JPS62501416A - ３、５―二置換イソオキサゾールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 ３．５１置換イソＡキザゾールの製造方法発明の詳細な説明 本発明は３．５−２置換イソオキサゾール及び特に５−置換３−ハロイソオザザ ゾールの製造方法に関するものである。

本発明の方法は不活性溶媒中アルカリ塩基の存在下、ジ・ハロホルムアルドキシ ムを過剰の１−アルキン誘導体き反応させることから成る。

アルキンとのジハロホルムアルドキシムの付加環化は文献〔ガズ（ＧＡＺＺ）、 ヒム（Ｃｈｉｍ）、イタリア−９１，４７（１９６４＞及び９９．１１０７（１ ９６９））に開示されている。この方法において、アルキンを有機マグネシウム 誘導体として用いる。

このこきはグリグナード化合物に反応する官能基を含まないアルキンについ′Ｃ のみ適応性があることを限定する。

かかる方法は工業的規模で用いることはできず、その理由はグリグナード化合物 の処理及び取扱いに周知の困難性を伴うからである。

３−ハロ、３−ヒドロキシ又は３−γルコキシー５−置換イソオキサゾールを除 く３．５−２置換−イソオキザゾールをラニー・グルンドマン（Ｃ，Ｇｒｕｎｄ ｍａｎｎ）　、ピー・グリュナンゲル（Ｐ、　Ｇｒｕｎａｎｇｅｒ）の“酸化ニ トリル”、スプリング）Ｌ’　７　エルラーグ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−ＶＥＲＬＡ Ｇ）、ベルリン（１９７１）による付加環化により製造することができる。

ジハロ小ルムーメ”ルビキジムク１ルキンで（＝ｊ加「化することにより対応す る（シー置換３−ハロ　イソオキ→ノゾリンを得るこ２−は公知である〔デトラ ヘｉ；　ｔ：、＋ン　Ｌ／ターズ（Ｔｒｔ−ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、ｃｒ ｓ）、　２１．２２９．　（１９８０）：　２３．４５６３（１９８２）及び２ ５、４８７（１９８４）　〕、　Ｌかしながら、かかる反応は特にアルファーア ミノ−３−クロロ−４，５−ジヒドロ−５−イソオキザゾリル酢酸及びその３− ブロモ類似体の製造に関するもので５、かかる化合物は各々アシビシン（Ａｃｉ ｖｉｃｉｎ）及びブロモ−ノ”シビシン（Ｂｒｏｍｏ−ａｃｉｖｉｃ、１ｎ）ｒ ’：：して公知のｉ＋ｉｌ＋癌剤である。

かかる付加環化は塩基又は硝酸銀の存在下γルケンで過剰のジハロホルノ・アル ドキシム（：３−・５倍）の反応を行う。

かかる方法を１−アルキン誘導体でジハロホルムアルドキシムを縮合することに 用いると、好ましくない結果をＶ）た。主反応生成物はホルムアルドキシノ・の ２分子間反応より得られたジハロフロキサンであった。

関連し７てできたフロキサン量の存在は重大な不利益であり、その危険性［ジャ ーナル　オブ　ケミカル　ソヅイエティ・−ベルキン　トランスＮ　（，１，Ｃ ｈｅｍ−Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ。

す；　２９４（１９８３）　］及び所望のイソオキサゾール誘導体の単離に関す る間匙により可能な限り回避すべきである。

広範囲な置換基を５位に有する３−ハローイソオキザゾールを、高収率且つ高選 択性で、ジハロホルムアルドキシムを過剰の１−゛γアルキン誘導体２〜５倍） と不活性溶媒中アルカリ塩基の存在下室温で反応させることにより容易に製造す ることができる。フロキサンの形成は簡略する（実施例６参照）。

本発明の方法に有効なジハロホルムアルドキシムはジクロロポルムアルドキシム 及びジブロモホルムアルドキシムである。

広範囲な１−アルキン誘導体を連続的に使用１．で、５位に種々の異なる基を有 する３−クロロ又は３−ブロモイソオキサゾールを生成することができるという 事に基づき、本発明の方法は多角性が高い。

適当な１−アルキン透導体は例えばプロピン、１−ブチン、１−ペンチン、１− ヘキシン、３−メチル−１−ブチン及びアセチレンのような炭化水素；随意に、 例えばフェニルアセチレン、４−クロロフェニルアセチレン、４−メチルフェニ ルアセチレン、２．４−ジメチルフェニルアセチレン、等のような芳香環で随意 に置換されたアリール誘導体：例えば３〜ブチン−２−オル、３−ブチン−１− オル、プロパルギルアルコール、１１−ジメチルプロパルギルアルコール、１− ペンチン−３−オル、ｌ−ヘキシン−３−オル、１−フェニルプロパルギルアル コールのような水酸基を含む化合物及び水酸基が例えばテトラヒドロピラニル又 はアシル誘導体のような形態で水酸基が保護される対応誘導体；アセタール又は チオアセクールのような随意に保護されたカルボニル基を含む化合物で例えばプ ロパルギルアルデヒド、メチルエチニルケトン、メチルプロパギルケトン、エチ ルエチニルケトン、プロピルエチニルケトン、フェニルエチニルケトン；プロピ オン酸エチルのようなエステル又はプロピオン酸及び３−ブチン酸のアミド；例 えばプロパルギルアミン、アルファーメチル−プロパルギルアミン、アルファ、 アルファ−ジメチルブＵパルギルアミン、アルファ、アルファージエチルプロパ ルギルアミン及びＮ−第３級ブチルプロパルギルアミンのような保護されたアミ ノ基を含む化合物、例えば塩化プロパルギル、臭化プロパルギル、４−クロロブ ヂン−１のようなハロゲン化化合物；例、えば２−ヒトｌコルシー３−ブチン酸 エステルのような異なる官能基を含む化合物から成る。

本発明の方法を用いて、例えばアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アル キルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル キシカルボニルアルキル、アミノアルキル、モノ−又はジアルキルアミノアルキ ル、ハロアルキル、等（各アルキル又はアルコキシ基は１〜６個の炭素原子を含 む）のような多数の置換基を５位に有する３−クロロ又は３−ブロモイソオキサ ゾールを製造する。

本発明の好適例においてジブロモ−又はジクロロホルムアルドキシムを式Ｒ−Ｃ ＝ＣＩＩ　Ｕ式中のＲは水素、随意にハロケン、０）１，　ＯＲ’，　ＣＩＩ［ １．　ＣＤＲ’，　ＣＤ［］ｌｌ’，　ＣＤＮＩＩ２，　ＣＯＮｌｌ’ｌ’！’ 。

ＮＨＣＯＲ　’　（Ｒ　’及びＲ′は各々１〜６個の炭素を有するアルキル又は ハロアルキル）により置換される１〜６個の炭素を有するアルキル基又はフェニ ル基を示す〕で表わされる１−アルキン誘導体を反応して、３−ブロモ−又は３ −クロロ−５−置換イソオキサゾールを生成する。

所望の場合は、かかる置換体を従来方法により転位することも可能である。この ように、例えば、３−ブロモ又は３−クロロ原子を水性ＫＯ）１及び対応アルコ ールとの反応によりアルコキシ又はアリールアルコキシ基で置換することが可能 になる。次いで上記基をヒドロキシに転化し、これを異なる官能基を含むアルキ ル化剤でアルキル化することができる；かかるアルキル化剤の例としてはクロロ ヒドリン、ブロモヒドリン、エビクロロヒドリン及びハロゲン化アミノアルキル がある。

ヒドロキシアルキル基が５位のヒドロキシを対応するアシロキシ、トシロキシ、 メシロキシ又はハロ誘導体に転化することができ、これらをアミン、アルコール 等のような核置換基で置換することができる。

同様のヒドロキシアルキル基をカルボニル又はカルボキシル基に酸化することが できる。

アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル又はホルミル基のカルボニル をアルコールに還元するか又はヒドラゾン若しくはオキシムのようなカルボニル 誘導体に転化することができる。

５位にアルコキシカルボニルアルキル基を含むイソオキサゾールの加水分解によ り対応するカルボン酸を生成し、これより例えばハロゲン化アシル、アシルアミ ド及びアシル塩のような種々の誘導体又は他のエステルを従来方法により製造す る。

本発明の方法により製造される３、５−２置換イソオキサゾールをいろいろな分 野で使用することが可能で他の化合物の製造に関する中間体として利用すること も可能である。

このように例えば５位で随意に置換されたフェニル基を有する３−クロロ−及び ３−ブロモイソオキサゾールは駆虫活性（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、２０． ９３４．　（１９７７））又は線虫撲滅活性（米国特許第３．８７９．５３２号 ）を呈する。これらは本発明の方法においてジクロロ−又はジブロモホルムアル ドキシムがフェニル環で随意に置換されたフェニルアセチレンと反応することに より容易に製造することができる。

３位での臭素又は塩素原子を水酸基と置換することにより駆虫活性（Ｊ、　Ｍｅ ｄ、Ｃｈｅｍｌ、２０．９３４．（１９７７））又は線虫撲滅活性（日本国特許 出願第５７／１６５３０５号（Ｃ，Ａ、、　９９，３４５２０ｄ））を有する３ −ヒドロキシ−５−フェニルイソオキサゾールを製造する。かかる化合物は除草 剤（日本国特許出願第７９しても有効である。

ジクロロ−又はジブロモホルムアルドキシムが１−プロピンと反応することによ り３−クロロ又は３−ブロモ−５−メチルイソオキサゾールを製造し、これは容 易に３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾールに転化することができ、この 化合物はヒメキザゾールとして知られる殺菌及び植物性調整作用を呈する。

同様の方法で３−ヒドロキシ−５−アルキルイソオキサゾール、抗炎症活性を有 する化合物の製造に対する中間体（日本国特許出願第７９／７３７７２号（Ｃ０ Ａ。、旦、２１１４０ｙ））を製造することが可能である。

３−ブチン−２−オルでのジブロモホルムアルドキシムの反応により３−ブロモ −５−（１−ヒドロキシエチル）−イソオキサゾールを製造し、これは酸化によ り３−ブロモ−５−アセチルイソオキサゾール、１−（３−ブロモイソオキサゾ ール−５−イル）−２−第３級ブチルアミンエタノールの製造に関する中間体、 プロキザテロール（Ｂｒｏ−ｘａｔｅｒｏｌ）として知られている気管支拡張活 性（欧州特許第１６２５５号）を有する化合物に転化される。

同様の方法で、３位を塩素原子、水酸基又はアルコキシ基により置換した５−ア セチルイソオキサゾールを製造することが可能である。これらのものは本件出願 人の国際特許出願第ＰＣＴ／Ｅｒ’８５１００３８０号及び００３８１号に開示 された抗アレルギー活性を有する化合物の製造に対する中間体である。

ジハロホルムアルドキシムとプロパルギルアルコールの反応は３−ハロー５−ヒ ドロキシメチルイソオキサゾールを生成し、これを容易に３−メトキシ−５−、 ヒドロキシメチルイソオキサゾール、３−ヒドロキシ−５−アミノメチルイソオ キサゾールの製造に対する中間体、フランス国特許第１．４２７．７７５号に開 示されているマシモル（Ｍｕｓｃｉｍｏすとして知られている鎮静活性を有する 化合物に転化することができる。

マシモルは更にジハロホルムアルドキシムと保護されたプロパルギルアミンの反 応により製造され、３−ハロー５−アミノメチル−イソオキサゾールを生成し７ 、容易に３−ヒドロキシ誘導体に転化する。

マシモルの合成に対する他の中間体は３−ヒドロキシ−５−イソオキサゾールカ ルボキシアルデヒド（日本国公開特許第６６１０７６７７号（Ｃ１Ａ、　、　６ ７、１１４８Ｏｒ）　）のオキシムである；アルデヒドは、ジハロホルムアルド キシムとプロパルギルアルデヒドのアセタールとを反応させ、次いでイソオキサ ゾール環の３位置換体に変換１−、アルデヒド基の保護を解くことにより製造さ れる。

ジクロロ−又はジブロモホルムアルドキシムと３−ブチン−１−オルの反応によ り３−クロロ−又は３−ブロモ−５−（２−ヒドロキシエチル）−、イソオキサ ゾールを生成し、酸化により３−りし７０−又は３−ブロモ−５−イソオキサシ リル酢酸を生成する。

５−イソオキサシリル酢酸誘導体は抗生活性を有する化合物の製造に対する中間 体（英国特許出願第２．０１８．２４７号したがって上記化合物及び中間体の製 造と他の３．５−２置換イソオキサゾールの製造は本発明の方法において、ジク ロロ−若しくはジブロモホルムアルドキシムと過剰の１−アルキン誘導体（２〜 ５モル）を反応させ、随意に３もしくは５位置換体を適当に変換することにより 行われる。

反応は室温で緩和なアルカリ塩基の存在下、不活性溶媒中で実施する。

適切な溶媒は室温で１−アルキン誘導体が可溶性であることである。かかる溶媒 の例としては酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、エチルエーテル、芳香族炭化 水素、アセトニトリル及びアルコールである。

任意の場合において少量の水により反応は促進されやすくなる。

緩和なアルカリ塩基の例としては炭酸又は重炭酸す）　ＩＪウム及びカリウムが ある。

過剰の塩基（理論量の２〜３倍）を用いることが好ましイカ、ジハロホルムアル ドキシムについての塩基の等モル量で十分である。

該反応は室温でも収率が高く、選択性が高い。

所望の場合には、例えば反応速度を高めるために、該混合物を５０〜７０℃まで 加熱することができる。

好適例において、該反応は、溶媒中に１−アルキン誘導体を溶解させて実施する 。該溶液に少量の水（溶媒に関して約０．１〜１容量％）及びあらかじめ決定し た塩基量を添加する。

得られた混合物を室温で攪拌してこれにジハロホルムアルドキシムを分割して添 加する。

添加終了後、従来方法（ＮＭＲ又はＨＰＬＣ）により反応過程を調整しながら混 合物を室温で攪拌する。

通常、室温で３〜２４時間経過すると、反応は完了する。

過剰の１−アルキン誘導体を除去し、イソオキサゾール化合物を単離するために 従来方法で反応混合物の温度を上昇させる。

イソオキサゾール化合物は一般にジハロホルムアルドキシムに対して７５％以上 の収率で得られ、若干の場合においてはほぼ等量の収率が得られる。

生成物中に少量の対応する３、４−２置換異性体が存７Ｆするかもしれないが、 この置換体は容易に晶出又は分留できる。いかなる場合においても、３．５−２ 置換異性体への選択性は極めて高い。

本発明を次の実施例により説明するが、範囲を限定するものではない。

酢酸エチル（２００ｍｌ）　、水（２ｍｌ）中に３−ブチン−２−オル（１７， ５ｇ　；０．２５モル）及び重炭酸カリウム（１５ｇ；０．１５モル）を溶解し た混合物を攪拌したものに、室温でジブロモホルムアルドキシム（１０，１４ｇ ；０．５モル）を分割して添加した。

添加が完了（約３時間）した後、該混合物を１８時間室温で攪拌し、水に注いで 該固体を完全に溶解した１゜有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウトを用 いて乾慢した。

溶媒を減圧で蒸発させることにより除去し、た。残分（９，６ｇ）を蒸溜し、０ ．４ｍｍｔｔｇで９０℃沸点留分を収集した（無色油、８．５５ｇ：　収率８９ ％）。

’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＯＣｌ、、　ＴＭＳ）デルタ（ｐｐｍ）　＝６．４０　（ｓ 、　Ｈイソオキサゾール）　；５．０（ｑ、　ＣＩＬ−ＣＨｆｆ）　；１．６　 （ｄ、　Ｃ１１，−Ｃ１１） 同様の方法でジブロモホルムアルドキシムはプロパルギルアルコール・エチルプ ロピエート、フェニルアセチレン、１−ペンチン−３−オル、１−ヘキシン−１ −オル、３−ブチン−１−オル、ｎ−ブチル−２−ヒドロキシ−３−ブタノエー トと反応し、ジクロロホルムアルドキシムは３−ブチン−２−オル及びプロパル ギルアルコールと反応して次の化合物を各々生成した： ３−ブロモ−５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール１．２ｍｍｔ１ｇで沸点１ ００℃ ３−ブロモ−５ニエトキシカルボニルイソオキサソ゛−ル０．５ｍｍＨｇで沸点 ８０℃ ’）ｌ−ＮＭＲ（ＣＯＣＩ、、　ＴＭＳ）融点　７１〜７３℃（ローヘキサン） ３−ブロモ−５−（１−ヒドロキシプロピル）−イソオキサゾール Ｑ、５　ｍｍ１１ｇで沸点９５℃ ’ｌ（−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，７Ｍ５）３−ブロモ−５４（１−ヒドロキシブチ ル）−イソオキ’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤ（：］、、　ＴＭＳ）デルタ（ｐｐｍ）　 ＝６．４０　（ｓ、　ｔｌイソオキサゾール）　：４．９０　（ｔ、　Ｃｌｌ− ＣＨ２）　；２、２０〜０．８３　（ｍ、　ＣＨ−Ｃ３旦、）３−ブロモ−５− （２−ヒドロキシエチル）−イソオキサゾール １　ｍｍＨｇで沸点１０５℃ ’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ）デルタ（ｐｐｍ）　＝６．３６　（ｓ、 且イソオキサソ゛−ル）　；３．９６　（ｔ、　ｃＨ，）　；３．０５（ｔ、　 Ｃ１１２） ｎ−１９）Ｌｔ　−２−（３−ブロモ−５−イソオキサシリル）−２−ヒドロキ シ酢酸塩 ０．８ｍｎ＋ｔ（ｇで沸点１７０℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＩＪＳ）デルタ（ｐｐｍ）　＝６．５０　（ｓ、 　Ｉｔイソオオキゾール）　；５．３６　（ｄ、　Ｃ）ｌ）　；４．３０（ｔ、 　ＣＩｌ、−０）；　２．００〜０．７０（ｍ、　ＣＬ−Ｃ，Ｌ、）３−クロロ −５−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール １　ｍｍＨｇで沸点９５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，７Ｍ５） デルタ（ｐｐｍ）　＝６．３５　（ｓ、　Ｉｔイソオキサゾール）　；５．０５ 　（Ｑ、　Ｃ）ｌ−ＣＨ、）　；１．５７（ｄ、　（’＋１−ＣＩ＋３）３−ク ロロ−５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール１ｍ＋＋＋Ｈｇで沸点１００℃ 実施例２ ３−ブロモ−５−アミノメチルイソオキサゾール塩酸塩湿潤’Ｎ、Ｎ−ジメチル ホルム゛γミド（６１０ｍｌ＞中にＮ−ジクロロアセチルプロパルギルアミン（ ７５，９ｇ　；０．４５７２モル）及び重炭酸カリウム（６８，６５ｇ；　０． ６８５８モル）を含む混合物を激しく攪拌したものにジブロモホルムアルドキシ ム（４６，３７ｇ；　０．２２８６モル）を室温で分割して添加した。

添加が完了（約；３時間）した後、該混合物を一晩、１畳拌１１７、減圧下て゛ 蒸発さ１３−１水及びｉ’ｉ′ｌ−酸：ｒ−１−ル中に注いだ３、有機層を分離 して蒸発さ−１，：ｕ−り。残分ノ’、、　、４８％梨、往水ｇ’；ｆ＆　（７ ５０ｍ　ｌ　）Ｊ二本（２５０ｍｌ）で処理し４時間還流シ、！、−８冷却後、 水（５００ｍｌ）を１ド加し５、反応混合物をユＪ〜ルｊ、−チルで抽出した１ ゜ 水層苓カルボン酸カリウノ、で塩基性と１−７エグ・ル１．−チルで抽出１，７ た。有機層４水Ｃ洗浄し１、硫酸す）　ＩＪウムを用いて乾燥１．た。エーテル 化溶液をエーテル化塩化水素酸で処理して白色固体を得、これをコータノールで 晶出し２所望生ＩＪ（４物を２６．恥生成１．た；融点１７０　ｔ（ｄｅｃ）； 全収率７：３％０同様の方法でジブロモホルノ・アルドキシムはＮ−ジクロロア セチル−２，２−ジメチルプロパギルアミンと反応して次の化合物を生成１−た ： 融点１６４〜１６６℃　（アセトニトリル）’ｔｌ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ ） デルタ＜ｐｐｍドア、　１６＜ｓ、　ｊｉ−４ソオキザゾール）；１．７３（ｑ 、　Ｃ１，、ＣＨ３）　；水（７，５層ｍｌ）中に水酸化力リウノ−（１５ｇ； ０．２６７モル）を含んだ溶液を攪拌したものにメタノール（４２，５ｍ１）中 に３−ブロモ−５−フェニルイソオキサゾール（５ｇ　；　０．０２２３モル） を含んだ溶液を添加し２４時間還流した。

反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残分を水に注ぎ塩化メ−Ｆ　ｔ、−ンで゛ 抽出Ｉ、：、凸、゛。、有↑１で９層を水−ｅ側１）、浄１．２、何り酸１１− リウ！・信用いて乾燥１．フ２−；発させ人１１、 残分を１）　、−”−キセツーＣ゛晶出１７所望の生成１！′、す・５３ｇ生成 １，５た；副：点６１］・・７１ｔ　；収７１．２□７７％同様の方法−６次の 化合物を調製した＝３　ノド４゛シー３〕−ヒト）１４−ジメチル・イソオキ１ Ｊソ′−ル０．２　ｍｍｔｌｇで沸点９５℃ 融点１７５・〜・１７７υ　（・イソプロパ、ノール）０、６　ｍｍ１１３で沸 点１１０℃ ＩＨ−・ＮＭＲ（ＣＤＣ１２，ＴＭＳ）融点１７０〜１７２℃　（アセトニトリ ル）’　１ｌ−Ｎ１．ＩＲ（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ）デルタ（ｐｐｍ）　＝６．４９ 　（ｓ、エイソオキザゾール）　；３．９６　（Ｓ、　Ｃ１１３０）　：１、７ ０　（Ｓ、　Ｃ１１３，ＣＨ３）１５℃に冷却した氷酢酸（１９０ｍｌ）中に３ −ブロモ−５−（１−１ニトロキシエチル）−イソオキサゾール０、１２６モル ）を含む溶液に、氷酢酸（１３５ｍｌ）及び水（９，５ｍ１）を滴下して加えた 。

反応性混合物を室温で６時間攪拌した。

溶媒を減圧下で蒸発させ、残分を水に注ぎ重炭酸づ川−リウムで中和した。

水層をエチルニーデルで抽出ｊ〜だ。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸す）　 ＩＪつｌ、で乾燥して蒸発させた。

残分（２１ｇ）をｎ−ヘキサノで晶出し所望の生成物を１８．１ｇ生成した；白 色固体で融点６５〜６６℃。

同様の方法で３−メトキシ−５１１−ヒドロキシエチル）−イソオキサゾール、 ３−ブロモ〜５−　＜１−ヒドロキシプロピル）−イソオキサゾール及び３−ブ ロモ−５−（１−ヒドロキシブチル）−イソオキサゾールを酸−化して次の化合 物を生成した。

３−メトキシ−５−アセチルイソオキサゾール１５ｍｍｔ１ｇで沸点９５℃ ３−ブロモ−５−プロピオニル−イソオキサゾールＱ、５　ｍｍ１１ｇで沸点７ ０℃；融点３５〜３７℃ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２．　ＴＭＳ）デルタ（ｐｐｍ ）・７．’０２（ｓ、　Ｈ，イソオキサゾール）　；３．０３　（ｑ、　Ｃ）＋ ２　Ｃ）１３）　；１、２５　（ｔ、　ｃＩｌ。−Ｃ且、）’　ＩＩ　ＮＭＲ（ ＣＤ（：　１３＋　ＴＭＳ）デルタ＜ｐｐｍ）　＝７．０３　（ｓ、且イソオキ づゾール）；２．９６（ｔ、　Ｃｌ１２−ＣＤ）　；１、８０（ｍ、ｃＩｌ、− Ｃ１１，）；　１．０３（ｔ、ｅｌｆ、−Ｃ１１，＋）３−ブロモ−５−エトキ シカルボニルイソオキサゾール（１１ｇ；　０．０５モル）を水酸化ナトリウＡ ５％水溶液（１１０ｍｌ）に添加した。

混合物を室温で１時間攪拌し、次いで３７％塩酸で酸性化し酢酸エチルで抽出し た。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸すｌ・リウｌ、を用いて乾燥して蒸発さ せた。

残分をクロｖ３ホルｌ、で晶出（７所望の生成物を９．０ｇ生成した；白色固体 で融点１７６〜１７７℃。

反応は実施例１で記載したものと同様に行□、た。

ジブロモホルｌ、アルドキシ１、（１，０１４ｇ：　０．００５モル）を、酢酸 エチル（２０ｍｌ）及び水（０，２ｍｌ＞中に３−ブチン−２−オル、重炭酸カ リウム（１，５ｇ；　０°０１５モル）が種々の量で含まれる混合物に分割して 滴下した。−晩攪拌した後、水を添加しく１０ｍ１）、有機層を分離し、水で二 度洗浄Ｉ７て（２層５ｍｌ）乾燥した。

有機層の１ｍ１ｍｌジンをアセトニｌ−ＩＪルで２０ｍ１に希釈し！（ＰＬＣ分 析（ベックマン３４４装置；溶離剤、Ｔセトニｈ　ＩＪル：水−１＝１）を行っ た。

結果を次表に示す。

国際調査報告

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．ジハロホルムアルドキシムをアルカリ塩基の存在下不活性溶媒中で、過剰の １−アルキン誘導体と反応させることを特徴とする３，５−２置換イソオキサゾ ールの製造方法。
2. ２．ジハロホルムアルドキシムがジクロロホルムアルドキシム又はジブロモホル ムアルドキシムである請求の範囲第１項記載の方法。
3. ３．ジブロモ−又はジクロロホルムアルドキシムを式Ｒ−Ｃ≡ＣＨ〔式中Ｒは水 素、随意にハロゲン，ＯＨ，ＯＲ′，ＣＨＯ，ＣＯＲ′，ＣＯＯＲ′，ＣＯＮＨ ２，ＣＯＮＲ′Ｒ′′，ＮＨＣＯＲ′（Ｒ′及びＲ′′は各々１〜６個の炭素を 有するアルキル又はハロアルキル）により置換される１〜６個の炭素を有するア ルキル基又はフェニル基を示す〕で表わされる１−アルキン誘導体と反応する請 求の範囲第１項又は第２項記載の方法。
4. ４．１−アルキン誘導体をジハロホルムアルドキシムに対して２〜５倍の過剰モ ル量添加する請求の範囲第１〜３項いずれか１つの項記載の方法。
5. ５．アルカリ塩基をジハロホルムアルドキシムに対して少なくとも等モル量添加 する請求の範囲第１〜４項いずれか１つの項記載の方法。
6. ６．アルカリ塩基が炭酸又は重炭酸ナトリウム及びカリウムである請求の範囲第 ５項記載の方法。
7. ７．不活性溶媒は１−アルキン誘導体が可溶性な有機溶媒である請求の範囲第１ 〜６項いずれか１つの項記載の方法。
8. ８．該溶媒は１−アルキン誘導体が可溶性である有機溶媒と、該有機溶媒に対し て０．１〜１容量％量の水との混合物である請求の範囲第１〜７項いずれか１つ の項記載の方法。
9. ９．該反応を室温で行う請求の範囲第１〜８項いずれか１つの項記載の方法。