０／　（Ｊ　Ｈ。

ｍ）、コ、Ｍ−２，Ｑ？（ＪＨ，ｍ）、ｘ、ｏ７（３Ｈ
。

Ｓ）、／、４４！（ＪＨ，ｄ、　Ｊ＝Ａ、ｊＨｚ　）。

例タ ラム 酢酸エチル１Ｏｔｎｌ中の例１で定義したカルボン酸仏
−ニトロペンジル／７０ｍｇ、水ｌＯｄ中の炭酸水素カ
リウム３１．２■及び木炭上のｌｏ４パラジウム触媒／
７０ｍ９の混合物をパールの装置中で約３弘ｊｋＰａ（
約５０ｐａｉ）で７５分間水素化した。その混合物を鋪
ハイフロ”を通して濾過し、そして水性層を分離し、酢
酸エチルで洗い、そして凍結乾燥して標題の化合物７４
！ダを得た。

７ｍａｘ（ＫＢｒディスク）　　／７７３％／７３ｒｃ
ｘ−”δ（Ｄ２０）　　ｊ、ａ９（ＪＨ，ｄ、Ｊ＝／、
ｊＨｌ　）、ｓ、２Ａ−ｊ、／、２（ＪＨ，ｍ　）、４
Ｌ、０７（ＪＨ，ｄｄ。

Ｊ　＝　！、ＯＨｚ及びｔ、ｚ　Ｈｚ　）、Ｊ、３７−
３，２１ｋ　（２Ｈ。

ｍ　）、　Ｊ、／９−３．ｏｏ　　（ｔ　　Ｈ、ｍ　　
）　、　コ、りｆ−２，１１（ＪＨ，ｍ）、コ、Ｊ−２
，０７（コＨ１ｍ）、ｒ、ｏ３（ＪＨ，ａ）、／１Ｍ（
Ｊ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝６．Ｊ　Ｈｚ　）。

例ｌ０ Ｎ−メｆｌＬ／−３−クロロプロパンスルホンアミド−
１０℃に冷却した乾燥ジエチルエーテル（１０ｍ）　中
ノｍ化３−　クロロプロパンスルホニル／、Ｏｆの攪拌
溶液中にガス状メチルアミノを通した。その温度を添加
の間ｊ　”Ｃ未満に維持し、そしてｔ、１゜Ｃ１によっ
て判断して反応が完了した時に、追加のエーテルを添加
し、そしてその混合物を水洗しへその有機層を分離し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で蒸発処
理して標題の化合物０．６コ？を得た。

δ　（ＣＤＣｌ３　）　　　ｔｈ、りＪ（／）ｉ、ｂｒ
）、　３．ＡＩ（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝Ａ、ｊＨｚ）、３．ｎ
（コＨ，ｄｄ、Ｊ＝ｒ、ＯＨｚ及びＡ、０Ｈｚ）、コ、
７ヂ（ＪＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｌ、ｊＨｚ）、　λ、ｊｊ−／
、り７（，２Ｈ，ｒｏ）　　。

例１ｉ Ｎ−メチル−３−ヨードプロパンスルホンアミド沃化ナ
トリウム（１，０りＰ）及びＮ−メチル−３−クロロプ
ロパンスルホンアミド（０，＋ｘＰ）を！燥アセトンｊ
＋ｆｆ中に溶解させ、そしてその混合物を２．３時間還
流加熱した。冷却した後に、その溶液を酢酸エチルと水
との間に分配させた。その水性層を分離し、そして追加
部分の酢酸エチルで抽出した。それらの有機抽出物を一
緒にしてメタ重亜硫酸ナトリウム水浴液で洗い、水洗し
、そして最後に無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。七
の濾過した溶液を蒸発処理して標題の化合物０．７０　
ｆを得た。

δ　（ＣＤＣ１３）　　　　弘、ノＪ（ＪＨ，ｂｒ）、
　　　３，３／（−２Ｈ，ｔ、Ｊ＝ＡｊＨｚ）、！、Ｊ
−３．ＩＱＣ２Ｈ，ｍ）、Ｊｆ弘（３Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝
ｊ、ｊＨｚ　）、２．３９−２、Ｊ（ｊＨ，ｍ）。

例１２ 乾燥テトラヒドロフランｌ−中のｊ　（Ｒ）、　４　（
Ｓ）　−（／　（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキ
ソー弘−チアー３−チオキソ−７−アザビシクロ〔Ｊ、
　２．０．　）ヘプタンーコーカルボン酸弘−ニトロベ
ンジｋＯ，／にｆの攪拌浴液に、少量のテトラヒドロフ
ラン中のＮ−メチＡ／−３−ヨードプロパンスルホンア
ミド０．１０３９−を添加し、次いでジイソプロピルエ
チルアミノｏ、　／　ｓ　ｍｌを添加した。その反応混
合物を室温で約２時間攪拌し、そして溶剤を蒸発させた
。その残留物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル混
合物を用いて不活性化シリカゲルでクロマトグラフィー
分離して生成物を白色固体として得た（　（７，／ＪＪ
　９−　）。

δ（ｄ６−アセト７）　　１，２３．７７２（４ＬＨ、
ＡＡ’Ｂ３３’、Ｊ＝ｊ、りＨｚ　　）、４．１２　　
（ＪＨ，ｂｒ、ｒｎ）、！、ｌｒ１　（ＪＨ，ｄ、　Ｊ
＝／、弘Ｈｚ　）、！、ｊＯ１！、２１（２Ｈ，ＡＢｑ
　、　Ｊ＝／ｌｈ、２Ｈｚ　）、ｔｈ、ｘｓ　−ｅ、　
ｉ。

（’　Ｈｅ　ｍ　）、Ｊ、Ｉｊ　（ＪＨ，ｄｄ、　Ｊ＝
６．３Ｈｚ及び／、４ｋＨｚ）、３．３１に−Ｊ、０！
　（弘Ｈ、ｍ　）　、Ｊ７／（ＪＨ，ｄ、　Ｊ　＝ｊ、
／Ｈｚ　）、２，２！−２，１３（２Ｈ。

ｍ）、／、３（ＪＨ，ｄ、Ｊ”４．ＪＨｚ）。

例１３ 酸カリウム 酢酸エチル１０−中の例１ユで定義したカルボン酸弘−
ントロベンジル／ＪＯｍ９、水ｌ０ｒＩＩｌ中の炭酸水
素カリウム２ｊ、Ｉｍｐ及び木炭上の７０％パラジウム
触媒、１６０ｍ９の混合物をパールの装置中で約３参ｊ
　ｋＰａ　（約５０ｐｆｉｉ）で２０分間水素化した。

その混合物を賛ハイフロ”を通して濾過し、そして水性
層を分離し、酢酸エチルで洗い、そして凍結乾燥して標
題の化合物７／ダを得た。

Ｉｍａｚ　（ＫＢｒ　ディスク）　１７６り１ｍ−”δ
（Ｄ２０）　　！−、Ａ１１（ｊＨ，ｄ、Ｊ＝／、弘Ｈ
ｚ　）、弘、３２−４．／６　（／　　Ｈ、ｍ　　）、
　３．り／（ｊＨ，ｄｄ。

Ｊ　＝　４．／　Ｈｌ及び／、４Ｌ）（ｚ）、Ｊ、ｌ／
−３−３，Ｍ　（２Ｈ。

ｍ　）、　３．２！；−ｊ、Ｉｒタ　（２ＨＩ　ｍ　　
）、　２．７２（３Ｈ。

墨　　）　、　　コーシＷ−２，０！　　（２Ｈ，ｍ　
　）　　、　　／、コブ　（３Ｈ。

ｄ　、　Ｊ　＝　４．３Ｈ２）。

例／４Ｌ 」Ｌ」（ユヱＺテ２！−り二り王立ブヱヱシー塾とム乙
アミド 乾燥エーテルｌ０ｒｒｌ中の塩化３−クロロプロパンス
ルホ＝ル１．０？の攪拌浴液中にガス状ジメチルアミノ
を泡立たせた。反応が完了するまでその溶液を冷却によ
って−ｊ℃未満に保った。その混合物を室温に達するま
まにしておき、追加のエーテルを添加し、そしてその有
機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。そ
のｒ遇した浴液を蒸発処理して標題の化合物１．０２　
ｆを得た。

δ（ＣＤＣ１３）　　Ｊ、ｊざ（ｊＨ，ｔ、Ｊ＝Ａ、０
Ｈｚ）。

Ｊ、Ｃ６（２Ｈ、ｄｄ　、　Ｊ　＝　７．１Ｈｚ及びＡ
、ＯＨｚ　）、コ、Ｉｒ＋（＋　　Ｈ、ｓ）　　、　２
．３０−／、りｅ（ｘＨ，ｍ）　　。

例１！ Ｎ、Ｎ−ジメチ／Ｉ／　−３−ヨードプロパンスルホ／
アミド Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−クロロプロパンスルホンアミド
／、０２ｆと沃化ナトリウム／、６！ｆとの混合物を乾
燥アセトンＩＯｄ中に洛解させ、そしてその混合物をコ
時間還流加熱した。室温に冷却した後に、その混合物を
酢酸エチルと水との間に分配させた。その水性層を分離
し、そして追加部分の酢酸エチルで抽出し、そしてそれ
らの有機抽出物を一緒にしてメタ重亜硫酸ナトリウム水
溶液で洗い、水洗し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた。その濾過した溶液を真空中で蒸発処理して標
題の化合物／、２り？を白色固体として得た。

δ（ＣＤＣ１３）　　ｊ、ＪＪ（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝ｌ
＝、０Ｈｚ）、Ｊ、／Ｉ　−２Ａ９　（２Ｈ、ｍ　　）
、　ｘ、ｒｙ　　（ｂ　　Ｈ，ｓ　　）　、コ、ｊ７−
２，０／　（２Ｈ，ｍ　）。

例１６ 乾燥テトラヒドロフラン／ｍ／中のｊ（Ｒ）、＋（ｓ）
−（／　（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソー参
−チアー３−チオキソ−ｌ−アザビシクロ〔３゜２．０
．　）　ヘア’タンー２−カルボ／酸参−ニトロベンジ
ル０．１！９−の攪拌溶液に、少量のテトラヒドロ７ラ
ン中のＮ、Ｎ−ジメチ／ｌ／　−Ｊ−ヨードプロパンス
ルホンアミドｏ、１０９９−を添加し、次いでジイソプ
ロピルエチルアミノ０．／ｓｍｌを添加した。室温で約
２時間攪拌した後に、ｔ、１．　ｃ、分析は反応が完了
したことを示した。その溶剤を蒸発させ、そしてその残
留物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル／ジクロロ
メタン混合物を用いて不活性化シリカゲルでクロマトグ
ラフィー分離して標題の化合物０．１３ｆを白色固体と
して得た。

δ（ｄ６−アセト７）　　ｒｊＪ−７，７Ａ（４’Ｈ，
ＡＡ’ＢＢ、Ｊ、＝４，２Ｈｚ　　）、　！、ｒ／　　
（ｊＨ，ｄ、　　Ｊ　＝／、ＡＨｚ　）、！、！；０．
ｊ、２７（２Ｈ，ＡＢｑ　、　Ｊ＝／４Ｌ、／Ｉ（ｚ）
、＜１Ｌ、／／　−４Ｌ、ニア（ｊＨ，ｍ）、３３１．
　（／　Ｈ、ｄｄ。

Ｊ　＝　４．ｊ　Ｈｚ及びｌ、＋Ｈｚ）、３．３３−　
Ｊり６（弘Ｈ９ｍ）、２．ｒ４Ｌ（ＡＨ，ａ　）、λ、
ニアーＪ／弘（２Ｈ。

ｍ）、／、！Ｊ（Ｊ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝Ａ、ＪＨｚ　
）。

例１７ 酢酸エチ／Ｉ／１ＯＲ１中の例／６で定義したカルボン
酸弘−ニトロベンジ／ｌ／／３０ｍ９、水１Ｏｖｔｌ中
の炭酸水素カリウム評ｊ〜及び木炭上のｔｏ４ノ（ラジ
ウム触媒２６０〜の混合物をパールの装置中で約３ｐｔ
　ｋＰａ　（約３０ｐｓｉ）でｉｏｏ分間水素化した。

その混合物をＵハイフロ”を通して濾過し、そして水性
層を分離し、酢酸エチルで洗い、そして凍結乾燥して標
題の化合物７４’７”ｆを得た。

島＠ｚ（ＫＲｒディスク）１７６ｇ！−１δ（Ｄ２０）
　　ｊｊ＆（／Ｈ，ｄ、Ｊ＝／、ＪＨｚ）、弘、３２−
Ｑ−１Ｘ）（／　Ｈ、ｍ　　）　、　３．り／（／Ｈ，
ｄｄ、Ｊ＝Ａ、ＯＨｚ及び／、ＪＨｚ）、３．弘３−３
．ｘ（２Ｈ，ｍ）、！、２Ａ−２．ｒｅ（−ｚｎ、ｍ）
、λｊ７（ＡＨ，ｓ）、２９コーコ、／／（２Ｈ，ｍ）
、／、３０（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝＆、ｊＨｚ）。

例１ｇ ンアミド 水弘属中の水酸化ナトリウムｐｔ　ｍｙの溶液を、ジエ
チルエーテ／Ｌ／ｌ□ｔｎｌ中の［化３−クロロプロノ
くンスルホニルｌｏｓｍｙトＮ−（ｔｈ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）エチレンジアミノ塩謙塩ｌｊタダ
との混合物に添加した。有機層が透明になるまでその混
合物を激しく攪拌した。水を添加し、そしてその混合物
を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過し、そし【真空中で蒸発処
理して標題の化合物（／２／η）を得た。

δ（ＣＤＣ１５）　　ｒ、ｗ、７．！／（弘Ｈ，ＡＡ　
ＢＢ。

Ｊ　　＝　　ｒ、３　　Ｈｚ　　）　　、　　ｔ、２１
　（ｘａ、ｓ）　　、　　１．＃　、　　弘、７り（コ
ｆｌ、　２ｘ　ｂｒ、ｓ　）、Ｊｊ７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝
４、／Ｈｚ）、３．ｔｉｅ　−Ｊ、／７　（ｇ　Ｈ、ｍ
　）、２．．３６−２、コ／（ＪＲ，ｍ）。

例１タ ンアミド 乾燥アセト／ｊｄ中の沃化ナトリウム７デダと例１ｓ：
で定義した３−クロロプロノくンスルホンアミト。

ｉｏｉｍｇとの混合物を、ｔ、　１．　ｃ、分析が反応
の完了を示すまで、還流加熱した。溶剤を蒸発させ、そ
してその残留物を酢酸エチルと水との間に分配させた。

その有機層を分離し、そしてその水性層を追加部分の酢
酸エチルで抽出した。それらの有機層を一緒にしてメタ
重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗い、水洗し、そして最後
に無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その濾過しだ浴
液を蒸発処理して標題の化合物／／ｌＡｍ９を得た。

δ（ｄ６−アセトン）　　！、２Ｊ、　７ｊＱ　（弘Ｈ
，ＡＡ’ＢＢ’、　Ｊ　＝ｒ、４Ｈｚ　）、６．６７、
＆、：Ｌｇ（２Ｎ、２ｘｂｒ、ｓ）、ｊ、２Ｊ（２Ｈ，
ｓ　）、３．’Ａ７−３．１３　（ｒｋｌ　Ｉｍ）、２
．３３；−２，／Ａ（２Ｈ，ｍ）。

例λ０ 乾燥テトラヒビ０フランλｍｌ中のｓ　（Ｒ）、　Ａ（
ｓ）−Ｃ／　（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ
ー弘−チアー３−チオキソ−７−アザビシクロ〔３゜２
−０．］］ヘプタンーλ−カルボン酸弘−ニトロベンジ
ル５’０３　ＩＱの攪拌−液に、テトラヒドロフランａ
ｔｔｔｌ中の例１９で定義した３−ヨードプロパンスル
ホンアミド／／１．ＩＬＩＱの溶液を添加し、次いでジ
イソプロピルエチルアミノ付μノを添加した。その反応
混合物を室温で２時間攪拌し、その時に溶剤を蒸発させ
、そしてその残留物を酢酸エチルと水との間に分配させ
た。その分離した有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過し、そし【真空中で蒸発処理した。

その残留物を、溶離液として酢酸エチ／Ｉ／／ヘキサン
混合物を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー分離し
て標題の化合物ｉｏｔ、ｔ〜を得た。

δ（ｄ６−アセトン）　　ｒ、ｎ、　７．７Ｇ　（４’
　Ｈ、ＡＡ’ＢＢ’、　Ｊ＝ｔ、５ＰＨｚ　）、ｒ、１
２，７．６３　（４Ｌ　Ｉ（、ＡＡ’ＢＢ’、　Ｊ　＝
　１．７Ｈｚ　）、Ａ、７２１６．３０　（２Ｈ、２ｘ
ｂｒ、ｓ）、ｚ、ｒコ（／Ｈ，ｄ、Ｊ＝／、ｊＨｚ）、
ｒ、５ｏ１ｔ、ｇ　（コＨ、ＡＢｑ　、　Ｊ　＝　Ｉ４
Ｌ、２Ｈｚ　）、ｊ、ｊＪ（２Ｈ，ｓ　）、ｔｈ、ｘ　
−Ｑ、ｔＯ（／　Ｈ＊　ｍ　）、３３＆　（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝ｔ、Ｊ及び／、ｊ　Ｈｚ　）　、　Ｊ、ｌ／−５
−３，ｏｒ　　（ｒ　　Ｈ、ｍ　　）　　、　　、２．
コター　２．ｔＱ（２Ｈ，ｍ）、１、コタ　（３Ｂ、　
　　ｄ、　　　Ｊ＝４．３Ｈｚ　　）　　。

例２／ 酢酸エチル１ｍｌ中の例Ｊで定義したカルボン酸弘−ニ
トロベンジル１０３．／ダ、水１ｍｌ中の炭酸水素カリ
ウム／’１．２ｍ９及び木炭上のｔｏ４パラジウム触媒
２０６１ｎ９の混合物をパールの装置中で約＃ｊｔ　ｋ
Ｐａ（約５０ｐａｌ）で６０分間水素化した。その混合
物を鋪ハイフロ”を通してｒ過し、そして水性層を分離
し、酢酸エチルで洗い、そして凍結乾燥して標題の化合
物参へｒ■を得た。

δ（Ｄ２０　）　　！、６７（／　Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝
／、ｊＨｚ　）、弘、３’Ａ−弘、ｌ弘（ＩＨ，ｍ）、
　３．り／（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ　＝＝　ｊ、２Ｈｚ及びｔ、ｓＨｚ　）、Ｊｊ！！　
−Ｊｒ、　（ｒ　Ｈ。

ｍ　）、　コ、ユコーｓ、ｏｏ−（２Ｈ，ｍ　　）　　
、　／、コ９（ＪＨ。

ｄ、Ｊ−１，参Ｈｚ）。

例ココ 乾燥テトラヒドロフラン１ｏｔａｌ中のｓ　（Ｒ）、　
ａ（ｓ）−Ｃ／　（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オ
キソー参−チアー３−チオキソ−！−アザビシクロ〔３
゜Ｊ、　ｏ、　］］ヘプタンーコーカルボン酸弘−ニト
ロベンに２ＡＯη及びヨードエタン０．　／　／ｒｕｔ
の溶液にジイソプロピルエチルアミノ０．１３ｍ１を添
加した。

その混合物を室温で／Ｇ時間攪拌し、真空中で蒸発処理
し、そしてその残留物を、溶離液としてジエチルエーテ
ル／ヘキサン混合物を用いてシリカゲルでクロマトグラ
フィー分離して標題の化合物２１０ダを得た。

δ（ＣＤＣｌ３　）　　！、−１７ｊＪ（弘Ｈ，ＡＡ　
ＢＢ　。

Ｊ　＝　Ｉｒ、ｒ　Ｈｚ　）、ｊｊ７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
／、ｊＨｚ）、！、弘７、？、２．２（２Ｈ９ＡＢｑ　
、　Ｊ＝／Ｊ、１ｒＨｚ　）、弘、３３−４”、２／　
（／　１１　、　　ｍ　）、３．ｙ６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝＆ｊＨｚ及び１．ＩＨ２）、Ｊ、／弘−２，１７（２
Ｈ，ｍ）、２．０６　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ　）、１．３９
（３Ｈ，ｔ　、　Ｊニア、４ＬＨｚ）、１１．？ざ（Ｊ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．４’Ｈｚ　）。

例２３ ジクロロメタンｔｏｍｌ中のｍ−クロロ過安息香酸（純
度ｒｓ係）３ｔ２ｍｇの溶液をジクロロメタンｓｏ　ａ
ｔ中の’　（Ｒ）　ｔ　３−エチルチオ−ｂ　（ｓ）−
（／　（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−弘−
チア−ｌ−アザビシクロ〔３，コ、Ｑ、〕　　へブドー
２−エンメス−カルボン酸弘−ニトロベ／シルア３２ｍ
９の溶液に添加し、その混合物を外部冷却によって一幻
℃に保った。その混合物を一□□□℃で７０分間攪拌し
、次いで室温に達するままにしておき、そして更に２時
間攪拌した。その有機相をメタ重亜硫酸カリウム溶液、
炭酸水素す）　ＩＪウム溶液及び水で連続して洗い、そ
して無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その−過した
溶液を蒸発処理して残留物を得、その残留物を、溶離剤
として酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いてシリカゲル
でクロマトグラフィー分離して標題の化合物３１ＡＪｒ
ｍ９を、その酸化された硫黄原子でのＲ及びＳ異性体混
合物として得た。

δ（ＣＤＣｌ３　）　　ｒ、叱、７．６２及びｒ、：ｍ
、７．ｗ（４ＡＨ，２ｘ　ＡＡ　ＢＢ　、　Ｊ＝ｒｊＨ
ｚ　）、５８ｇ７、ｓ、７ｓ（／）Ｉ、　２ｘ　ｄ、　
Ｊ＝１．ｒＨｚ　）、ｊ、’Ａ３、ｊ、Ｊ（２Ｈ，ＡＢ
ｑ　、　Ｊ＝／Ｊ、ＡＨｚ　）、４１−、３１．−弘、
ｌり（ＩＨ，ｍ）　　、　３．りｌ−３，り／（ＩＨ，
ｍ）、３、：ｗ　−３，ｏｘ　（λＨ，，ｍ）、／、弘
ｊ（ＪＨ，ｔ、Ｊ＝ニア、ｊ）ｌｚ）、１，３ｑ（ｊＨ
，ｄ　、　Ｊ＝４．ｊＨｚ　）。

例コ弘 カルバミミドチオ酸３−アミノスルホニルプロピル塩酸
塩 水Ｑ１１中のチオ尿素λ、０コ？及び３−クロロプロパ
ンスルホンアミド４Ｉ−、ｉｔ　Ｐの溶液をｊ時間還流
加熱した。水をｇｏ℃で真空中で蒸発させて標題の化合
物を白色固体として得た。

例２ｊ ３−メルカプトプロパンスルホンアミド水ｌｊＭ中の水
酸化ナトリウム／、Ｏｒｆの溶液を、エタノール／！ｓ
ｍｌ中の例Ｊで定義したイソ。チオウロニウム塩４１，
７２　Ｐの溶液に添加し、その混合物を参時間還流加熱
した。その冷却した溶液を塩酸で酸性化し、酢酸エチル
で何回か抽出した。その有機層を一緒にして無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、ｆ過し、そして真空中で蒸発処
理した。その残留物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エ
チル混合物を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー分
離して標題の化合物／、６ｓ　ｙ−を得た。

δ（ＣＤＣ１５）　　弘ｊ７（２Ｈ，ｂｒ、ｓ　）、３
．３６−　３．ｗ（２Ｈ、ｍ　　）　　、　　２．７９
　−　ｘ、ｘＧ（２Ｈ，ｒｎ）　　、２．２７−２．１
０　（２Ｈ、ｒｎ　）、／Ｊ２（／Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝ｆ
、Ｊ）（ｚ）。

例２６ チオ）　−６（Ｓ）　−Ｃ／　（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ルコアセトニトリル４Ｌ スルフィニル化合物ｒＪｍ９、Ｊ−メルカ７’）プロパ
ンスルホンアミド３２■及びジイソプロピルエチルアミ
ノ３９μｌの混合物を室温で１７時間攪拌し、その時に
ｔ，　１，　ｃ，によって判断して反応が明らかに完了
していた。揮発性物質を真空中で蒸発させ、次いでその
残留物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル混合物を
用いてシリカゲルでクロマトグラフィー分離して標題の
化合物！；３ｍ９を得た。

Ｉｍａｘ　（　ＫＢｒ　デ４スク）　　１７Ａｒｃｔｍ
−”δ（　ｄ６−アセトン）　　ｒ．＄．　７．７７（
弘Ｈ９ＡＡ’　ＢＢ’，Ｊ　＝　ｒ．２Ｈｚ　　）、　
Ａ．／ざ（コＨ，ｂｒ．ｓ）、ｊＪ／（　／Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１．ｓＨｚ　）、！．ｊ／、ｊ．３（コＨ，　ＡＢｑ
，　Ｊ＝：Ｉ弘，／ＨＥ）、ＩＩ−、３０　−ｅ，＃（
／Ｈ，ｍ）、Ｊ．ｒ！　（　／　Ｈ　、　ｄｄ　、　Ｊ
＝６，３Ｈｚ及び１．！Ｈ１　）、ｎ，３４ｃｍ　３，
ｏｙ　（　ａ　Ｈ　、　ｍ　）、２、３！；−２，／ざ
（−２Ｈｔｒｎ）　　、　／．コ９　（　３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１。

＆．Ｊ）（ｚ）。

この物質を例弘で記載した方法に従って例弘で定義した
相当するカルボン酸カリウムに転化させた。

例２７ エタンチオールｔｉｔｏμｔを、０℃に冷却した乾燥イ
ソプロパツール２０ｍ１中のナトリウム／！Ｏｍ９の溶
液に添加した。その冷たい溶液な０℃で３０分間攪拌し
、二硫化炭素３７よμｔを添加し、そして淡黄色混合物
を７５分間攪拌した。これに引き続いて、テトラヒドロ
フラン１Ｏｒｎｌ中の≠（Ｒ）−アセトキシ−３　（Ｒ
）　−　（　／　（Ｒ）−ジメチル−（、２−メチルプ
ロブーコーイル）シリルオキシエチル〕アゼチジン−２
−オン２．Ｏｌｇの溶液をその混合物に添加し、そして
その溶液を室温で２時間攪拌した。

その混合物をジエチルエーテルで希釈し、水を添加し、
そしてその有機層を分離した。その水性層を追加部分の
エーテルで抽出し、それらの有機層を一緒にして水洗し
、塩水で洗い、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。そのｆ過した溶液を真空中で蒸発処理し、そしてそ
の菖−色の残留物を、溶離剤としてヘキサン／ジエチル
エーテル混合物を用いてシリカゲルでクロマトグラフィ
ー分離して標示の化合物１．♂７ｇを白色固体として得
た。

ｒｍｔｈｘ　（ヌジョールマル）　３ｔｉｏ、　３ｔｔ
ｓｏ及び／７７よａｍ−’ δ（ＣＤ　Ｃ１３）　ＡｊＪ　（／　Ｈ＋　ａ　）、ｊ
、Ｊ７（／Ｈ，ｄ。

Ｊ＝２．よＨｚ　）、４Ｌ、３７−ＩＡ、２／　（／　
Ｈ，ｍ　）、３．３７（ＪＨ，ｑ、Ｊ＝７．ＪＨｚ　）
、！０．２ｊ　−３，／ｒ　（／　Ｈ，ｍ　）、／、３
７（ＪＨ，ｔ、　Ｊ＝７．ｊＨｚ　）、／、２２（ＪＨ
，ｄ、　Ｊ’＝Ａ、ｊＨｚ）、Ｃ９ざ♂（りＨ，ｓ）、
０．Ｏｒ（ｔ　Ｈ，ａ　）。

例２ｒ 懸濁炭酸カルシウム／、３７ｇを含有する乾燥ジクロロ
メタン３０ｍ１中の例２７で定義したアゼチジノン、ｚ
、ｏｏｇの溶液を撹拌しそして約≠℃に冷却した。

この溶液に塩化弘−ニトロベンジルオキサリル１．４０
ｇ　ヲ添加し、次いでジクロロメタンタフｍ中のジイソ
プロピルエチルアミノ１．ｌμゴの溶液を添加し、後者
はシリンジポンプを通して２時間にわたって徐々に添加
した。その黄色混合物を更に３０分間攪拌し、濾過し、
そしてその固体を少量のジクロロメタンで洗った。その
ｒ液を一緒にして氷冷水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発処理して定量的収
率の標題の化合物を淡黄色ガムとして得た。その物質は
精製しないで次の工程に直接に用いた。

δ（ＣＤＣｌ、）　ｒ、２２．７．！ｌ、　（４＜Ｈ，
ＡＡ’　ＢＢ’　　Ｊ＝、ｒ、、ｔＨｘ）、１．７１１
　（／　Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝、！、ＯＨｚ　）、！Ｊ／　
（２Ｈ，ａ　）、弘、ｊｕ−Ｉｔ、２０　（／　Ｈ，ｍ
　）、ｐ、ｐ。

（／　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝　４．ｔＨｚ及びＪ、０Ｈｚ
）、３．弘、！（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝　７Ｈｚ　）　、／
、ｊ♂（ＪＨ，ｔ、　Ｊ＝＝　７Ｈｚ　）、／、ｊ！（
ｊＨ，ｄ、Ｊ＝乙、ｒＨｚ）、ｏ、ｒｔ　（りＨ２８）
、０．０４（ｔＨ，ｓ）。

例　　コタ ｔ（ＲＬ　ぶ（Ｓ）−（／（Ｒ）−ジメチル−（，２−
メチルブロブ−一−イル）シリルオキシエチル〕−乾燥
ジクロロメタン２Ｄｒｎｌ中の例Ｕで記載したアシル化
アゼチジノンへＪ−７ｇの溶液を還流温度に加熱し、そ
して亜燐酸トリメチルハ弓μｔで徐りに滴丁して処理し
た。その混合物を、ｔ、　１．　ｃ０分析が反応の完了
を示すまで、湿分の不存在Ｆで還流加熱した。その混合
物を蒸発処理し、そしてその残留物を高真空ｒに置いた
。その残留物を、溶離剤トしてヘキサン／ジエチルエー
テル混合物を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー分
前して標題のペネム７０３ｍ９を得た。

δ（ＣＤ　ＣＩ、）　？、２／、７，１．Ｊ　（４ｔＨ
，ＡＡ’　ＢＢ’　、　Ｊ＝♂ｊＨｚ）、ｊｉｊ　（／
　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝／、４’Ｈｚ　）、！、４ｔＪ、！、
２２　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　＝　／ＪｆＨｚ　）　、
　ＩＩ、３ｌ−Ｉｌ、＃（／Ｈ，ｍ）、３．７２　（／
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝ｌＡ、３Ｈｚ及び／、４１．Ｈｚ）、
　３．／≠−２，りＯ（，２Ｈ，ｍ）、　／、３タ　（
３Ｈ２ｔ、　Ｊ　＝７．ｔＨｚ）、／、Ｒ；　（ＪＨ，
ｄ、　Ｊ＝１．ＪＨｚ）、００Ｉｒ４ｔ（りＨ２８）、
σ、０７ＣＪＨ，ａ）、０．０４ｔ　（ｊ　Ｈ。

畠）。

例３０ ｍ−クロロ過安息香酸ナトリウム（Ｊｊｊ１ｎ９）を、
冷却浴に浸漬することによって−≠Ｏ℃に保たれたジク
ロロメタン２０ゴ中のｔ（Ｒ）、Ｊ（Ｓ）−〔／（Ｓ）
−ジメチル−（２−メチルプロブ−一−イル）シリルオ
キシエチルツー３−エチルチオ−７−オキソ−μｍチア
−／−アザビシクロ〔３，２，Ｃ９〕へブドー２−エン
−２−カルボン酸≠−ニトロベンジルｚ９λ■の攪拌溶
液に添加した。その混合物が室温に達するままにした後
に、攪拌を２時間続けた。酢酸エチルを添加し、そして
その有機層を連続してメタ重亜硫酸カリウム水溶液、炭
酸水素ナトリウム水溶液、そして最後に水で洗った。

（無水硫酸マグネシウムで）乾燥した溶液を蒸発処理し
て褐色の残留物を得、これを、溶離剤としてへΦサン／
酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルテクロマトグラフ
イー分離して標題の化合物２９１ｇを、酸化された硫黄
原子でのＲ及びＳ異性体混合物として得た。

δ（ＣＤＣｌ、　）　ｒ、２２．７．６２及び？、２２
．７．ｊり（弘Ｈ，，２ＸＡＡ’　ＢＢ’、　Ｊ＝Ｊ’
、♂Ｈｚ）、ｓ、ｒ弘、ｒ、７ｘ　（／Ｈ，２ｘｄ、　
Ｊ＝／、Ｊ’）（ｚ　）、ｊ、Ｉｔ　−ｊ、２．２　（
コＨ，ｍ入ＩＩ、！！　−１ｆｉ、、２／　　（／　Ｈ
，ｍ　）、３．りＡ−ｊ、Ｊ’ｔ（／Ｈ，ｍ）、３、／
ターＪＯ／　（ｊＨ，ｍ　）、／、≠弘、／、１１３　
（ｊ　Ｉ（、λｘｔ。

Ｊ＝７，１ＬＬＨｚ）、／、２よ（ｊＨ，ｄ、　Ｊ＝６
．２Ｈｚ）、０Ｊ４Ｌ、ＯＪＪ　（ＰＨ，２ｘａ　）、
０．０！、０．０７、ｏ、ｏｐ、ｏ、ｏｔ　（＆Ｈ，４
Ｚｘｓ　）。

例３１ Ｎ、Ｎ−ジメチル　３−メルカプトブロノ（ンスルホン
アミド ＮＮ−ジメチル　３−ヨードブロノくンスルホンアミド
ｉ、ｏｉｇとチオ尿素Ｊ７１ｒｍ９との混合物を水１０
ゴ中で７時間還流加熱した。その溶液を僅かに冷却し、
水酸化ナトリウム２／９ｍ９を添加し、次いでエタノー
ル１０ｍ１を添加した。ｔ、１．ｃ、によって明示され
る反応の完了までその混合物を再度還流加熱した。冷却
した後に、その混合物を塩酸で酸性化し、そして酢酸エ
チルで何回か抽出した。

それらの抽出物を一緒にして無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、ｒ過し、そして真空中で蒸発処理した。その残留
物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン混合物を用い
てシリカゲルでクロマトグラフィー分離して標題の化合
物Ｊ３７ｍ９を得た。

δ　（ＣＤＣｌ、）　　　ｊ、λｔａ−３．ｏｔＣコＨ
，ｍ）、　　λ、ｌｒり（ＡＨ，ｍ）、Ｊ、７７−．２
Ｊ♂（２Ｈ，ｍ）１．２．２／−２，０３（コＨ，ｒｎ
）、／、１１０　（／Ｈ，ｔ、　Ｊ＝ｒ、２Ｈｚ　）。

例３コ 一オン イソプロパノール２ｄ中のＮ、Ｎ−ジメチル３−メルカ
プトブロバンスルホンアミドＪ３７ｍ９　の溶液を、乾
燥インプロパツールｒｄ中のナトリウム弘μ■の攪拌溶
液に添加した。その混合物を室温で≠Ｏ分間攪拌し、二
硫化炭素／／／μｔを添加し、そして攪拌を更に３０分
間続けた。これに引き続いて、テトラヒドロフラン１１
ｍ１中の≠（Ｒ）　−アセトキシ−３（ｇ）−１：　／
　（Ｒ）−ジメチル−（コーメチルブロブーコーイル）
シリルオキシエチル〕アゼチジンーコーオ／乙ｌ≠ｍ９
の溶液をその混合物に添加し、そしてその溶液を０℃に
冷却した。

ｔ、　１．　ｃ、が反応の完了を示すまで攪拌を続けた
。

反応が完了した時にその混合物をジエチルエーテル及び
水で希釈した。その分離した水性層を追加部分のエーテ
ルで抽出し、それらの有機層を一緒にして水洗し　塩水
で洗い、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。そ
のｒ過した溶液を蒸発処理して残留物を得、その残留物
を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル混合物を用いて
シリカゲルでクロマトグラフィー分離してｔｌａの化合
物≠ｊｚ７ダを得た。

δ（ＣＤＣｌ、）　ｔ、！ｊ　（／　Ｈ，ｂｒ、＆　）
、！、ｕ　（／　Ｈ。

ｄ、Ｊ＝Ｊ！Ｈｚ　）、弘、３１ｒ　−ＩＩ、、２０　
（／　Ｈ，ｍ　）、３．！≠（コＨ，ｔ、　　Ｊ＝７１
．２Ｈｚ　　）、３．λターＪ　、　／　Ｊ’　（／　
Ｈｒ　　ｍ　）、Ｊ、０／　（，２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．／
Ｈｚ　）、Ｊｒ？　（ＡＨ，ｓ　）、ａ、３ｐ　−ｒ、
ｉｐ　（コＨ，ｍ）、／、Ｌ！　（ｊＨ，ｄ、Ｊ＝Ｊ、
ｊＨｚ　）、０５♂Ｊ’（ＰＨ，ａ）、０．（Ｈ（ＡＨ
，ｓ　）。

例３３・ 炭酸カルシウムざ４９を含有する乾燥ジクロロメタン３
ｄ中の例３コで定義したアゼチジノン／ｚｏｍｙ及び塩
化弘−ニトロベンジルオキサリル／３１■の溶液を大気
湿分の不存在丁で撹拌しそして５℃に冷却した。この混
合物にジクロロメタン／　ｍｌ中のジイソプロビルエチ
ルアミノタ弘μｔの溶液を添加しそしてその溶液を５℃
でりＯ分間撹拌し、その時に反応は完了した。その濾過
した溶液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、そして蒸発処理して定量的収率の標題の化合物な得
た。この物質は更に精製することなしで次の工程に用い
た。

δ（ＣＤＣＩ、）　　？、評、７ｉｔＣグＨ，ＡＡ’Ｂ
Ｂ’、　Ｊ　＝♂、♂Ｈｚ　）、Ａ、７４１　（／　Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝ｊｊＨｚ　）、！、３り（２Ｈ，ｂｒ、ｓ
）　、ＩＩ、ＩＩＩ−Ｉｔ、λ弘（／）ｔ、ｍ）、り、
３り（／Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝Ａ。１ＩＨｚ及びｘ、、ｔＨ
ｚ）、３、ＩＪ　−３，！０　（２Ｈ，ｍ　）、Ｊ、０
２Ｃ２Ｉ（、ｔ、　Ｊ＝＝７、ｚＨｚ）１．ｚＪ！　（
１＝　Ｈ＋　ｓ　）１．２．１４０−２．／！（２Ｈ。

ｍ）、／、２４ｔＣＪＨ，ｄ、Ｊ＝ｊＪＨｚ　）、ｏｐ
３（りＨ２ａ　）、０，０り（ｊＨ，ａ）。

例３≠ ！２≠−二トロベンジル 乾燥クロロホルムよゴ中の例３３で定義したアシル化ア
ゼチジノン、２．２０ｍ９の溶液を穏やかに還流加熱し
、亜燐酸トリエチル／／／μｔを添加し、そしてその黄
色混合物を、ｔ、　１．　ａ、によって反応が完了した
と判断されるまで加熱及び攪拌をし続けた。揮発性溶剤
を真空中で蒸発させ、そしてその残留物、溶離剤として
ヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルでクロ
マトグラフィー分離して標題の化合物７７ｍ／ｉを得た
。

δ（ＣＤＣｌ、）　Ｌ２／−７１２（＃Ｈ，ＡＡ’　Ｂ
Ｂ’、　Ｊ＝ｒ、７ａｚ）、！、６７　（／Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝／、４４Ｈｚ　）、！ｒ、’７２．３、コター　２
．りｔ　（弘Ｈ，’ｒｎ）１．ＺＪＩ　（６Ｈ，ｓ）、
２．３ｊ−Ｊ＃（ＪＨ，ｔｏ）、／、２！　（ｊ　Ｈ，
ｄ、　Ｊ　＝　Ａ、Ｊ　Ｈｚ）、ｏ、ｒ３（りＨ，ａ）
、０．０７、Ｏ１α（ｊＨ，２ｘａ）。

（２−メチルプロプ−２−イル）シリルオキシエチル〕
−７−オキソー≠−チア−／−アザビックアセトニトリ
ル５Ｍ中の例３ｏで定義したエチルスルフィニルペネム
１０／ｍｇ、Ｎ、　Ｎ−ジメチル３−メルカプトプロパ
ンスルホンアミド≠♂ｍｇ及びジイソプロピルエチルア
ミノ≠λμｔの混合物を、ｔ、　１．　ｃ、が反応の完
了を示すまで、室温で攪拌した。揮発性溶剤を真空中で
蒸発させ、そしてその残留物を、溶離剤としてヘキサン
／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルでクロマトグラ
フィー分離して、例３≠で調製した化合物と同一の標題
の化合物よりｍｙを得た。

例３６ テトラヒドロフラン中の弗化第四ｎ−ブチルアンモニウ
ムの３モル当量の溶液を、テトラヒドロ７２７７ｍｌ中
の例３弘及び３ｊで定義したシリルオキシエチルベネム
ｊＯｍｇ及び酢酸４Ｌ４ｔμｔの攪拌混合物に添加した
。ｔ、　１．ａ、によりて反応が完了したと判断される
までその混合物を室温で攪拌し、多量の溶剤を真空中で
蒸発させ、そしてその残留物を、溶離剤としてヘキサン
／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルでクロマトグラ
フィー分Ｍして、例／６で製造された化合物で究明され
た総ての特製と同じの標題の化合物を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I の化合物およびその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｎは３〜６の整数であり、 Ｒは水素原子またはカルボン酸エステル化性基であり、 Ｒ＾１およびＲ＾２は同一でも異なっていてもよく、そ
   れぞれアミノ保護性基、水素原子、１〜４個の炭素原子
   をもつ直鎖または枝分れ鎖アルキル基、または３〜６個
   の炭素原子をもつシクロアルキル基であって、この場合
   にそのアルキル基またはシクロアルキル基は置換されて
   いないか、または所望によりまたは必要により保護され
   ていてもよいＮＨ＿２基によって置換されており、或は Ｒ＾１およびＲ＾２は３〜５個の炭素原子をもつアルキ
   レン基を形成しており、そしてＲ＾３は水素原子または
   ヒドロキシル保護性基である） ２、Ｒ＾１およびＲ＾２の両方が水素原子である、特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＾１およびＲ＾２の両方がメチル基であるか、ま
   たは一方が水素原子であり、そして他方がメチル基また
   は２−アミノエチル基である、特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ４、（ｉ）ｎが整数３であり、そしてＲ＾１およびＲ＾
   ２の両方が水素原子であるか、（ｉｉ）ｎが整数３であ
   り、Ｒ＾１が水素原子であり、そしてＲ＾２がメチル基
   であるか、（ｉｉｉ）ｎが整数３であり、そしてＲ＾１
   およびＲ＾２の両方がメチル基であるか、または（ｉｖ
   ）ｎが整数３であり、Ｒ＾１が水素原子であり、そして
   Ｒ＾２が２−アミノエチル基である、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ５、保護されたカルボキシル基−ＣＯＯＲが、加水分解
   、光分解、酸化、還元またはエステラーゼ作用によって
   式 I の遊離酸またはカルボキシレートを生じるように
   転化され得るエステル化カルボキシル基であり、例えば
   、（ｉ）その基Ｒがフェニル基であるか、または１個以
   上の非置換または置換フェニル基によって置換されたメ
   チル基であって、この場合にそのＲとしてのまたはメチ
   ル基の置換基としてのいずれかのフェニル基が、場合に
   よってはメトキシ基、ニトロ基およびハロゲン原子から
   選ばれた１個以上の置換基によって置換されていてもよ
   く、例えば、Ｒがベンジル基、ニトロベンジル基、メト
   キシベンジル基、ジメトキシベンジル基、ベンズヒドリ
   ル基またはトリチル基であり、または（ｉｉ）Ｒがフェ
   ノキシエチル基またはトリクロロエチル基であり、また
   は（ｉｉｉ）Ｒがトリアルキルシリル基またはトリアル
   キルシリルアルキル基であって、この場合にその各々の
   アルキル部分が１〜４個の炭素原子をもっており、また
   は（ｉｖ）Ｒがフタリジル基であり、または（ｖ）Ｒが
   、場合によっては、アシル基またはアシルオキシ基によ
   って、アルコキシカルボニルオキシ基によって、アミノ
   アルカノイルオキシ基によってまたは場合によっては置
   換されていてもよいアミノ基によって、置換されていて
   もよいメチル基またはエチル基であり、例えばＲがアシ
   ル部分に２〜１２個の炭素原子をもつアシルオキシメチ
   ル基またはアシルオキシエチル基であり、アルカノイル
   部分に２〜１２個の炭素原子をもつアミノアルカノイル
   オキシメチル基であり、１′−（アルコキシカルボニル
   オキシ）エチル基であり、または場合によっては置換さ
   れていてもよい２−アミノエチル基であり、殊にグリシ
   ルオキシメチル基、Ｌ−バリニルオキシメチル基または
   Ｌ−ロイシルオキシメチル基であり、１′−（メトキシ
   カルボニルオキシ）エチル基であり、２−ジエチルアミ
   ノエチル基または２−（１−モルホリノ）−エチル基で
   あり、ヒパロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル
   オキシメチル基、アセチルメチル基、アセトキシメチル
   基、１′−（アセトキシ）エチル基、１′−（アセチル
   ）エチル基または１′−（エトキシカルボニルオキシ）
   エチル基であり、または（ｖｉ）Ｒが５−メチル−ジオ
   キサレン−２−オン−４−イル−メチル基である、特許
   請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の式 I の
   化合物。 ６、ヒドロキシル保護性基Ｒ＾３が、加水分解、光分解
   、還元またはエステラーゼ酵素作用によって、遊離８−
   ヒドロキシル基をもつ式 I の化合物を生じるように転
   化され得る基であり、例えば、Ｒ＾３が式Ｒ＾２＾０Ｃ
   Ｏ−のカルボン酸アシル基であって、この場合にＲ＾２
   ＾０が水素原子または１〜６個の炭素原子をもつ直鎖ま
   たは枝分れ鎖アルキル基であり、またはフェニル基、ま
   たはアルキル部分が直鎖または枝分れ鎖で１〜４個の炭
   素原子をもつフェノキシアルキル基であり、例えば、Ｒ
   ＾２＾０がメチル基、エチル基またはｔ−ブチル基であ
   り、またはフェノキシメチル基である、特許請求の範囲
   第１〜５項のいずれか１項に記載の式 I の化合物。 ７、Ｒが水素原子であるかまたは生体内で遊離カルボキ
   シル基またはカルボキシレート基を生じるように開裂さ
   れ得る基であり、そしてＲ＾３が水素原子であるかまた
   は生体内で遊離ヒドロキシル基を生じるように開裂され
   得る基である、特許請求の範囲第１〜６項のいずれか１
   項に記載の式 I の化合物。 ８、５Ｒ−立体化学、６Ｓ−立体化学および８Ｒ−立体
   化学を他とは無関係にまたは任意の組み合わせで、特に
   ５Ｒ、６Ｓ、８Ｒ−立体化学をもつ、特許請求の範囲第
   １〜７項のいずれか１項に記載の化合物。 ９、５（Ｒ），３−（３−ジメチルアミノスルホニル−
   プロピルチオ）−６（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエ
   チル〕−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔３
   ．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、または
   ２−位および（または）８−位でのそのエステル、また
   はその塩。 １０、５（Ｒ）、６（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエ
   チル〕−３−（３−メチルアミノスルホニル−プロピル
   チオ）−７−オキソ−４−４−チア−１−アザビシクロ
   〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、ま
   たは２−位および（または）８−位でのそのエステル、
   またはその塩。 １１、５（Ｒ），３−（３−アミノスルホニル−プロピ
   ルチオ）−６（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
   −７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔３．２．
   ０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、または２−位
   および（または）８−位でのそのエステル、またはその
   塩。 １２、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｎは３〜６の整数であり、 Ｒは水素原子またはカルボン酸エステル化性基であり、 Ｒ＾１およびＲ＾２は同一でも異なっていてもよく、そ
   れぞれアミノ保護性基、水素原子、１〜４個の炭素原子
   をもつ直鎖または枝分れ鎖アルキル基、または３〜６個
   の炭素原子をもつシクロアルキル基であって、この場合
   にそのアルキル基またはシクロアルキル基は置換されて
   いないか、または所望によりまたは必要により保護され
   ていてもよいＮＨ＿２基によって置換されており、或は Ｒ＾１およびＲ＾２は３〜５個の炭素原子をもつアルキ
   レン基を形成しており、そしてＲ＾３は水素原子または
   ヒドロキシル保護性基である） の化合物またはそのエステルまたは塩の製法において、 （１）式IIａ ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） （式中、Ｒは上記の通りであり、そしてＲ＾３は水素原
   子またはヒドロキシル保護性基である）の化合物または
   その互変異性体である式IIｂ▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（IIｂ） （式中、Ｒは上記の通りであり、そしてＲ＾３は水素原
   子またはヒドロキシル保護性基である）の化合物または
   それらの混合物を式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、ｎ、Ｒ＾１およびＲ＾２は上記の通りであり、
   そしてＬ＾１は離脱基、例えば、ハロゲン原子、変性ヒ
   ドロキシル基、トリフェニルホスホニウムオキシ基また
   は−ＯＣＯＣＦ＿３基である）の化合物と反応させるこ
   と、または （ｉｉ）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、ｎ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は上記の通り
   であり、Ｒ＾４はカルボキシル保護性基であり、そして
   Ｘは酸素原子または硫黄原子である） の化合物を三価有機燐試薬で処理して、式 I の化合物
   が生じるように環化を生じさせること、または （ｉｉｉ）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は上記の通りであり、そし
   てＲ＾５は１個以上の弗素原子によって置換されていて
   もよい１〜６個の炭素原子をもつ直鎖または枝分れ鎖ア
   ルキル基であるか、または明細書中で定義したアリール
   基、特にフェニル基である） の化合物を、一般的には塩基の存在下で式VI▲数式、化
   学式、表等があります▼（VI） （式中、ｎ、Ｒ＾１およびＲ＾２は上記の通りである）
   の化合物と、または式VIの化合物の反応性誘導体と、反
   応させること、 および、所望により、下記の諸工程のいずれか一つ以上
   を任意の所望の順序で実施すること：ａ）式 I の２−
   カルボン酸エステルを加水分解して相当する式 I の遊
   離酸を生じさせる工程、ｂ）式 I の遊離酸またはその
   塩を、２−カルボン酸エステルを生成させることのでき
   る薬剤、例えば、アルコール、フェノールまたはそれら
   の反応性誘導体と反応させて式 I の２−カルボン酸エ
   ステルを生じさせる工程、 ｃ）式 I の２−カルボン酸エステルについて酸または
   塩基で触媒されたエステル交換を実施して異なる式 I
   のエステルを生じさせる工程、ｄ）式 I の遊離酸を塩
   基と反応させて２−位のカルボキシル基で塩を生じさせ
   る工程、 ｅ）塩基性基の存在している式 I の遊離酸または式 I
   の２−カルボン酸エステルを酸と反応させてその酸付
   加塩を生じさせる工程、 ｆ）塩形成性薬剤、例えばアルカリ金属塩、の存在下で
   式 I の２−カルボン酸エステルからそのエステル基を
   加水分解して、式 I の化合物の２−カルボキシル基位
   置での塩を生じさせる工程、 ｇ）式 I の化合物の塩を酸と反応させて式 I の遊離酸
   を生じさせる工程、 ｈ）式 I の遊離酸またはその塩、または式 I の２−カ
   ルボン酸エステルを有機酸誘導体と反応させて、８−位
   にエステル化されたカルボキシル基をもつ式 I の遊離
   酸または式 I の２−カルボン酸エステルを生じさせる
   工程、 ｉ）変性された８−ヒドロキシル基からカルボン酸アシ
   ル基またはヒドロキシル保護性基を除去して、遊離８−
   ヒドロキシル基をもつ式 I の化合物を生じさせる工程
   、および ｊ）存在する総てのアミノ保護性基を除去する工程、 を特徴とする上記の製法。 １３、活性成分として式 I の化合物、またはその生理
   学的に許容される塩、またはそのような物質の２種以上
   の混合物を、製薬的に適している担体との混和物として
   またはそれと共に含む、医薬品。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｎは３〜６の整数であり、 Ｒは水素原子またはカルボン酸エステル化性基であり、 Ｒ＾１およびＲ＾２は同一でも異なっていてもよく、そ
   れぞれアミノ保護性基、水素原子、１〜４個の炭素原子
   をもつ直鎖または枝分れ鎖アルキル基、または３〜６個
   の炭素原子をもつシクロアルキル基であって、この場合
   にそのアルキル基またはシクロアルキル基は置換されて
   いないか、または所望によりまたは必要により保護され
   ていてもよいＮＨ＿２基によって置換されており、或は Ｒ＾１およびＲ＾２は３〜５個の炭素原子をもつアルキ
   レン基を形成しており、そしてＲ＾３は水素原子または
   ヒドロキシル保護性基である） １４、細菌感染の治療のための医薬の製造に用いるため
   の、式 I の化合物、またはその生理学的に許容される
   エステルまたは塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｎは３〜６の整数であり、 Ｒは水素原子またはカルボン酸エステル化性基であり、 Ｒ＾１およびＲ＾２は同一でも異なっていてもよく、そ
   れぞれアミノ保護性基、水素原子、１〜４個の炭素原子
   をもつ直鎖または枝分れ鎖アルキル基、または３〜６個
   の炭素原子をもつシクロアルキル基であって、この場合
   にそのアルキル基またはシクロアルキル基は置換されて
   いないか、または所望によりまたは必要により保護され
   ていてもよいＮＨ＿２基によって置換されており、或は Ｒ＾１およびＲ＾２は３〜５個の炭素原子をもつアルキ
   レン基を形成しており、そしてＲ＾３は水素原子または
   ヒドロキシル保護性基である） １５、治療的に有効な量の式 I の化合物、またはその
   生理学的に許容されるエステルまたは塩を哺乳動物に投
   与することを特徴とする、細菌感染と戦うための哺乳動
   物、特にヒト、の治療法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｎは３〜６の整数であり、 Ｒは水素原子またはカルボン酸エステル化性基であり、 Ｒ＾１およびＲ＾２は同一でも異なっていてもよく、そ
   れぞれアミノ保護性基、水素原子、１〜４個の炭素原子
   をもつ直鎖または枝分れ鎖アルキル基、または３〜６個
   の炭素原子をもつシクロアルキル基であって、この場合
   にそのアルキル基またはシクロアルキル基は置換されて
   いないか、または所望によりまたは必要により保護され
   ていてもよいＮＨ＿２基によって置換されており、或は Ｒ＾１およびＲ＾２は３〜５個の炭素原子をもつアルキ
   レン基を形成しており、そしてＲ＾３は水素原子または
   ヒドロキシル保護性基である） １６、式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、ｎは３〜６の整数であり、 Ｒ＾１およびＲ＾２は同一でも異なっていてもよく、そ
   れぞれアミノ保護性基、水素原子、１〜４個の炭素原子
   をもつ直鎖または枝分れ鎖アルキル基、または３〜６個
   の炭素原子をもつシクロアルキル基であって、この場合
   にそのアルキル基またはシクロアルキル基は置換されて
   いないか、または所望によりまたは必要により保護され
   ていてもよいＮＨ＿２基によって置換されており、或は Ｒ＾１およびＲ＾２は３〜５個の炭素原子をもつアルキ
   レン基を形成しており、 Ｒ＾３は水素原子またはヒドロキシル保護性基であり、 Ｒ＾４はカルボキシル保護性基であり、そしてＸは酸素
   原子または硫黄原子である） の化合物 １７、式ＸIII ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （式中、ｎは３〜６の整数であり、 Ｒ＾１およびＲ＾２は同一でも異なっていてもよく、そ
   れぞれアミノ保護性基、水素原子、１〜４個の炭素原子
   をもつ直鎖または枝分れ鎖アルキル基、または３〜６個
   の炭素原子をもつシクロアルキル基であって、この場合
   にそのアルキル基またはシクロアルキル基は置換されて
   いないか、または所望によりまたは必要により保護され
   ていてもよいＮＨ＿２基によって置換されており、或は Ｒ＾１およびＲ＾２は３〜５個の炭素原子をもつアルキ
   レン基を形成しており、 Ｒ＾３は水素原子またはヒドロキシル保護性基であり、
   そして Ｘは酸素原子または硫黄原子である） の化合物。