JPS62501843A - 食事のカルシウム補足によるオステオポロ−シス抑制 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 食事のカルシウム補足によるオステオポローシス抑制本発明の開発へ導いた研究 は、アメリカ合衆国、デパートメント・オン・ヘルス・アンド・ヒユーマン・サ ービセス、ナショナル・インスティテユート・オン・ヘルスからの認可Ｐｏｔ− ＡＭ２０５４３およびＲＯＩ−ＡＭ−１６０６１により一部支援された。

鉱物カルシウムは重要なヒトの食事の成分である。カルシウムは充分な骨形成お よび維持ならびに種々の代謝機能に必要である。これらカルシウムの種々の代謝 機能は完全には理解されていないが、少なくとも部分的に、酵素のような蛋白質 および骨代謝を調整するホルモンの改変および機能調節に影響しているらしい。

したがって、適当な食物カルシウム摂取の保証は正常な発育、代謝および維持に 重要である。しかしながら、食事のカルシウム摂取だけでは、必要な体機能を得 るのに適当なカルシウムレベルを保証するためには不充分である。食事のカルシ ウムは、それが利用されうる前に消化管から吸収されなければならない。カルシ ウム吸収効率は、患者の生理状態、摂取したカルシウムの化学的形態を含むいく つかの因子によって決定される。しかし、吸収されたカルシウムの一部は、尿中 に排泄され、カルシウム含有腎石の形成しやすい（カルシウム腎石症）ヒトに問 題を起こす。

かくして、カルシウム摂取の量およびカルシウム吸収の効率は２つの臨床症状、 オステオポローシスおよびカルシウム腎石症の２つに影響しうる。

カルシウム食事要求に特に関連する症状はオステオポローシスである。オステオ ポローシスは骨塊の減少によって特徴づけられる症状で、骨をよりもろくし、骨 折しやすくさせる。オステオポローシスは、通常、年令に関係しん現象であるの で、この国の高齢人口の増加はこの症状の重大性をさらにきわだたせる。閉経期 後の女性は、一般に、もっともオステオポローシスにかかりやすいとされている 。

これらの女性は、カルシウム吸収を正常に刺激する活性ビタミンＤの生産が弱ま っている。この乱された生理状態のため、彼らは腸から効率よくカルシウムを吸 収できず、「負カルシウムバランス」（骨からのカルシウムの正味の損失）をき たす。したがって、彼らは、ゼロ・カルシウムバランスを維持し、骨からのカル シウムの損失を防ぐため、カルシウム摂取の増加を必要とする［ヒーネーら、ジ ャーナル・オン・ラボラトリ−・アンド・クリニカル・メディシン（Ｈｅａｎｅ ｙ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｌａｂ、Ｃｌ１ｎ、Ｍｅｄ、）、１９７８．Ｖｏｌ、９ ２．Ｎｏ。

６．１）ｐ、９５３〜９６３］。Ｎ　Ｉ　Ｈ・コンセンサス・デベロップメント ・カンファレンス・オン・オステオポローシス（１９８４年４月２日〜４日）は 、「１日当り１０００〜１５００ｉｙのカルシウム摂取の増加が閉経期後の女性 におけるオステオポローシスの発生を減少させる」と結論した。中年すぎの男性 についても、彼らの実際のカルシウム摂取が負カルシウムバランスを防ぐのに必 要とするよりも少ないことがありえ、カルシウム摂取の増加が推奨された。

中年すぎのヒトにおいて、しばしばミルクぎらいがあるため、カルシウム摂取を 増加させるために種々のカルシウム補足物が用いられている。しかしながら、カ ルシウム補足物間で何ら差異は認識されていなかった（コンセンサス・デベロッ プメント・カンファレンス・オン・オステオポローシス）。スキルマン（Ｓ　ｋ ｉｌｌｍａｎ）は「カルシウムの大部分の塩がカルシウム補足物として受け入れ られる」と結論した［スキルマン、ティー・ジ仏オステオポローシス、コンサル タント（Ｓ　ｋｉｌｌｍａｎ、　Ｔ　、　Ｇ　、Ｏ５ｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ、　 Ｃｏｎ５ｕｌｔａｎｔ）、　１９８４年２月ｐｐ、ｌ　５３−１６５］。

本出願人の研究は、カルシウムの生体利用性または腸吸収に利用されるカルシウ ムの量は、とりわけ、カルシウム調製物の差により変化しうろことを示唆してい る。これらの変動は、いくつかの塩（炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウム） の低水溶性およびいくつかのアニオン成分（クエン酸イオンのような）のカルシ ウムとの可溶性複合体形成能のような異なった性質から由来する。多くのカルシ ウム塩の水溶性はｌ）Ｈの増加につれ、減少する。胃液の正常な酸性環境におい て、非常に高用量の場合を除き、大部分のカルシウム塩は溶解し、生体利用性と なる。しかしながら、胃酸度が異常に低く、高いｐ）（をもたらす場合（無塩酸 症におけるか、酸生産に欠陥を有する高齢のヒトにおけるごとく）、胃での不完 全な溶解のため、炭酸カルシウムやリン酸カルシウムからのカルシウム生体利用 性が低くなりうる。乳酸、クエン酸および炭酸のカルシウム塩を与えた場合、放 出されるアニオンが胃液を中和し、カルシウム塩がさらに溶解することを害しう る。また、カルシウム吸収はカルシウムの可溶性複合体形成のタイプおよび度合 にも依存する。カルシウム複合体（クエン酸カルシウムのような）自体は吸収さ れうるものである。

したがって、腸におけるカルシウム吸収の効率が損なわれた閉経期後の女性およ び中年すぎの男性において、その化学的形態に基づく高い生体利用性を有するカ ルシウム補足物の供給は生理的異常カルシウム吸収の矯正を促進し、かくして、 負カルシウムバランスを防止し、オステオポローシスの進行を遅らせるはずであ る。

しかしながら、ある種の固体では、食物カルシウム補足が尿のカルシウムを増加 させ、カルシウム含有腎石の形成（腎石症）を導く。

腎石形成は多くの条件から由来し、その１つは尿中の過度のカルシウムの存在で ある。バクら［二ニー・イングランド・ジャーナル・オン・メディシン（Ｐａｋ 　ｅｔ　ａｌ、、Ｎ、Ｅｎｇｌ、ＪｌＭｅｄ、）、１９７４゜Ｖｏｌ、２９　ｏ 、ｐｐ、ｔ　７５〜１８０］は、回帰カルシウム腎石の病歴を有する患者に低カ ルシウム食を取らせ、リン酸セルロースで経口的に治療すると尿のカルシウムレ ベルおよび腎カルシウム石形成が減少することを示している。バク［エイチ・フ リーシュら編、ウロリチアシス・リサーチ（＋９７６）、フェナム社、ニューヨ ーク（Ｐａｋ。

Ｕｒｏｌｉｔｈｉａｓｉｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　（］　９７６）　ｅｄ、Ｈ，Ｆ Ｉｅｉｓｃｈ　ｅｔ　ａｌ、。

ＰｈｅｎＬｍ　Ｐａｂ、Ｇｏ、Ｎ、Ｙ、、Ｎ、Ｙ）ｐｐ、２１３〜２２４］は、 吸収性過カルシウム血症のを者にグルコン酸カルシウムを摂取させる場合、尿の カルシウムの増加を示し、尿シュウ酸カルシウム飽和度の尺度である活動度積比 の増加をもたらすことを示した。すなわち、彼等の尿は普通の石基（／：１．つ 酸カルシウム）についてより過飽和となるので、カルシウム補足は彼らを、より 腎石が形成しゃずくする。。

多くの閉経期後の女性および中年すぎの男性におけるカルシウム腎石症の危険性 は多分少ない。彼らはカルシウムの吸収能が生理的に害されている１こめ、彼ら の尿カルシウム、カルシウム補足後、カルシウム石形成に充分なほど増加しない はずである。しかし、これらのヒトの幾人かは、はじめに高い尿カルシウムを有 しているか、比較的正常なカルシウム吸収を有している［ケイ・サカエ、ジャー ナル・オン・クリニカル・エンドクリノロシイ・アンド・メタボリズム（Ｋ、　 Ｓ　ａｋｈａｅｅ、　Ｊ　、Ｃ１ｉｎ、Ｅｎｄｏ、Ｍｅｔａｂ、）、Ｖｏｌ、　 ６１　、１９８５　。

１）ｐ、　３６８〜３７３］。このようなヒトにおいて、カルシウム補足は腎石 を生じうる。適正なカルシウム吸収を有する閉経期後初期の女性または閉経期前 の女性も同様に危険がある。この危険はコンセンサス・デベロップメント・カン ファレンス・オン・オステオポローシスによって認識され、過剰のカルシウム摂 取は「かかりやすいヒトにおける尿道石の原因となりうる」と警告した。

食事をカルシラＪ１で補足することは、腸からのカルシウム吸収が生理的に不充 分な閉経期後の女性および中年すぎの男性のオステオポローシスの予防における 重要な段階であると思われる。しかし、そのようなカルシウムの補足は、特に、 閉経期前または閉経期後初期の女性のような比較的正常な腸カルシウム吸収を有 するヒトにおいて、カルシウム含有腎石の望ましくない副作用を起こしうる。

最適なカルシウム補足物は負カルシウムバランスをもっともよく避けるためにす ぐれたカルシウム生体利用性を示すべきであり、また、腎石形成の危険を減じる べきである。かくして、効率のよいカルシウムの吸収を与え、一方、カルシウム 腎石症を防ぐ方法が必要となる。

カルシウム腎石形成の危険の少ない、効率のよいカルシウム生体利用性を与える 食物カルシウム補足は各人の食事に、毎日、約０゜５９〜約２．０９のカルシウ ムを含有するクエン酸カルシウムを補足することにより達成する。カルシウムは 、他の利用できる調製物によるよりも、クエン酸カルシウムによる方がより効率 よく吸収される。さらに、クエン酸カルシウムによる補足は尿のクエン酸イオン を上昇させ、カルシウム石の形成を遅らせる。

本発明は、腸管から効率よく吸収されるカルシウムの形態を用いる食事のカルシ ウム補足の方法からなる。このカルシウムの形態はまた、尿クエン酸イオンレベ ルを上昇させ、カルシウム補足によりて起こるカルシウム−ベース腎石形成の可 能性を減少させる。このようなカルシウム補足は、特にオステオポローシス進行 の予防または停止に望ましい。

本発明の方法で用いるカルシウムおよびクエン酸イオンの好ましい形態は、本質 的に式： ％式％） で示されるクエン酸カルシウムまたはその水和物である。胃腸的にクエン酸カル シウム投与と実質的に均等なカルシウム塩およびクエン酸塩の混合物を提供する 多くの方法があることが認められる。

本発明による製薬的に許容される組成物は、例えば、クエン酸カルシウム、予め 糊化した澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよびカルボキシメチルセルロースか らなる処方とすることができる。本明細書で用いる「製薬的に許容される」なる 語は、全般的な非毒性を示し、好ましい利益／危険比に相当する刺激性刺激性大 作を意味する。

！日の投与に適した本発明のクエン酸カルシウム組成物の全般的有効量は約０． ５９〜約２９のカルシウム元素からなる。

正常なヒトに等量のカルシウムをクエン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムとし て与え、彼らのカルシウム吸収度合を測定した。カルシウム吸収測定に２つの別 法を用い（実施例１および２）、カルシウムが、クエン酸カルシウムにより、よ り効率的に吸収されることが判明した。より多量の炭酸カルシウムの摂取はカル シウム吸収を実質的に向上させなかった（実施例３）。同様に、閉経期後の女性 は炭酸カルシウムよりもクエン酸カルシウムからより効率的にカルシウムを吸収 した。カルシウム吸収はまた、他の利用できるカルシウム塩（リン酸カルシウム 、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム）よりも、クエン酸カルシウムからの 方が大きかった（実施例４）。

最適なカルシウム吸収を保証するので、クエン酸カルシウムの経口投与による食 事のカルシウム補足は骨の損失およびオステオポローシスの予防の望ましい方法 である。

特定のタイプの個人は、本発明の方法による食事のカルシウム補足から最適な利 益を受けうる。これら特定の個人には、例えば、オステオポローシスの危険のあ るヒトらが包含される。一般に、高齢人口、特に、しばしば、老齢とみなされる ヒトら、または退職年令を完全に超えたヒトらは、特に彼らのカルシウム摂取が 不適当な場合、少なくともある程度のオステオポローシスを起こしやすい。閉経 期後の女性、特にオステオポローシスの危険のある女性は、本発明の方法による 食事のカルシウム補足のもっとも大きく恩恵を受けるヒトである。あるヒトにお いて、すでにある程度のオステオポローシスを起こしている場合、本発明による 食事のカルシウム補足は、少なくとも、さらにオステオポローシスが進行するの を防ぐのを助けるはずである。閉経が起こりそうな年令に近すいている女性は本 発明の方法による食事のカルシウム補足を始め、オステオポローシスのいずれの 進行もの回避の助けとすることができる。また、子宮切除をした女性も本発明の 方法によるカルシウム補足と同様な方法で恩恵を受けうる。

館記した多くのヒトは乱された生理状帖によるカルシウム吸収の低効率を有しう る。したがって、彼らは、その特異な化学的形態により改善されたカルシウム吸 収を与えるクエン酸カルシウム補足物の恩恵を特に受ける。

炭酸カルシウムによるカルシウム補足がオステオポローシスの予防に完全には有 効でないかもしれないことを示す証拠がある。レッカーら［アナルス・オン・イ ンターナショナル・メディシン（Ｒｅｃｋｅｒｅｔ　ａｌ、、Ａｎｎａｌｓ　ｏ ｆ　Ｉ　ｎｔ、Ｍｅｄ、）、　ｌ　９７７　、Ｖｏｌ、　８７　、Ｎｏ６　、ｐ ｐ。

６４９〜６５５］およびノールジンら［ブリティッシュ・メディカル°ジャーナ ル（Ｎｏｒｄｉｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｂｒ１ｔ、Ｍｅｄ、　Ｊ　、）＋　１９８０ 　、Ｖｏｌ。

２８０、ｐｐ、４５１〜４５４］は、オステオポローシスの閉経期後の女性にお けるなお一層の骨の損失は炭酸カルシウム補足によって遅らせることができるが 、完全に停止できなかったことを示した。リッグスら［二ニー・イングランド・ ジャーナル・オン・メディシン（Ｒ４ｇｇｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｎ、Ｅｎｇ、　 Ｊ、　Ｍｅｄ、）、１９８２．　Ｖｏｌ、　３０６゜ｐｐ、４４６〜４５０］は 、炭酸カルシウム補足はを椎骨折の率が減少したが、それを除くことはできなか ったことを示した。シナンら（ｃ　ｅｎａｎｔ　ｅｔ　ａｔ、）は、閉経期後の 女性において、速度は遅くなるが、炭酸カルシウム補足後もを椎骨密度が低下し つづけていることを見出した［コペンハーゲン・インターナショナル・シンポジ ウム・オン・オステオポローシス、１９８４．デンマーク：アールボルグ・ステ スツボグトライケリ　（Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ　Ｉｎｔｌ、　Ｓｙｍｐ、ｏｎＯ ｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ、　Ｉ　９８４　、Ｄｅｎｍａｒｋ：Ａａｌｂｏｒｇ　 Ｓ　ｔｉｆｔｓｂｏｇｔｒｙｋｋｅｒＤ。

オステオポローシス進行停止における炭酸カルシウムの不完全な作用は、その化 学的形態による効率のよくないカルシウム吸収能のためとすることができる。そ の特有の化学的形態および改善されたカルシウム吸収能により、クエン酸カルシ ウムが骨損失の停止により効率的であることのいくつかの証拠がある（実施例５ ）。

１つの態様において、本発明はオステオポローシスと戦う組成物および方法を提 供する。前記したような、オステオポローシスの進行しやすい個人は確認できる 。もちろん、すでにある程度のオステオポローシスを有する個人はさらにオステ オポローシスが進行しゃすい。かくして、効率のよい胃腸吸収に適する化学的形 態のカルシウムからなる組成物が提供される。そして、該個人は連続的に、好ま しくは、毎日、該組成物の有効量を投与される。この方法はまた、食事のカルシ ウム補足が望ましい、いずれの個人の食事のカルシウム補足にも適用される。

クエン酸カルシウム補足はまた、生理的に適当なカルシウム吸収を有しているが 、その正常な食事のカルシウム摂取が低いヒトにおけるオステオポローシス進行 を停止させるにら宵用なはずである。

このようなヒトは、閉経期後の女性のいくらか、および閉経期前または閉経期後 初期の女性でありうる。彼らは生理的な正常なカルシウム吸収を有しているので 、彼らはカルシウム補足物を摂取した場合、過カルシウム尿症が進行しえ、カル シウム腎石形成の危険がある。これらのヒトは、本発明の方法による食事のカル シウム補足から特に＠恵を受けうる。本発明の方法によって提供されるクエン酸 イオンおよびカルシウムの腸からの付随的吸収は、尿の条件を、石形成の可能性 を全く排除するものではないが、腎臓におけるカルシウム石形成には有利ではな いように維持しながらカルシウムの補足を成功させるものである。

本明細書に参照として取り入れる、本発明者らによる、また本出願人と同じ企業 に譲渡された同時係属の米国特許出願第７４１７４５号の好ましい具体例の詳細 な説明に記載した以前の研究において、クエン酸カリウムのカルシウム腎石症治 療についての有効性について記載した。要約すると、食事のクエン酸カリウム療 法が尿１）Ｈおよびクエン酸イオンを効率よく上昇させ、尿のシュウ酸カルシウ ム飽和を低下させ、一方、同様なりエン酸ナトリウム療法は尿のシュウ酸カルシ ウム飽和を増加させることが判明したことを記載している。

クエン酸カルシウムの食事投与が尿のｐＨ１カルシウム含量およびクエン酸イオ ン含量を上昇させ、一方、アンモニウム゛含量を低下させることが判明した（実 施例６）。同等のレベルの炭酸カルシウムを投与した場合、尿のカルシウム含量 は同様に増加するが、クエン酸カルシウムの場合に見られる尿のクエン酸イオン の上昇は見られなかった。尿のクエン酸イオンの上昇は、それがカルシウム腎石 症の誘発に対する保護を与えるので重要である。かくして、この保護作用のため 、クエン酸カルシウムが補足物の場合、カルシウム補足の（尿カルシウム増加か らの）石生成傾向が減少する。

最適カルシウム吸収を保証し、腎石症の危険を減じるため、実質的にクエン酸カ ルシウムからなる組成物の経口投与による食事のカルシウム補足はオステオポロ ーシスおよび骨損失を排除し、また、それに対応するいずれもの症状の軽減のた めの適当なカルシウムの供給の望ましい方法である。

クエン酸カルシウム補足から除外されるものは、特に、生理的に効果のよいカル シウム吸収による場合の過カルシウム血症または過カルシウム尿症のヒトである 。カルシウム腎石症が存在するいくらかの患者は、クエン酸カルシウム補足から の尿クエン酸イオンの上昇は、時々、尿カルシウムの上昇の石形成作用に打ち勝 つに充分でないかもしれないので、腎石形成の悪化をもたらしうるかもしれない 。

っぎの実施例は本発明の好ましい具体例をさらに記載するために包含されるもの で、本明細書で特に断らない限り、本発明を限定するものではない。

実施例１ 炭酸カルシウムおよびクエン酸カルシウムからのカルシウム吸収４人の被験者に カルシウム４００ｍｇ、リン８００ｊＩ９および１００ミリ当量ナトリウム／日 を含有する対照食事を摂食させた。ついで、被験者に炭酸カルシウムまたはクエ ン酸カルシウム（１０ミリ当量）のいずれかを与えた。いずれかの補足で被験者 に吸収されたカルシウムの量を同位体技術を用いて測定した。炭酸カルシウムか らよりも、クエン酸カルシウムからの方がカルシウムがより効率的に吸収される ことが判明した。全４人の被験者は、クエン酸カルシウムで補足した場合、より 効率的なカルシウム吸収を示し、平均カルシウム吸収は、炭酸カルシウムによる よりも、クエン酸カルシウムの方が１６．２％大きかった。

実施例２ 炭酸カルシウムおよびクエン酸カルシウムからのカルシウム生体利用性 本出願人による最近の研究はクエン酸カルシウムからのカルシウム生体利用性を 炭酸カルシウムからのそれと比較した［二カーおよびバク、ジャーナル・オン・ クリニカル・エンドクリノロシイ・アンド・メタボリズム（Ｎ　１ｃａｒおよび Ｐａｋ、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｅｎｄｏ、Ｍｅｔａｂ、）。

１９８５、Ｖｏｌ、６１．１）り、３９１−３９３コ。１４人の正常な被験者（ 年令２２〜３７）は１０００ｍ９のカルシウムをクエン酸カルシウムまたは炭酸 カルシウムとして経口的に摂取した。吸収したカルシウムの量を尿カルシウムの 上昇から判定した。尿カルシウムの上昇は、全量として、あるいは基底（絶食） 排泄からの増加として表現しても、炭酸カルシウムよりもクエン酸カルシウムの 経口投与後の方が著しく高かった。２つのカルシウム相の間の平均変化は、負荷 後に排泄された総カルシウムについての２０％、負荷後４時間にわたる尿カルシ ウムにおける増加についての５２％から、負荷後の第２ハーフ間のカルシウム排 泄における増加についての６６％までに及んだ（第１表）。クエン酸カルシウム 負荷後の尿カルシウムにおけるより大きな上昇はカルシウムの吸収容易性を表わ し、クエン酸カルシウムのより高い溶解性およびカルシウムの利用容易性を反映 している。

第１表 炭酸カルシウムおよびクエン酸カルシウムからの腸ｃａ吸収血清Ｃａ、　ｘｇ／ ｄＱ 絶食　９．５±０．４　９．５±０．５負荷後　１０．０＋０．４　１０．２± ０．５値は平均上ＳＤで表わす。　２つのカルシウム相聞の有意差はＰ＜０．０ ５について＊で示す。Ｃｒ−クレアチニン、△＝増加実施例３ 炭酸カルシウムおよびクエン酸カルシウムからのカルシウム吸収１０人の正常な 被験者において、クエン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムとして、異なった量 のカルシウム摂取（０，５９，１，０９，２、０ｇ）からカルシウム吸収を測定 した。各カルシウムレベルにおいて、カルシウム吸収はクエン酸カルシウムから の方が大きかった（０．５９カルシウム負荷において、Ｏ，１０２ｘ９／ＧＦ対 ０．０４０．１．０９カルシウム負荷において、０．１０７対０．０４９および ２．０２カルシウム負荷において、０．１１３対０．０５６）。さらに多量のカ ルシウム摂取はカルシウム摂取を実質的に改善しなかった。炭酸カルシウムとし て２ｇのカルシウムを与えた場合、吸収されたカルシウムの量は、クエン酸カル シウムとしての０，５９のカルシウムから得られたものより少なかった。

実施例４ 種々のカルシウム塩からの閉経期後の女性によるカルシウム吸収４人の閉経期後 の女性において、異なったカルシウム塩として経口的に与えた１９のカルシウム からカルシウム吸収を測定した。カルシウム吸収の等級はつぎの塩の系列で示さ れる。クエン酸カルシウム〉グルコン酸カルシウム〉乳酸カルシウム〉リン酸カ ルシウム〉炭酸カルシウム 実施例５ カルシウム補足の機能としての閉経期後文性の骨密度５人の閉経期後の女性にお いて、二重光子吸収法によって腰椎（Ｌ２−Ｌ４）の骨密度を測定した。クエン 酸カルシウム補足（８００，ｍｇカルシウム／日、分割投与）の１２ケ月後、骨 密度は有意に変化していなかったが、平均の正味変化は＋０．７％を示した。こ の変化の欠如またはわずかの改善は、炭酸カルシウムでの治療１年後（１ｇカル シウ°ム／日）、腰椎密度が６．５％減少したことを見出したゲナンら（Ｇ　ｅ ｎａｎｔ　ｅｔ　ａｌ、）の研究（コペンハーゲン・インターナショナル・シン ポジウム・オン・オステオポローシス、１９８４．デンマーク二アールボルグ・ ステスツボグトライケリイ、ｐｐ、６５〜７２）と対照をなす。

実施例６ 尿化学およびカルシウム補足 最近の研究は、クエン酸カルシウム補足が、炭酸カルシウム補足によって見られ るよりも石形成の危険の少ないことを示して（護る［）＼−ベイ、ゾビツおよび バク、１９８５．ジャーナル・オン・クリニカル・エンドクリノロシイ・アンド ・メタボリズム（Ｈａｒｖｅｙ、　ＺｏｂｉｔｚおよびＰａｋ、　ｌ　９８５　 、　Ｊ　、Ｃ１１ｎ、Ｅｎｄｏｃ、Ｍｅｔａｂ、）Ｖｏｌ、　６１　、ｐｐ、１ ２２３〜１２２５］。１８人の正常な被験者におけるクエン酸カルシウム補足（ ８００＋９カルシウム７日、４分割にて投与）が尿クエン酸イオンおよびｐＨを 有意に上昇させた（第２表）。予期したように、尿カルシウムは上昇した。シュ ウ酸カルシウムの尿飽和（ＲＳＲ）は、主として、カルシウムのクエン酸塩複合 体形成により、クエン酸カルシウム療法の間、わずか４１％上昇しただけだった 。、さらに、シュウ酸カルシウムの形成生成物（ＦＰ）が治療の間に上昇し、促 進されたクエン酸イオン排泄が、多分、尿クエン酸イオンの上昇（０，６３ミリ モル）により、シュウ酸カルシウム結晶化に対する抑制作用を増大したことを示 りした。

第２表 原生化学および結晶化に及ぼすクエン酸カルシウムの影響尿　対照相　クエン酸 カルシウム ｐＨ５，８２±０．３２　６．１０±０．３３＋カルシウム（Ｒ９７日）１５０ ±６５　２４８±７７＋ク工ン酸イオンＣｙｔ９／日）６１１±２０８　７３０ ±２２５＋アンモニウム（ＩＩＩｅｑ／日）　２８．４±５．０　２２．３±６ ．２＋シュウ酸イオンＣａｇ１日）　２２．３±３．６　２０．９±４．０リン 　（Ｒ９７日）５３８±９４　４５１±１３２＋ＲＳＲ，シュウ酸Ｃａ　３．１ Ｂ±１．３４　４．４７±１．３３＋ＲＳＲ，ブラッシャイト　０．４８±０． ３９　１．０２±０．７０＋ＦＰ、シュウ酸Ｃａ（１０−”Ｍつ　３．９５±０ ．５９　４．３８±ｏ、ａａ＊　＊ＦＢ、ブラッシャイト（１０−’Ｍ”）　６ ．３６±２．４９　７．５６±２．７１値は平均±ＳＤとして示す。　ＲＳＲ＝ 相対飽和率；ＦＲ＝形成生成物；　Ｍ”＝（モル／１２）’：＋＝Ｐ＜０．００ 　ｔ；＊＊＝ｐ＜ｏ、ｏ　ｔ １２人の正常な被験者における研究において、炭酸カルシウム補足（８００１９ カルシウム７日、４分割投与）は尿カルシウムを上昇さセタカ・尿クエン酸イオ ンの排泄を変化させなかった（第３表）。すナワチ〜シュウ酸カルシウムの尿飽 和はクエン酸カルシウム投与後よりも炭酸カルシウムにより大きく（５４％）上 昇した。さらに、シュウ酸カルシウムの尿形成生成物は有意に変化せず、該抑制 作用が炭酸カルシウムによっては変化しなかったことを示した。

第３表 原生化学および結晶化に及ぼす炭酸カルシウムの影響床　対照用　炭酸カルシウ ム カルシウム（Ｊ！９／日）１４９±６０　２３２±７３＋クエン酸イオン（π９ ７日）６４０±１７２　６９４±１９１アンモニウム（ｍｅｑ／日）　２９．８ ±４．８　２３．８±３，４＊＊シユウ酸イオン（１９７日）　２２．４±３． ７９　２２．７±４．０リン（ｊＩ９／日）５５５±１０４　４７６±ｉ５７＋ ＲＳＲ，シュウ酸Ｃａ　３．１４±１．５３　４．８５±１．４８＋Ｒ５Ｒ，ブ ラッシャイト　０．５６±０．４０　１．１８＋０．Ｔ４＋ＦＰ、シュウ酸Ｃａ （１０′Ｍつ　３．５３±０．５２　３．７２±０．４２実施例７ クエン酸カルシウム食事補足物 約５　ｍｅｑのカルシウム（１００ｍｇ）を含有するカプセルまたは錠剤形の典 型的な製薬上許容されるクエン酸カルシウム補足物はクエン酸カルシウム４１５ ｔ９、予め糊化した澱粉２４肩９、ステアリン酸マグネシウム５ｘｇおよびカル ボキシメチルセルロース・ナトリウム６９を含有する。都合よい製薬的に許容さ れるクエン酸カルシウム補足物の多くの池のタイプは製薬分野における技術者に 明らかである。

このクエン酸カルシウム補足物はオステオポローシスの予防または軽減に用いら れた。

以下の請求の範囲で規定する本発明の概念および範囲から逸脱することなく、本 明細書に記載した種々の成分、過程および方法には、当業者に明らかな変形をな すことができる。

国際調査報告 Ａ、’ＪＮＥＸ　Ｔｏ　Ｔ：４　工ＮＴＥ：％’１ＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣ ＨＲＥ？ＯＲτＯＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．カルシウム塩の特定の化学的形態からなり、腸からのカルシウムの効率的な 吸収を可能にする方法であって、クエン酸カルシウムの製薬的に許容される組成 物を与え、約０．５ｇ〜約２．０ｇのカルシウムを含有する該組成物の１日の量 で個人の食事を補足する過程からなる食事のカルシウム補足方法。 ２，該個人がオステオボローシスの進行しやすいヒトであり、該補足過程がオス テオボローシスの進行抑制である前記第１項の方法。 ３．該個人が閉経期後の女性である前記第２項の方法。 ４．該個人が中年を過ぎた男性である前記第２項の方法。 ５．該個人がある程度のオステオボローシスを有し、該補足過程がオステオボロ ーシスの進行抑制である前記第１項の方法。 ６．該個人が閉経期後の女性である前記第５項の方法。 ７．該個人がカルシウム腎石症にかかりやすく、前記第１項の方法による食事の カルシウム補足がカルシウム石形成の危険を減じる前記第２項の方法。 ８．該個人がカルシウム腎石症にかかりやすく、補足過程が食事の必須カルシウ ムを与え、前記第１項の方法による食事のカルシウム補足がカルシウム石形成の 危険を減じる前記第１項の方法。 ９．クエン酸カルシウムが経口投与の容易性のために製薬的に許容される担体中 にある前記第１〜８項の方法。 １０．オステオボローシスの進行しやすい、またはすでに進行したオステオボロ ーシスを有する個人を認識し、該個人の食事を、約０．５ｇカルシウムおよび約 ２．０ｇカルシウムの間からなる１日量のクエン酸カルシウムで補足する過程か らなるオステオボローシスの進行回避またはオステオボローシスのさらに進行す ることを予防する方法。 １１．進行したオステオボローシスを有する閉経期後の女性を認識し、該閉経期 後の女性に、実質的にクエン酸カルシウムからなり、約０．５ｇカルシウムおよ び約２．０ｇカルシウムの間からなる１日の食事のカルシウム補足物を投与する 過程からなる閉経期後の女性におけるオステオボローシスのさらに進行すること を停止する方法。 １２．オステオボローシスの進行しやすい、またはすでに進行したオステオボロ ーシスを有する個人を認識し、製薬的に許容される形態のクエン酸カルシウム食 事補足物を与え、該個人に、１日の量が約０．５ｇカルシウムおよび約２．０ｇ カルシウムの間からなるクエン酸カルシウム食事補足物の１日の量を投与する過 程からなるオステオボローシスの進行回避またはオステオボローシスのさらに進 行することを予防する方法。