JPS62501132A - 骨代替材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 骨代替材料とその使用法 本発明は、骨代替材料とその使用法に関する。

骨の損傷や手術での除去により生じる骨の隙間を満たす試みが、常になされてい る。なぜなら、経験によれば、骨の再生は長時間を要し、また、骨が完全に癒え るまで先端の機能は回復しない。大きな骨の隙間がもとの機能が回復する上うに 癒えることはほとんど不可能である。これが、骨代替材料を移植材とインブラン トのいずれかとして使用する試みが長い間なされてきた理由である。

残念ながら、適当な材料の探索は非常に有効でなかった。０源性材料（たとえば 、同じ患者からの移植骨から）を使用するとき、運動系の一部だけが骨を与える ために使用できるので、材料の量が限られている。相同性材料は、免疫反応の問 題（今日まで解決されていない問題）を生じる。実験かられかっているが、用意 された相同性および異種の骨材料は、骨移植のために限られた量だけ使用できる けれども、体に十分受けいれられず、また、体内で完全には結合されない。

これが、動物の骨を処理し、間隙を満たし橋わたすことが可能な骨代替材料を発 展させる試みがなされてきた理由である。骨のハニカム状構造ができるだけ保た ねばならないということが常に仮定されてきた。

すべての方法とすべての市販材料は、ｒｃｈｉａｌｉｔ片」またはｒＫｉｅ１片 」と呼ばれている異種の骨片を除いて、鉱物質を除去し、種々の化学的方法によ り抗原性を失うようにして動物の骨または動物からの他のコラーゲンを用意する 。こうして得られたコラーゲンは、体に結合され、また、吸収される。しかし、 身体力学的力に耐えるには適していないし、また、安定な支持構造としては役立 たない。

これが、骨組織の性質を有する、すなわち、支持を与え吸収可能である材料を発 展させる試みが繰り返しなされている理由である。

種々の焼結燐酸三カルシウムあるいは燐灰石がこの目的のために第１に使用され ている。全関節のプロテーゼ（人工器官）の結合を利用する試みら、たとえば、 インブラントの表面を組み立てることによりなされている。このプロテーゼの結 合は、骨移植用インブラントのために用いる材料における内方成長に比較できる 。これが、同様な要求がプロテーゼの被覆、構造および表面性質についてなされ ている理由である。今日まで、骨の内方成長と骨間隙の治療とは満足な方法では 解決されていない。組み立てられたコラーゲンに基づく骨代替材料（たとえば、 ＤＥ−Ｏ３２８５４４９０号）は、十分な骨形成効果を示していない。これらの 材料は、骨がとるべき構造、すなわち、小柱構造を示す。この構造は、強化され た厚い小柱の外と内での蓄積を生じるだけで、正常な骨構成を許さない。さらに 、鉱物質除去のため、これらの材料は力学的な力をもはやもたないので、骨誘導 を欠き、支持機能をもたない。焼結材料は、有用な期間内ではほとんど吸収され ない。

関節代替において生じる問題は、骨代替での問題と同じであるが、さらに、プロ テーゼの界面が骨代替材料の界面よりかなり大きな負荷を受（するという問題か める。プロテーゼすなわち人工関節は、一般に骨の中にピンま１こはステム（固 定部）によって固定され、あるいは、肯゛の上に置かれる（ジャーナル・オブ・ ポーン・アンド・ジヨイント１サージエリ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｏｎｅ　 ａｎｄ　Ｊｏｉｎｔ　Ｓｕｒｇｅｒｙ）、第２１＠（１９３９年）、２６９〜２ ８８頁参照）。

たとえば、腰関節を代替する共通の方法は、全金属のシャフトを骨髄の腔に挿入 し、２成分プラスチック（骨セメント）でそこに固定することからなる（同上、 第４２１３９（１９６０年）、２８〜３０頁）。

しかし、周知の骨セメントは、十分な適合性と身体力学的強度を示さない。この 過程の間、プロテーゼのステムの表面を拡大することが一般に必要である。これ は、たとえば、表面を波状にまたは鋸歯状に形成して達成できる（ＤＥ−ＰＳ　 ８３７　２９４号参照）。ＤＥ−Ｏ８２１２７８４３号は、同じ金属の基体と固 く結合された多孔性金嘱被覆を開示する。この被覆は、表面を拡大し骨の内方成 長を可能にするためになされる。周知の被覆においては、骨の内方成長は、ある 条件の下でのみ起こる。このようなプロテーゼの表面では、再現性のある（すべ ての患者に移植可能な）結果を得ることはできない。それ故、他の因子が骨の内 方成長を確実にし、予後の目的のために固定する役を果たす。

本発明により、所望の骨の内方成長を誘導し、支持性または非支持性の骨構造の 形態とこれに関連する耐負荷能力とを容易に決定する２つの主な因子が見出され た。これらの因子は、（１）固定部での表面構造の形態と、（２）該表面の化学 組成（化学的性質）である。

個々の遺骨細胞と遺骨層が骨と特殊な小柱を形成するために誘導され得る程度を 決定するために、異なった形態学的構造と化学物質とを用いて実験が行われた。

固定部におけるある形態学的構造は、遺骨細胞による骨形成を著しく誘導する。

これに対し、異なった形態学的構造は、遺骨細胞層による遺骨細胞の支持を最も 強く形成するようになる。しかし、最適の静的な結果を得るためには、インブラ ントの固定に要求される形成（トポグラフィ）がすべてのデザインにおいて考慮 されねばならない。さらに、全体の負荷と、共同で機能する関節運動もまた、力 の導入に決定的であるプロテーゼのデザインに関連して考慮されねばならない。

本発明によれば、骨の形成と成形基準としての形態について以上に述べた発見と 知識に基づいて、４つの次元が骨代替材料の構造化に対して定義できる。この４ つの次元は、１次構造から４次構造まで名付けられる。この定義に基づき、１次 構造は、外側のインブラントのデザイン、すなわち、プロテーゼの固定部の形で ある。２次構造は、表面の形成（トポグラフィ）を表わす。第２次構造は、たと えば、波状または鋸歯状の表面生成のような表面形状あるいは段階的に生成され たプロテーゼのステムに関連する。これらの２次表面構造の目的は、機械的な固 定を支持し、固定表面を負荷に関連して区別することである。この定義によれば 、３次構造は、表面の微細構造である。３次構造は、ｙ、ｍ範囲での小さな球の ような表面生成物を含む。最後に、４次構造は、約２０μｍの大きさの超構造に 関連する。

ＤＥ−Ｏ８２７３０００４号は、全骨プロテーゼの固定部（特にくぎ）、を教え ている。その表面は、基体と１つの部品で結合され相互に間を隔てている多数の 突起を示す。その特徴は、２つの隣接する突起を分ける空間が表面と突起の最高 点との間の高さに位置する少なくとも１つの狭いチであることである。

この周知の固定部の特徴は、プロテーゼのデザイン（１次構造）から微細構造（ ３次構造）にわたり、後者は、表面の突起によって定義される。この突起の目的 は、突起の間の空間における骨組織の交叉結合を促進し、これにより、骨組織へ のより抵抗性のある固定を（好ましくは結合材を用いずに）可能にすることであ る。

しかし、この周知の固定部の表面形成は欠点を示す。すなわち、遺骨細胞と支持 する皮質性骨とのための最適の形態構造を示さず、成形要素を有さない。さらに 、この表面構造は、部分的でさえ吸収可能でない。したがって、骨細胞の基体へ の固着は、吸収可能な表面におけるほど良好ではない。さらに、生物活性的効果 と化学走化性効果（骨誘導）とは、非吸収性表面被覆においては、特に活性物質 が吸収性被覆に混合されているならば、吸収性被覆におけるほど大きくない。最 後に、ＤＥ−Ｏ３２７３０００４号から知られる固定部の表面での微細構造は、 止血剤、遺骨物質、抗生物質、血管作用物質、骨店性ホルモン等の混合物を用い ることができない。

最大の欠点は、表面構造が連続的に支持するアーチ構造の形成を許さないことで ある。

ＤＥ−ＯＳ　２６　２０　９０７号は、吸収性の（燐酸カルシウムを基にした） セラミック材料と非吸収性プラスチックからなるプロテーゼステムの被覆を開示 している。セラミックが吸収されたとき、連続的な多孔性プラスチック構造が、 孔の内部表面に生物活性化するセラミック残留物で形成される。

しかし、非吸収性プラスチック母体は欠点を有する。すなわち、プラスチックは 、界面で生じるずれの力によって粉になり、また、摩耗材料は吸収され得ない。

このことは炎症を引きおこし、プロテーゼをゆるくさせ得る。ＤＥ−Ｏ９２６２ ０９０７号に記されたもう１つの主な欠点は、吸収性のセラミック粒子が非吸収 性プラスチックを浸し、被覆の全体の吸収容量をさらに減少させることである。

このため、プロテーゼ固定部をとりまく骨は、基体（支持部）に達するまで深く 且つ早く成長できない。このことは、強度の減少をもたらす。

ステムプロテーゼの固定部の表面構造化は、ＵＳ−ＰＳ　３　８５５　６３８号 から知られている。１００〜ｔｏｏｏμス厚の多孔性金属被覆は、同金属の基板 に被着される。この被覆は、５０〜１５０μｍの大きさの球状金属粒子であって 、その間に分布する２０〜２００μｍの大きさの孔を有するものから主になる。

しかし、ＵＳ−ＰＳ　３　８５５　６３８号とＵＳ−ＰＳ　４　２０６　５１６ 号とに記された球状の形成要素の大きさと分布とは、非常に有効ではない。

遺骨細胞のための形成要素の大きさは、５０μＭより小さく、好ましくは１５〜 ３０μズである。支持する小柱のための形成要素は、５００μ肩と１０００μ友 の間である。上記の米国特許に記された被覆における非吸収性形成要素の大きさ の分布は、急速で持続的な骨固定を可能にしない。これらの特許に示されるよう に、空間は繊維状構造の内方成長と織られた骨さえ可能にするが、上り大きな空 間に対して要求される成熟した支持用の骨構造の内方成長と侵入とを可能にしな い。

本発明の問題は、骨インブラントの被覆と表面構造化と形成した完全なインブラ ントとしての使用とに適した骨代替材料を創造することである。このインブラン トは、支持性の骨構造によって深く且つ急速に侵入されねばならず、これにより 負荷に耐え得る安定なインブラントを生じる。この問題は、基本的な層が網状の 構造を有し、その空洞システムにおいてほとんど理想的な形態的空間を残すとい う驚くべき発見により解決された。これらの空間は、吸収可能な充填剤（強いカ ルシウム化合物に基づく）と吸収可能な結合物質とからなる被覆物質で満たされ る。このことは、骨の内方成長と支持性の骨アーチの形成とを誘導する。

したがって、本発明の目的は、相互に結合し且つ区画された空間をとりまく基本 体すなわち形成要素を有する３次元的支持構造と、強いカルシウム化合物に基づ く吸収可能な充填剤と吸収可能な結合物質（母体）とからなる被覆物とからなる 骨代替材料である。さらに、本発明の目的は、この種の骨代替材料からなる完全 なプロテーゼ、へ 関節プロテーゼのための固定部、骨インブラントと関節インブラントのための被 覆、骨合わせくぎおよび骨髄の腔のための閉鎖材である。本発明による骨代替材 料は、特徴的な３次構造と４次構造との双方を示す。このため、界面における骨 の内方成長が生じるだけでなく、内方成長する柱が成長して共にアーチを形成す るので支持する骨構造の生成も可能になる。

本発明は、以下の図面に基づいてさらに詳細に説明される。

第１図　遺骨細胞の基礎を形成する２つの４次構造の球。

第２図　４次球状表面構造を宵する密な３次の球の詰め合せの図式的な表示と骨 の内方成長の図示。

第３図　２つの球状の基本体と球状の充填剤と繊維強化母体とを有する被覆物と の図式的な表示。

第４図　母体中に含まれるストッキング状充填剤を用いた第３図に対応する図。

第５図　ビーズチェイン状充填剤を用いた第４図に対応する図。

第６図と第７図　本発明に係る骨代替材料の骨合せくぎと骨髄腔閉鎖材。

第８図〜第１Ｏ図　上記の材料の他の実施例と使用法。

まず、本発明の骨代替材料における３次構造の形成が説明される。

特定の大きさと形状の基本体の層だけからなる試料が骨により完全に貫通された こと、その断面での骨構造が生理学のスポンジ状構成法とほとんど区別できない ということとは、驚くべき発見であった。

特に２００から３０００μ次の大きさの層状の球状ネットワークは、他の被覆よ りもはるかに急速に、小体の間の空間を骨で満たすということがわかった。さら に、その結果、はとんど生理学的な支持する３次構造（′ｒｉ構成法）を生じる 。このようにして得られた表面の拡大は、力に耐えることができる巨大な表面を 生じる。この表面は、それに作用する力の線に関してほとんど弾道的なコースを とる。

層状の小体のネットワークのみからなり、弾性に関して骨に十分適合された骨代 替材料は、非常に短時間（１２週間）で骨により完全に貫通され、したがって、 永久的な骨構造を生じる。

このようなインブラントは曲げ負荷を耐えることができることがわかった。この 負荷が全表面に分布するからである。巨大な表面積と、その結果生じる界面での 低い力学的負荷とのため、疲れ破壊はもはや生じない。

本発明の骨代替材料は、さらに次の長所を有する。インブラント全体の質量は、 著しく減少し、したがって、市販されているすべてのプロテーゼの頭の重さは除 去される。この頭の重さは、時の経過とともにプロテーゼのゆるみを生じ得る。

端現象と応力集中とは、基本体の好ましい球状構造のために避けられる。厳密に 平行な繊維と層状配置を有する成熟した骨構造によって表わされる骨表面にわた って力が一様に分布する。

表面で個々の球によって組み立てられる全ステムのプロテーゼと異なり、本発明 の骨代替材料における層状ネットワークは、遺骨細胞に力学的刺激効果を存する 。このことは、深い内方成長する置溝ることか可能な骨構造を示すということか られかる。

特に大きい球と小さい球とが結合されたとき、骨の内方成長が加速される。２・ Ｉから３：ｌまでの直径比が特に良い。−例として、２００〜１０００μＩ（平 均５００μ峠の直径の球が、８００μｌと３０００μスとの間の直径（平均１０ ００μ肩）の球と結合できる。小さい球は、好ましくは３００μｍと７００μｌ の間の、より好ましくは４５０μ次と５５０μπの間の直径を有し、大きい球は ８００μ次と２０００μｍの間の、より好ましくは９００μ２と１２００μ斑の 間の直径を有する。小さい球と大きい球は、それぞれ、好ましくはほぼ同じ直径 、たとえば５００または１０００μｍを示す。骨の蓄積は、小さな球状要素のま わりでより急速に起こる。これに対し、支持する骨のアーチは大きな球状要素の まわりで形成される。すべての球が相互に固く結合され、あるいは少なくとも相 互に適合可能で可撓的に結合されるという事実は、はとんど正常な骨のデザイン の生成を可能にする。こうして、固定部の永久的な統合が、その間に形成される 血管系の骨髄の空間とともに確実になる。

各床が少なくとも３個の隣りの球と固定接触をし、ているとき、比較的固い結合 か生じる。支持するわく組の構造に依存して、各床は３個より多い、たとえば・ １ｐｌ、６＠まｆこは８個の隣りの球と固体接触でき、この１こめ、固いわく組 が生じる。本発明の骨代替材料において、３次構造の基本体、好ましくは、球は ５０７１ｉから３００μ厖までの厚さの吸収可能な有機ポリマーからなる系と、 １００μｍから７５０μ肩までの厚さの吸収可能でない糸または針金との一方ま たは双方に上って相互に保持されていて、最大密度の３次元バックを形成する。

基本体は、好ましくは、チタン、タンタル、コバルト、クロム、モリブデン、そ れらの合金、特殊な鋼のような金属および／またはセラミック、燐灰石あるいは ＴＣＰ、および／またはこれらの材料のなかの２以上の材料の混合物、および／ または他の不活性材料からなる。基本体は吸収可能な材料、たとえば、ポリペプ チド、ポリ乳酸塩、ポリグリコール塩酸あるいはそれらの共沈澱物、ゼラチン、 コラーゲンのような、それから４次構造が形成される物質、母体としてのカルシ ウム化合物および好ましくは充填材としての非常に多孔性の燐酸三カルシウム、 ヒトロキンル燐灰石粒子または関連するカルシウム化合物からの粒子から好まし くは成っていてよい。

堰本体か球状でない場合でも、２つの異なりｆこ大きさの堰本体が好ましく混合 される。上述の直径はそれぞれ平均直径として定義される。

球状表面は微細構造として作成でき、この微細構造は、直径１５〜３０μｍの球 あるいは半球などの球状切片の形をとってもよい。

本発明の骨代替材料においては、３次基本体構造における空間は満たされている が、および／あるいは、空間の表面は被覆物で覆われている。この被覆物の特徴 は、完全に吸収可能である（母体も充填材も）ことである。

球の表面の微細構造（３次）は、特徴的な被覆物（もし存在するならば）と共に 、本発明の骨代替材料の４次構造（超構造）を表わす。

この被覆物（４次構造）は、以下でより詳細に説明される。

１つの実施例においては、充填剤は、ｌＯμｘｈｓら２０・０μ夏までの（好ま しくは、１５μ肩から５０μｌまでの、より好ましくは１５μスから３０μｌま での、最適には約２０μλの）直径の非常に多孔性の球状粒子からなる。これら の球状粒子は、２５〜６５％の、より好ましくは４０％より大きい空孔体積を有 する。本発明の超構造によれば、個々の遺骨細胞と遺骨細胞層とは、特殊な小柱 の形成を刺激する。さらに、本発明の骨代替材料によれば、個々の骨細胞も刺激 される。このことは、この代替材料における非常に急速な骨の内方成長を起こさ せる。１５μＩから５０μ辺の、特に２０μＲの、大きさの固く固定された球ま たは球状部分は、遺骨細胞がその基礎として認識できる最適な構造の表面（４次 超構造）を表わすことがわかった（第１図参照）。球状粒子の直径は、好ましく は約２０μπであり、遺骨細胞と同じ大きさを有する。

非常に多孔性の充填剤の孔は、吸収可能で両立できる物質で満たすことができる 。この物質は、好ましくは使用されている結合剤である。結合剤の特別な例とし て、ポリペプチド、ポリ乳酸塩、ポリグリコール酸塩あるいはその共沈澱物、ゼ ラチン、コラーゲンおよびカルシウム化合物がある。充填剤は、好ましくは結合 剤より固い。

有機的な母体は、金属やセラミックの表面よりもはるかに急速に遺骨細胞層を形 成することがわかった。セラミックの表面は、金属の表面よりもより増殖によい ことがわかった。しかし、焼結燐灰石の表面は、セラミックの表面よりもさらに より急速な細胞の増殖をうける。コラーゲンの母体も、純粋なセラミックの表面 や純粋な燐灰石の表面よりも細胞により急速に増殖（分布）されることがわかっ た。最適の増殖速度は、有機的母体（たとえばコラーゲン）が燐灰石の小さな球 を含むときに達成される。この被覆物は、本発明の好ましい実施例の４次構造（ 超構造）である。

本発明の被覆物は、完全に吸収可能である。完全に吸収可能な母体は、吸収可能 でない母体に比べて大きな長所を有する。この被覆物は、負荷に耐える領域で非 常に急速に吸収され、骨にとって代えられる。閉じた遺骨細胞層は、密な３次球 状詰合せ（第２図参照）と球の上に残る薄いコラーゲン被覆とから非常に短時間 で得ることができる。この遺骨細胞層は、重い負荷に対抗できる層状の骨を形成 できる。球の詰合せの密度とその具体的な大きさのｆこめ、造骨細胞の第１の配 列は、特別な構造をとる。このため、細胞と形成されろ小柱の再配列は不必要で ある。その結果、吸収と新しい骨形成（再形成）段階は必要でない。

骨代替材料の一実施例においては、被覆物の充填剤の一部は、繊維の形をとる。

単繊維状の充填剤は、好ましくは１００μｍと３００μ次の間の、好ましくは約 ２００μｍの、厚さの異なった長さの繊維からなる。この繊維は、好ましくは２ ｉｉから１５ｘｚの間の、より好ましくは少なくとも３ｍｍで最大で］Ｏｘｘの 、最も適しているのは４■と５Ｒ１１の間の長さである。単繊維状の充填剤は、 炭素、コラーゲン、ポリペプチド、ポリ酢酸塩、ポリグリコール酸塩またはそれ らの共沈澱物、ゼラチンまｊ二はガツトのような物質からなっていてもよい。単 繊維状充填剤の割きは、はぼ５％から１５％までの間に、好ましくは約１０％で ある。本実施例の好ましい実施例では、繊維状の充填剤は、母体をとりすく密な ネットワークの一部である。ネットワーク構造は、ビーズのチェーンから構成で き、このビーズの直径は１５μｍと５０μｍの間、好ましくは約２０μマである 。ビーズは非常に密に詰められているので、３次元の構造で互いに接する。

ネットワークは、ストッキングとして、特に多層のストッキングとして配列でき る。

本発明の骨代替材料の製造は、完全に吸収可能な結合剤の一例としてコラーゲン を用いて、以下に説明される。通常の方法により、多量のコラーゲンが動物の骨 から製造される。コラーゲンは、にかわのように、球状の燐灰石またはＴＣＰと 混合できる（本発明では、「燐灰石」という表現は、好ましくは「ヒドロキシル 燐灰石」を意味し、ｒＴｃＰＪは、「燐酸三カルシウム」を意味する。）。球の 密な詰め合せは、超音波、振動器および／または他の撹拌器を用いて製造される 。次に、基本体の支持用わく組は、この被覆物で埋められる。こうして、本発明 の３次構造と４次構造とが結合された構造が得られる。この構造は、本発明の好 ましい骨代替材料の１つを示す。

４次の超構造と結合された３次の骨代替材料は、また、以下の方法で得ることが できる。最適な大きさが２００μ肩と３０００μ肩の間の球が、燐灰石またはＴ Ｃ’Ｐを含む上記の多重のコラーゲンから作られる。これらの球は、次に、吸収 可能な糸の上に置かれ、ビーズのチェーンを形成する。このチェーンは、円状の 編機で連続的なストッキングにされる。ビーズのチェーンのネットワークが形成 される。種々の形の、たとえば骨欠損の治療のためのインブラントが、このビー ズチェーン構造を内に曲げ外に向けることによって製造できる。

本発明の骨代替材料の力学的安定性は、色々な長さの糸や繊維、糸ネットワーク または系鋼を母体に結合することにより、かなり改善できる（第３図参照）。こ のような骨代替材料は、また、好ましい実施例である。

特に好ましい実施例は、編んだストッキングまたは一層以上のネットワークを充 填剤として使用することである。次に、結合用物質で満たされる。このようにし て得られたプロテーゼの固定部の薄板も好ましい。薄板は、非常に著しい力学的 抵抗を示す（第４図参照）。

ストッキングがビーズチェーンの形をとるときは、骨の生成は特に有効な方法で 刺激できる。

このようなビーズチェーンは、繊維が押し出されるときに、繊維に小さな燐灰石 の球（１５μｍから３０μｍ１好ましくは２０μ麗）を混合することにより得る ことができる。このような実施例も好ましい。多層の、３次元のビーズチェーン 構造も、第５図による単一層のビーズチェーンの代わりに使用できる。

第６図は、本発明の骨代替材料から作られた骨ねじを固定するための骨合せくぎ １０の一例を示す。この骨合せくぎｌＯは、５個の輪すなわちふくらみ部１２、 はぼ半球状の先端部１４と円筒状端部１６とからなる。球状基本体１８は、ネッ トワーク１９で包まれた球からなる母材の構造を形成する。骨に結合された後、 合せくぎ１０は、骨を包み、および／あるいは、骨を強化する。合せくぎは、取 りまく骨の中に確かに位置し、そして、挿入されているときに長期間の張力を与 えるネジを提供できる。骨への固定は、合せくぎを膨張することにより、あるい は、ネジの中で締めることにより合せくぎを広げることにより達成できる。合せ くぎは、骨の中への挿入を助けるための多数の縦または横の溝を備えていてもよ い。あるいは、第６図に示す合せくぎに対応して２重壁のストッキングかごから 成っていてもよい。ビーズチェーンは、このかごの中で保持され、相互に結合し て、かごが回転したときに支持用わく組を形成する。

第７図は、本発明の骨代替材料から作られた骨髄の腔の閉鎖材（２０）を示す。

閉鎖材２０は、骨髄の腔の残りの上の頭部２２、円錐状のプラグ２４およびプラ グ２４がネジ２８を回転することにより挿入される円錐状のリング２６とを示す 。リング２６は、次に外に広がり、第７図に図式的に示される骨の管のハニカム 構造の内部に固く係合する。本発明の骨代替材料から作られ、骨の中で膨張する 単純な円筒または大きな薄板の円筒またはネジの形の閉鎖材は、骨の隙間を処理 し骨の穴を満たす適当な手段である。閉鎖材は、骨ネジによって残った管に挿入 され、続いてネジが除去される。このような閉鎖材は、骨の管および／または骨 髄の管の内圧に抗して気密な封を生じ、２次的な出血と血腫の生成を防ぎ、そし て、骨の治癒を促進する。

すべての形状の：間隙充填スボンノ≦（第８図参照）は、ビーズチェーン構造を 内に曲げ外に向けることにより製造できる。このスポンジは、よく知られた「磨 きパッド」の形である。スポンジは、その「へそ」を広げることにより骨の隙間 に容易に固定できる。スポンジは、円錐状またはくぎ状のストッパを用いて広げ ることができる。

第８ｂ図と第８ｃ図とは、３次元ビーズチェーンのネットワークの斜視図と、そ のネットワークの中の一層の断面図である。骨代替材料は、また、プロテーゼの ビンまたはステムの上に置くことができる。

被覆は、プロテーゼの固定部の上で乾燥するときに縮み、そのため、支持用わく 組、母体の被覆、充填剤および基礎材料との間に密接な接触が生じる。このよう に被覆されたプロテーゼは、結合剤として骨セメントを使用しなくても、骨の中 に挿入できる。適当な支持材を用いると、閉じた骨形成層が表面に形成される。

この層は、プロテーゼ成分に安定な前支持材を与えることができる。著しい支持 用の小柱が形成され、次に、この小柱に母材被覆が形成される。次に、骨は、基 礎物体（支持用のわく組）の表面構造に深く成長できる。

第９図は、本発明の材料が適用された本発明のプロテーゼの固定部を示す。この 材料は、ビーズチェーン構造からなる。第９ｂ図は、基礎材料と３次元構造の２ 層の図式的な断面を示す。第９ｃ図は、この構造の最上層の図を示す。

３次構造は、プロテーゼの一部あるいは被覆の一部であり得る。

もし吸収可能な被覆が３次と４次の形成要素から成るならば、金属のプロテーゼ のステムは、支持用のリブを有するか、骨の内方成長と骨の支持とを可能にする 連続的な孔を有していなければならない。

たとえば、コラーゲンにより被覆された小さな燐灰石め誘導効果のため、骨生長 と骨の内方成長は、インブラントにおいて、通常の被覆または被覆されていない インブラントに比べてさらにより急速である。

本発明の特別な実施例において、骨代替材料それ自身は、全インブラントまたは プロテーゼの固定部を構成する。この材料は、製造の間に適当な形をとる。支持 用わく組の中の基本体は、外側または内側の支柱によって強く支えられる３次元 ネットワークであり得る。

インブラントのもっとも簡単な形は、焼結された球であるだろう。

このような球の詰め合せは、外で結合すること（保持かご）によっても達成でき る。さらに、ビーズチェーンは、支持用のリブの形あるいは「タイヤ」のような 内部の圧力を吸収する骨組によって、あるいは調節できる弾性を有する個々の溶 接点によって固くすることによって処理され、そして支持される。骨代替材料の ある部分の弾性は、相互にビーズを固く結合する溶接点の数と密度によって設定 できる。

第１Ｏ図は、ネットワークがおおいでもあり、また、必要な硬化または支持を伴 って、固定部でもあるような固定部を示す。たとえば、指導用の目的や手術のた めの人工骨も、本発明の骨代替材料から有利に製造できる。

３次元ネットワークは、異なった弾性を有するインブラントが（たとえばインブ ラントの異なった断面で）生じるように回転され、あるいは織り合わされる。本 発明の骨代替材料は、被覆、おおい、円筒、平らなコイルばね、球またはスポン ジの形をとることができる。

誘導される骨の生成は、化学的に活性な物質を母体の物質に加えることにより、 さらに促進できる。骨母体と壊死性の骨からの化学走化性的に活性な物質が知ら れていて、たとえば、「骨形態形成蛋白質」を含み、骨形成に特に大きな誘導効 果を作用する。このような混合物を加えることが好ましい。

誘導された骨形成は、充填剤として使用された非常に多孔性の球状粒子がまわり の母体よりも固いときに、特に好ましいことが示されている。このことは、これ らの粒子が遺骨細胞への機械的刺激効果を作用することを許す。そのような実施 例も好ましい。

本発明の骨代替材料の他の長所は、かなりの量の結合剤を含むことである。この 材料は、活性物質の混合物に関して良い放出速度を有する大きな容量を有するこ とがわかる。

血管を欠くために体の自衛機構の下にないインブラントは、細菌が容易に移住で きるので、危険であることが知られている。このことは、骨代替材料に抗生物質 を加えることによって防止できる。多くの研究は、骨セメントにおけるこのよう な抗生物質混合物について行われている。現在まで、セメントのないプロテーゼ は、この保護を持ｆ二ない。しかし、吸収可能な物質からなる骨代替材料は、伝 染病に対してｑ効な予防的保護を伴う、セメントを含まない、すべての種類のプ ロテーゼとインブラントとを提供することを可能にする。

他の薬物、たとえば止血剤の局所的応用は、外部の処置から知られている。その ような物質を本発明の骨代替材料に混合することにより、そのような物質も、外 部の処置で近付けない器官にも作用できる。結合剤中の止血剤は、骨のベッドで 直ちに出血の調整を行う。

ノルアドレナリンやその誘導体のような血管作用性物質も、その血管収縮による 出血制御に役立つ。こうして、血液の界面への浸透は防止でき、界面の力学的強 度は、より長い期間維持できる。すでに述べたように、骨を誘導し化学走化性的 に活性な物質、結合剤と混合できる。これらの物質は、新しい骨の生成をより急 速に生じさせる。ホルモンの使用は、カルシトニンのような物質とともに局所的 効果を及ぼす。これらは、新しく形成された骨が吸収されるのを防ぐ。

以下の例は、本発明を明らかにするために役立つ。

例１ ３次元の支持用わく組すなわち相互に接触し区画された空間をとりかこむ基本体 （被覆物を有するものも有しないものも含む）からなる骨代替材料は、次のよう に製造できる。ポリグリコール酸塩やポリ乳酸塩のような吸収可能な有機性母体 物質であるポリペプチドは、軟化剤のような色々な添加剤を混合し、融解するま で押出機の中で加熱される。充填剤粒子（非常に多孔性の燐酸三カルシウムの球 ）が次に添加され、そして、全体が加熱され激しく撹拌される。燐酸三カルシウ ムの球は、好ましくは、非常に多孔性の焼結した燐酸三カルシウム（大部分は、 ベータ構造を示す）からボールミルですりつぶして得られる。

このようにして、溶融物は、撹拌により均一な充填剤の分布を生じる。圧力を加 え、溶融物中の材料が細いノズルから押し出され、沈澱槽の中で約２００μ次の 厚さの繊維になる。繊維上の球状または球状的な構造は、種々の方法で得られる 。大きな直径（たとえば、ｔ　ｏｏｏμｌから３０００μｍまで）の球は、純粋 に機械的に糸にひくことができ、あるいは、無限に変化できるノズルの開口の直 径は振動により変化できる。後者の方法は、特に約５００μ次のような小さな直 径の球に対して、より好ましい。

このようにして、調整されたビーズの大きさを有する連続的なビーズチェーンが 、槽の中の溶融物を沈澱することにより製造できる。

約１５μ肩から３０μズの直径の小さな充填剤の球は、多分母体物質に囲まれて 、このビーズチェーンの外側に付着できる。

次に、このようにして製造されたビーズチェーンは、たとえばワイセンブルグの ミュラー社やノイエンブルグのドウビート社によって製造される連続的な円の編 機で、連続的なストッキングを形成するように編むことができる。ストッキング を内側へ数回回転すると、ビーズチェーンの非常に密な３次元のネットワークが できる。その外形はタイヤの形に似ている。このネットワークは、理想的には、 中央拡大器によって骨の腔の中でふさがれる。

例２ 層状の小体のネットワークは、そのようなネットワークを外側へ回転できること によっても形成できる。このことは、金属のビーズチェーンをネットワークに編 みまたは溶接し、それらを外側に回転（−で数層にし、溶接により硬くすること により可能になる。このことは、全インブラントの上に色々な弾性を設定するこ とを可能にする。１つの非常に簡単な方法は、そのようなネットワークを芯の玉 に回転することとにより、ストッキングのように芯を完全に取り囲むことである 。たとえば、ストッキングを１　’８０°回転した後、第２の層が回転できる。

この過程は、この連続的なビーズチェーンのストッキングが多層の層を形成する まで繰り返すことができる。

第２の方法は、正確に計算されｆ＝計画に従って小体の層状ネットワークのわく 組を溶接し硬化することである。さらに硬化を行うと、４次構造を示す充填剤粒 子を含んでいてもいなくても、腔は有機物の母体物質で満たされる。母体と充填 剤の粒子の特徴は、吸収可能であることと、材料で被覆できることである。

例３ 層状の小体のネットワークのみからなる完全なプロテーゼのステムあるい：」固 定部の個々のまたは層状のネットワークは、色々の方法で生産できる。２．腎ま での小体のネットワークを存する固定部は、通常の方法を用いて合理的なコスト で生産できる。３次構造の生産は、失った形に鋳造する方法に基づく。この形は 、溶融可能な型としてろうの球の層状のネットワークを用いて生産できる。これ らの方法は、歯科医術から知られていて、鋳造金属シャフトの上のすべての単純 な表面構造化法に基づく。こうして得られた支持用わく組は、もし腔に満たすた めに使用されるのならば、有機物母体で被覆される。被覆材料は、好ましくは充 填剤粒子を含み、上記の４次構造のすべての特徴を示す。被覆は３次構造を４次 構造の溶融物中に浸す二とにより行える。

例４ 基本体の３次構造の３次元支持用わく組からなり被覆物を有しない骨代替材料も 、人工骨の出発材料として使用できる。まず第１に、基本体は、たとえばプラス チックからなる鋳造混合物に注ぎ込まれ、完全に取り囲まれる。次に、基本体は 鋳造混合物の管状構造だけを残して、鋳造混合物から除去される。この場合、基 本体は鋳造混合物に影響しない溶媒中で化学的に溶ける物質からなるか、あるい は、基本体は鋳造混合物から物理的に（たとえば静電的に）除去される。

Ｆｌ（Ｓ、、ｇｏ− ＦＩＧ、　ｌｉ’ｌ、　臼（＝−ｇｃ 国際調査報告 一一一−＾−−−ＩＩ４Ｉ’ＣＴ／ＥＰ　８５１００７１１ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　 Ｔ’ｒ！Ｅ　ｒＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰＯＲＴ　０ＮＴ ｈ＠　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｐａｔｅｎｔ　０ｆｆｉｃｅ　ｉｓ　ｉｎ　ｎｏ　Ｗ ＆’ｌ　Ｌｉ圧ｂｌａ　ｆｏｒ　ｔｈｅｓｅｐａｒｔｉｃｕｌａｒｓ　ｗｈｉｃ ｈ　ａｒａ　ｍｅｒｅｌｙ　ｇｉｖｅｎ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｐｕｒｐｏｓｅ　Ｏ ｆ：ｌ　ｎ　Ｅ　ＯｒＴＩｌ　ａ　ｔ　Ｌ　Ｏｎ。

ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　ＡＰＰＬＩＣＡＴ工ＯＮ　Ｎｏ、　ＰＣＴ／ＥＰ 　８５１００７１１　（ＳＡ　１１７６０）Ｃ！（−Ａ−６１１７９４２９１０ ６／７９　Ｎｏｎｅ＋Ｊ−Ａ−００１１８０９１１１０６／８０　ＤＥ−Ａ、Ｃ ２８ＳＯ５Ｅ１６　２９１０Ｓ／８０ＤＥ−Ａ−２９１７０３７１７１０４／Ｅ ＩＯＮｏｎｅＣＨ−Ａ−６４３７３２２９１０６／［１４Ｎｏｎｅ

Claims (35)

【特許請求の範囲】
1. （１）相互に接し且つ区画された空間を取り囲む基本体の３次元的支持構造と、 強いカルシウム化合物を基にした吸収可能な充填材と吸収可能な結合物質（母体 ）とからなる被覆物とからなる骨代替材料。
2. （２）支持構造が、基本体を含み厚さ５０〜３００μｍの吸収可能な有機物ポリ マーからなり、および／あるいは、厚さ１００〜７５０μｍの吸収可能でない繊 維または針金からなり、および／あるいは、所定の大きさの基本体の３次元の最 大密度の詰め合せからなることを特徴とする請求の範囲第１項に記載された骨代 替材料。
3. （３）基本体が、燐酸三カルシウム、燐灰石、コラーゲン、ポリペプチドおよび これらの物質のうちの２以上の混合物などの吸収可能な物質、および／あるいは 、チタン、タンタル、コバルト、クロム、モリブデン、これらの金属のうちの１ つの合金などの金属、および／あるいは、特別な鋼からなることを特徴とする請 求の範囲第１項または第２項に記載された骨代替材料。
4. （４）基本体が球または球状の物体であることを特徴とする請求の範囲第１項か ら第３項のいずれかに記載された骨代替材料。
5. （５）球の大きさが２００μｍと３０００μｍの間にあることを特徴とする請求 の範囲第４項に記載された骨代替材料。
6. （６）球が異なった直径を有することを特徴とする請求の範囲第４項または第５ 項に記載された骨代替材料。
7. （７）２００μｍと１０００μｍの間の直径（平均５００μｍ）の球と８００μ ｍと３０００μｍの間の直径（平均１０００μｍ）の球とを有することを特徴と する請求の範囲第６項に記載された骨代替材料。
8. （８）一部のまたは全ての基本体が相互に固く３次元的に接触していることを特 徴とする請求の範囲第１項から第７項までのいずれかに記載された骨代替材料。
9. （９）個々のまたは層状の基本体が、内部または外部の支柱によって固く支持さ れる３次元のわく組みまたはネットワークを形成することを特徴とする請求の範 囲第１項から第８項までのいずれかに記載された骨代替材料。
10. （１０）３次元ネットワークがねじれ、織り合わされまたは強化されていること を特徴とする請求の範囲第９項に記載された骨代替材料。
11. （１１）３次元のネットワークが、タイヤの方法により内圧による張力抵抗性の 囲いのように、または、内部での桁による骨組のように支持されていることを特 徴とする請求の範囲第９項または第１０項に記載された骨代替材料。
12. （１２）基本体の表面が微細構造を有することを特徴とする請求の範囲第１項か ら第１２項までのいずれかに記載された骨代替材料。
13. （１３）微細構造が、１５μｍと３０μｍの間の直径の球または球状切片の形を とることを特徴とする請求の範囲第１２項に記載された骨代替材料。
14. （１４）被覆物が、支持構造の基本体の間の空間を満たし、または、基本体の表 面をおおうことを特徴とする請求の範囲第１項から第１３項までのいずれかに記 載された骨代替材料。
15. （１５）被覆物の充填物が、１０μｍと２００μｍの間の、好ましくは１５μｍ と３０μｍの間の、直径の非常に多孔性の球状粒子であり、孔の体積が２５％と ６５％の間にあることを特徴とする請求の範囲第１項から第１４項までのいずれ かに記載された骨代替材料。
16. （１６）非常に多孔性の燐酸三カルシウムまたはヒドロキシル燐灰石粒子または 関連するカルシウム化合物の粒子が充填剤として使用され、その孔が吸収可能で あり、両立し得る物質であることを特徴とする請求の範囲第１５項に記載された 骨代替材料。
17. （１７）吸収可能であり両立し得る物質が被覆物の結合物質（母体）であること を特徴とする請求の範囲第１６項に記載された骨代替材料。
18. （１８）ポリペプチド、ポリ乳酸塩、ポレグリコール酸塩またはこれらの共沈澱 物、ゼラチン、コラーゲンまたはカルシウム化合物が、吸収可能であり両立し得 る物質または結合物質として使用されることを特徴とする請求の範囲第１６項ま たは第１７項に記載された骨代替材料。
19. （１９）充填物が結合物質よりも固いことを特徴とする請求の範囲第１５項から 第１８項までのいずれかに記載された骨代替材料。
20. （２０）充填物の直径が約２０μｍであることを特徴とする請求の範囲第１５項 から第１９項までのいずれかに記載された骨代替材料。
21. （２１）被覆物の充填物の一部が繊維状の形をとることを特徴とする請求の範囲 第１５項から第２０項までのいずれかに記載された骨代替材料。
22. （２２）単繊維状の充填物が、２ｍｍから１５ｍｍまでの間で長さの変わる繊維 からなることを特徴とする請求の範囲第２１項に記載された骨代替材料。
23. （２３）繊維の厚さが１００μｍと３００μｍの間、好ましくは２００μｍであ ることを特徴とする請求の範囲第２２項に記載された骨代替材料。
24. （２４）単繊維状の充填物が炭素、コラーゲン、ペプチド、ポリ乳酸塩、ポリペ プチド、ポレグリコール酸塩またはそれらの共沈澱物、ゼラチンまたはガットか らなることを特徴とする請求の範囲第２１項から第２３項までのいずれかに記載 された骨代替材料。
25. （２５）充填物が閉じたネットワークを形成することを特徴とする請求の範囲第 ２１項から第２４項までのいずれかに記載された骨代替材料。
26. （２６）球のチェーンのネットワークの球が１５μｍと５０μｍの間の直径を有 し、球は非常に密に詰められているので、接触して３次元のわく組みをなしてい ることを特徴とする請求の範囲第１項から第２５項までのいずれかに記載された 骨代替材料。
27. （２７）球の直径が約２０μｍであることを特徴とする請求の範囲第２６項に記 載された骨代替材料。
28. （２８）ネットワークが多層であることを特徴とする請求の範囲第２５項から第 ２７項までのいずれかに記載された骨代替材料。
29. （２９）母体が、止血剤、造骨物質、抗生物質、血管作用性物質および骨作用性 ホルモンの混合物を含むことを特徴とする請求の範囲第１項から第２８項までの いずれかに記載された骨代替材料。
30. （３０）骨の伝染病の処置に有効な抗生物質（たとえばゲンタマイシン）を含む ことを特徴とする請求の範囲第２７項に記載された骨代替材料。
31. （３１）血管活性物質としてノルアドレナリン、および／あるいは、その誘導体 を含むことを特徴とする請求の範囲第２９項に記載された骨代替材料。
32. （３２）骨活性ホルモンとしてカルシトシンを含むことを特徴とする請求の範囲 第２９項に記載された骨代替材料。
33. （３３）ソケット、円筒、平らなコイルばね、球またはスポンジの形をとること を特徴とする請求の範囲第１項から第３２項までのいずれかに記載された骨代替 材料。
34. （３４）全プロテーゼ、関節プロテーゼの固定部、骨の被覆、骨の隙間を処置す るための関節インブラント、または関節代替物、骨ネジを留めるためまたは切断 の場合の骨髄の腔を閉じるための骨合せくぎとしての請求の範囲第１項から第３ ３項までのいずれかによる骨代替物質の使用法。
35. （３５）被覆物の代りに鋳造混合物が使用され、この鋳造混合物が基本体をおお い、基本体が鋳造混合物に影響しない媒体中で溶ける物質または鋳造混合物から 物理的に除去できる物質からなる人工骨としての請求の範囲第１項から第３２項 までのいずれかによる骨代替材料の使用法。