JPS62501845A - 制御放出塩化カリウム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 制御放出塩化カリウム 発明の分野 本発明は、制御放出塩化カリウム錠剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、ポ リマー被覆のＫＣＩ結晶からなる制御放出塩化カリウム錠剤に関するものであり 、カリウム補足を要求しでいる患者に経口的に投与され、該錠剤は胃腸管におい て塩化カリウムの制御された放出を提供し、実質的には胃粘膜にほとんど刺激を もたらさない。

発明の背景 多くの利尿剤投与が、ナトリウムおよびカリウム両方の排泄を増すことはよく知 られている。このような利尿剤の患者に対する急性投与は、常態では問題を引き 起こさない。しかしながら、利尿剤の患者に対する慢性投与は、患者にカリウム の欠乏をもたらしつる。

例えば、合併症のない高血圧症の患者にとって、毎日の利尿剤投与は、血漿カリ ウム濃度のわずかな減少を生じる。浮腫患者においては、結果はさらに一定しな い。ある患者は、実質的なカリウム欠乏になるが、一方、他の者は、何ら欠乏の 形跡を示さない。鉱性皮質様ホルモン活性を有する薬剤であるカルベノキンロン および利尿剤で同時に治療した患者においては、激しいカリウム不足の高い発生 がある。

前記かられかるように、種々の治療が、カリウム欠乏、すなわち低カリウム血症 をもたらしつる。カリウム欠乏は、炭水化物に対する耐性の減少およびグリコー ゲン蓄積の不足によりもたらされうる。さらに、抗バンプレシン多尿症が、顕著 な徴候である。カリウム不足は、腎臓のプロスタグランジン合成を増加させさら に末端ネフロンの水透過性を減少させ、尿崩症様症候群を引き起こしつる。

カリウムを正常な食事といっしょに摂取する場合、カリウムは腸管からゆっくり と吸収される。分布および細胞による摂取のあとで、腎臓は適当量を放出し適当 なバランスを維持する。多量の分布および腎臓の急速な応答の結果、細胞外およ び細胞内の該イオンの濃度は、比較的狭い範囲内で正常に維持される。

カリウムを薬剤として投与する場合、その分布の速度および程度を制御できる因 子が、主に重要である。

カリウムの全身体含量を、正常量以上に著しく増すことは可能ではない。しかし ながら、細胞外の濃度を過度に上昇させることは、非常に容易である。生命−脅 威毒性を決定するのは、細胞外液の濃度である。それゆえ、たとえ投与したカリ ウムが、結局細胞により排出されるか、吸収されるかのいずれかであるとしても 、血漿において達成された一時的な濃度の知識は、治療剤としてのカリウムの使 用を制御するはずである。

多量の塩化カリウムの経口投与が、胃腸刺激、別道、虚弱、および循環障害を引 き起こすことがありうるということはよく知られている。カリウム欠乏が前記し たように、患者に問題を引き起こすこともありうるので、望ましくない副作用を 伴わず、制御された方法でカリウムを補充する、塩化カリウムの゛制御した放出 処方が大いに必要となる。カリウム補足物として用いることのできる調剤単位を 提供する必要性に応する試みにおいて、多くの異なる調剤形が開発された。例え ば、米国特許第４３５２７９１号は、カリウムおよび治療上許容されるサリチル 酸のサリチル酸塩からなる組成物を開示している。該組成物は、カリウム療法に おいて用いられ、いくつかの点で有用であるが、胃潰瘍の予防に関しては十分な 保護を提供しない。

米国特許第４３４０５８２号は、腸溶皮エリスロマイシン錠、およびそのコアが 水溶性である非毒性塩を開示している。このコアは、塩化カリウムでもよい。

米国特許第４２５９３２３号は、塩化カリウムの悪い味をマスクする試みの中で 、種々の成分を含有する塩化−ｈｖウム・エマルジョンを開示している。しかし ナカラ、エマルジョンの利用に従う投与は、該エマルジョンが沈降するかもしれ ず、患者は与えられた量のエマルジョンで異なる量のエマルジョンおよび／また は異なる量のＫＣｌを摂取するかもしれないという問題が、しばしば起こる。

米国特許第４２５９３１５号は、カリウム不足の治療において用いる制御放出カ リウム投与形を開示している。該調剤形は、制御放出形のマイクロカプセル化さ れたカリウム塩および親水性界面活性剤からなる混合物を含有するゼラチンカプ セルからなる。

ワックス・マトリックス中に塩化カリウムを含有する糖衣錠（非腸溶皮）は、ゆ っくりと利用できるカリウム源として市販されている。フイジシャンズ・デスク ・リファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　）（ １９７９）　、７９４頁は、「ワックス・マトリックスによれば、腸溶皮塩化カ リウム製品と比較して、より少ない腸病変が観察されるがワックス錠剤に伴う上 前腸出血が報告されている。これらワックス被覆製品の使用はただちに中止すべ きであり、激しい吐気、腹部の痛み、膨張または胃腸出血が起こる場合、腸障害 または穿孔の可能性が考えられる。」と述べている（米国特許第４２５９３１５ 号参照） 遅放出医薬組成物が、米国特許第４２３５８７０号に開示されている。該組成物 は、高級脂肪族アルコールおよび水和ヒドロキシーアルキルセルロースを重量比 ２：１から４：１の割合で組み合わせたものからなる。

該組成物は、その組成物の経口投与後、約５〜１０時間のあらかじめ決められた 時間の間に、治療上の活性化合物の遅放出を提供することを意図するものである 。

しかしながら、この組成物は、無傷のまま残り、分解しないで、高濃度のＫＣ／ を生成する傾向にある。

粉末が固まる場合、他のものは、界面活性剤を用い、薬剤の溶解速度を改良して おり、溶解速度が胃液の表面張力の減少に比例することを教示している（レミン グトンーファーマシューテイ力ルーサイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈ ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　）、１５版、（１９７３）、２ ９７頁）。他のものは、マイクロカプセルの製造時に、内部成分としてマイクロ カプセルに、ポリンルヘイト２０　（Ｐｏ１ｙｓｏｒｂａｔｅ　２０　）　のよ うな界面活性剤を用いており、マイクロカプセルからの固体の放出速度増加に対 するこのような薬剤の悪影響を検討している（ルージーら（Ｌｕｚｚｉ　ｅｔ　 ａｌ、　）　のジャーナル・オン・ファーマシューテイカル・サイエンス（Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、）　５６　（９）、１１７４〜７（１９６７））。

（米国特許第４２５９３１５号参照） 本発明者らは、現在入手できる塩化カリウム調剤形が、カリウム補足を要求する 患者の全ての要求に応することはできないことを見い出した。かくして、次の発 明が開発された。

発明の概要 本発明は、制御放出塩化カリウム錠剤である。さらに詳しくは５本発明は、約９ ゜５〜１８重量％のポリマー混合物で被覆された、塩化カリウム結晶を含有する 錠剤に関する。該結晶は、好ましくは、約３０〜５０メツシユの範囲のメツシュ ーサイズを有しており、該被覆は、約９．０〜約１５重量部のエチルセルロース 、および約０．５〜約３．０重量部のヒドロキシプロピルセルロースからなるこ とが好ましい。該錠剤はまた、圧縮助剤、崩壊剤および錠剤滑剤を含有してもよ い。

本発明の主な目的は、経口投与が可能で、カリウム欠乏の患者にカリウムを安全 に補充する制御放出塩化カリウム錠剤を提供することである。

本発明のもう１つ他の目的は、経口的に投与された場合、胃腸刺激、別道、虚弱 および循環障害のような悪い副作用を最小にする制御放出塩化カリウム錠剤を提 供することである。

本発明のさらにもう１つ他の目的は、安全な電解質補充剤として作用するような 制御放出塩化カリウム錠剤を提供することにある。

本発明のもう１つ曲の目的は、カリウム欠乏の患者に安全な治療方法を提供する ことである。

本発明のさらにもう１つ他の目的は、患者のカリウム欠乏を予防するような方法 で、患者に利尿剤と一緒に投与できる制御放出塩化カリウム錠剤を提供すること である。

本発明のこれらおよび他の目的は１本開示を読むことにより当該分野の熟練者に 明らかになる。

発明の詳説 本発明の本質は、制御放出塩化カリウム錠剤にある。

該錠剤の活性成分は塩、塩化カリウムであり、特にカリウムカチオンである。該 カリウムカチオンは、副作用を避け、カリウム欠乏を予防または軽減するような 方法で、患者に投与することが好ましい。本発明のＫＧ／は、利尿剤と一緒に投 与してもよい。

塩、塩化カリウム（ＫＣＡＦ）は、鉱物カリ岩塩またはカリ岩塩として天然に存 在する。塩化カリウムの種々の工業的調製物がある。ざらに、多数の医薬上の塩 化カリウム調製物がある。塩化カリウムは白色結晶であり、結晶粉末は次の物理 性状を有する：比重１．９８；融点７７３℃；２．８−の水に、１．８ｇの沸騰 水に、１４−のグリセロールに、約２５０ｒｎｌのアルコールに１ｇ溶解：エー テルおよびアセトンには不溶。

本発明によれば、約３０〜約５０メツシユ（約０．５９〜０．２９ｍｍ）、好ま しくは、約４０メツシユ（約０゜３７ｍｍ）の粒度分布範囲を有する塩化カリウ ム結晶を、被覆またはマイクロカプセル化に付される「種」よれば、はんの小量 の結晶が、前記の範囲外にありうる。

前記のサイズを有する塩化カリウム結晶が得られたら、ついで、主成分としてエ チルセルロースおヨヒ副成分としてヒドロキシプロピルセルロースを含有スるポ リマー被覆で被覆する。エチルセルロースのヒドロキシプロピルセルロースに対 する重量比は、少なくとも３．０である。本発明によれば、（エチルセルロース ：ヒドロキシプロピルセルロース）　重Ｗｋ比６ｉ　、　約３．０：１〜約３０ 　：　１、好ましくは約５、Ｏ：１〜約１８：１、さらに好ましくは約９：１の 範囲とすることができる。ヒドロキシプロピルセルロース（分１ｉｔ６ｏｏｏ。

〜１００００００　、好ましくは約１０００００　）　は、商標りｔ、セｔｖ” 　（Ｋｌｕｃｅｌ■）の下１、ラフレス社（Ｈｅｒｗｌｅｓ）により販売されて いる。ヒドロキシプロピルセルロースは、全部または一部を、商標カーボワック ス■（Ｃａｒｂｏｗａｘｏ）の下、ユニオンカーバイト社（ＵｎｉｏｎＣａ、ｒ ｂｉｄｅ　）により販売されているような、ポリエチレングリコールで置き換え てもよい。分子量２００〜８０００が、有用であり、好ましくは％１０００〜６ ０００　である。

エチルセルロースのヒドロキシプロピルセルロースに対する適当なバランスを提 供することにより、胃においては完全なまま残るが、（そしてその後）被覆結晶 （マイクロペレット）中に含有される塩化カリウムを溶かし、浸出する胃液に浸 透性のポリマーフィルムを棟上に形成できる。さらに、これらのマイクロペレッ トは、胃に到達すると速やかに分離し、かくして、刺激を引き起こすことがあり うる多量のＫＣＡ’の蓄積を避ける。

結晶上のポリマー被覆（エチルセルロースおよびヒドロキシプロピ、ルセルロー スの組合せ）は、マイクロペレット全重量の約９．５〜約１８％、好ましくはマ イクロペレットの重量の約１３．３％になるようにする。

より ６少ない量であると、すなわち、マイクロペレット全重量の約９％より少ない量 だと、圧縮工程の間に、塩化カリウム結晶上のベアースポット形成を生じ、経口 投与後、体内で塩化カリウムの好ましくない速やかな放出を導くことになりうる 。ポリマー被覆の量を、実質的に１８％以上に上げることは、塩化カリウムの放 出を、患者が完全に吸収できない程に遅くしつる。

本発明者らは、マイクロペレットの総重量に基づいて、約９．０〜約１５重量％ 、さらに好ましくは１１．９重量％の量のエチルセルロース、および約０．５〜 ３．０％の量のヒドロキシプロピルセルロースからなる被覆を用いることが好ま しいということを見い出した。

１００と命名され、商標エトセル■スタンダードプまたはエトセル■ミディアム １００　（Ｅｔｈｏｃｅｌ■Ｍｅｄｉｕｍ　１００　）で、ダウ・ケミカル社（ Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　）より販売されているような、高分子量エチルセル ロースを用いることが特に好ましい。１００命名物質のような高分子物質の使用 は、圧縮時における破損を制限する。エチルセルロースに関する数値命名は、一 般に、該製品の粘度に対応し、大きな数値命名は、より高粘度およびより高分子 量を示す。１００の命名は、８０％トルエン−２０％エタノール溶媒中の５％溶 液で測定した場合の約８５〜１１０　ＣＰの粘度に相当する。有用なエチルセル ロースの命名は、７およびそれ以上であり、少なくとも６　ｃｐ　の粘度に相当 し、錠剤に圧縮する結晶にとっては、４ＱＣＰ以上（命名４５またはそれ以上） であることが好ましい。エトキシル含量は、約４５〜４９．５Ｘ、好ましくは４ ５〜４６．５Ｘとすることができる。本発明者らは、他のエチルセルロース製品 と比較した場合、圧縮時における破損が少ないのて、エチルセルロース１００が 好ましいと決定した。

タイプ１０のような低粘度エチルセルロースは、圧縮による破損が問題でない、 カプセル投与用の被覆結晶を作製するのに特に有用である。

塩化カリウムは、通常、１日に２〜４ｇの範囲の比較的多量の経口投与量で供給 される。患者に与えられる塩の大量ゆえに、胃腸刺激がｄ通である。この刺激は 、わずかな不快から胃潰瘍までの範囲でありうる。

前記の方法で結晶をマイクロペレットに含め、ついで常法で錠剤に圧縮すること により、胃腸刺激が瑳和され、除去される。

前記のメツシュ・サイズを有する塩化カリウムの個々の結晶は、常法で、適当な 徐放性剤で被覆され、錠剤に圧縮される。個々の被覆結晶に水性環境が接触する と比較的速やかに分解できるように、すなわち、経口投与後、５分以内に分解が 起こるような方法で、錠剤を被覆し、圧縮する。

用いる製法は、ワックス−マトリックスおよび／またはコアセルベーション処方 に比べ、より均一な溶解を行なうことの可能なように制御した均一な被覆を用い る。よって、本発明に従い製造される錠剤の速やかな分解および制御した溶解は 、腸の婢動運動が、広い表面積にわたって被覆結晶を分布させることを可能にす る。従って、濃縮された量の塩化カリウムが、胃腸粘膜と接触するようになるこ ともなく、この為、胃潰瘍の賎会が減少する。これは１本発明の最も重要な特徴 の１つである。

カリウム補足療法の重要性は、十分に認識されている。医者は、慢性利尿剤治療 の間、低カリウム血症を予防する製品を必要としている。このタイプの療法を行 なうには、患者の同意が必須である。大部分の患者に推奨される投与量は、分割 投与で、１日当たり４０ｍＥｑである。現在承認されているラベル表示に従い、 ２ＱｍＥｑ、またはｌＱｍＥｑのサイズを有する２錠を１日に２回服用し、１日 量の４ＱｍＥｑを得るべきである。

本発明により提供される処方では、錠剤は２ＱｍＥｑ含有しており、１回投用当 たりのカリウムの推奨有効量は変わらない。１日量は、１日に１錠を２回で達成 でき、投与量たりの個々の単位の少ないために同意が容易となる。２ＱｍＥｑ錠 剤はまた医者に、２ＱｍＥｑ液体療法よりさらに好ましい投与形と、同様の徐放 処方の２つの錠剤を処方する別法を提供する。

高投与量の利尿剤療法の間、低カリウム血症の激しい場合、カリウムの損失を減 少させるため、高投与量（６０〜８０ｍＥ（１）のカリウムが要求される。この ような場合においでは、医者は、彼の判断で、同意の問題を伴なう患者を治療す る際に、安全な高強度錠剤を入手できる。本発明により製造された錠剤は、胃腸 管に対し、非刺激性および非毒性である証拠がある。

本発明に従って製造された錠剤は、水の中に置かれ。

または水性食品の上に置かれた場合、多数のサブ・ユニットに崩壊する。サブ・ ユニットまたはマイクロペレットに分解した後、子供および大きな錠剤をのみ込 むことがしばしば困難である老人患者に、本発明の塩化カリウムをさらに容易に 投与できる。該錠剤は１通常の圧縮助剤、例えば、微結晶性セルロース、崩壊剤 、例えば、クロスポビドンおよび滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含 有することもできる。

実施例は、以下に示すように調製する：実施例１ 塩化カリウム結晶（３０〜５０メツシユ）を、６〃ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ 　）流動床カラムを用い°、１５％（Ｗ／Ｗ）　のエトセル■１０およびＰＥＧ ４５００Ｅ　（１４：　１比）で被覆した。エトセル■タイプ１０およびＰＥＧ ４５００Ｅ　を、クロロホルムおよびメタノール（４：１比）の混合溶媒系に溶 かした。結晶を入口温度６０℃で被覆した。噴霧圧は１．５バールで、噴霧速度 は、１分当り約１５１ｎ！であった。その後、９３％の被覆結晶１、■ ６％のエトセル　ＰＨＩ　Ｑ　１　（Ａｖｉｃｅｌ■ｐＨ１ｏ１）（微結晶性セ ルロース）および１％のクロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）を十分に 混合し、カプセル−成形パンチを備えたストークスＤＳ３プレス（５ｔｏｋｅｓ ＤＳ　３　ｐｒｅｓｓ　）　（０，３４“ｘｏ、８７３”ｘＯ，０８６“）で錠 剤に圧縮した。錠剤の用量は％２ＱｍＥｑまたは１５００ｍｇＫＣ／であった。

塩化カリウム結晶のもう１つのバッチを、１５％（Ｗ／Ｗ）のエトセル■１００ およびＰＥＧ４５００Ｅ（１４：１比）で被覆し、前記の賦形剤を含有する錠剤 に圧縮した。用いたエチルセルロースのタイプを除いては、全ての実験操作は、 前記と同様にした。

被覆結晶（マイクロペレット）の溶解研究は、脱イオン水中で行なった。

次の表は、溶解試験の概要である： 第　１　表 ＫＣ／放出の累積％ １時間　２時間　４時間　６時間　１チ″−＋ｚ　／Ｌ／ロースタイブ 被覆結晶　１７　３５　６３　８５　エトセル■１゜錠剤　４６　６３　８３　 ９６ 被覆結晶１２５９８６９６セト七Ｌｏ１００錠剤　１５　４０　７６　９１ 実施例２ 塩化カリウム結晶（３０〜５０メツシユサイズ）を、６　Ｌ／　クルスター流動 床カラムを用い、１５％（ｗ／Ｗ）■　［Ｆ］ ノエトセル　１ｏ、クルセルＬ、Ｆ、（Ｋｌｕｃｅｌ”Ｌ、Ｆ、）およびステア リン酸マグネシウム（８，５：１：０．Ｓ比）［Ｆ］ で被覆した。エトセル　１０およびクルセル［Ｆ］Ｌ、Ｆ。

を、クロロホルムおよびメタノールの混合溶媒系に溶かした。ついでステアリン 酸マグネシウムを、ポリマー溶液に加え懸濁液を形成した。該懸濁液を、被覆プ ロセスの間中、ラボ攪拌器を用い攪拌し、ステアリン酸マグネシウムの沈殿を避 けた。結晶を入口温度６０℃で被覆した。噴霧圧は、１．５バールであり、噴霧 速度は、１分当り約１５ｍ１であった。その後、９３％の被覆結晶、６％のアビ セル［Ｆ］ＰＨＩＯＩ　（微結晶性セルロース）および１％のクロスポビドン（ 架橋ポリビニルピロリドン）を十分に混合し、カプセル形錠剤に圧縮する。該錠 剤の用量は、２ｏｍＥｑ　または１５ｍｇＫＧ／であった。

塩化カリウム結晶のもう１つのバッチを、１５％（Ｗ／Ｗ）のエトセル［Ｆ］１ ００１クルセル■Ｌ、Ｆ、およびステアリン酸マグネシウム（８，５：　１　： 　０．５比）で被覆し、前記と同一の賦形剤で錠剤に圧縮した。用いたエチルセ ルロースのタイプ以外は、全ての実験操作は、前記と同様にした。

被覆結晶および錠剤の溶解研究を、脱イオン水中で次の表は、溶解試験の概要で ある： 第２表 ＫＣ１！放出の累積％ １時間　２時間　４時間　６時間　エトセルタイプ被Ｎ結晶　３３　５２　７８ 　９４　エトセｔｖ＠１０錠剤　５２　６９　８６　９７ 被覆結晶　２７　５９　８４　９５　エトセルＬ＠）１００錠剤　２６　５５　 ８３　９４ 本発明の好ましい具体例によれば、１５００ｍｇの塩化カリウムを含有する塩化 カリウム錠剤が製造される。

カリウム結晶は、これら錠剤の約６８〜約８６．５重量％を構成し、塩化カリウ ム結晶で形成されるマイクロペレットの重量に基づいて、９〜１５重量％の範囲 の量におけるエチルセルロース（好ましくは、エトセル■１００）：　マイクロ ペレットの重量に基づいて０．５〜３重量％のヒドロキシプロピルセルロース二 錠剤の重量に基づいて０．５〜２重量％のステアリン酸マグネシウム二錠剤の重 量に基づいて３〜１０重量％の微結晶性セルロース；錠剤の重量に基づいて０， ５〜２重量％のクロスポビドンで被覆される。

各々のこれら範囲のうち、１５００ｍｇ　錠剤は、７９重量％の塩化カリウム、 １１．９重量にのエチルセルロース（好ましくは、エトセル■１００）、　１． ４重ｔχのヒドロキシプロピルセルロース、０．７重量％のステアリン酸マグネ シウム、６重量％の微結晶性セルロースおよび１重量％のクロスポビドンを含有 することが特に好ましい。

本発明によれば、臨床バッチの塩化カリウム１５００ｍｇ錠剤が製造された。次 の第３表に示すように、錠剤を構成した。

第　３　表 塩化カリウムＳ　、Ｒ，錠剤 （２０ｍＥｑ）　１５００　ｍ？　塩化カリウム、ＵＳＰ　２５５．０ＯＫＦ　 ７９．０２２５Ｉｎ９エチルセルロース、ＮＦ　３８．２５に６１　１１．９（ エトセル■、タイプ１００） ２７〜　ヒドロキシプロピルセルロース、４．５０　Ｋ９　１．４ＮＦ（クルセ ルびり、Ｌ、Ｆ、） １３ｍ′？ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ　２．２５　Ｋ９　０．７１１４■ 　微結晶性セルロース、ＮＦ　１９．３６ＫＳ’　６．０（アビセル、＠ＰＨＩ Ｏ１，） １９ｍ？　クロスポビドン、ＮＦ　３．２３に９　１．０（ポリプラストンＸＬ ） 米　メチルアルコール、ＮＦ　１６８．６５〜　米（メタノール） 米　塩化メチレン、ＮＦ　Ｓ４６．４５に９　米１８９８Ｉｎ９　合計　３２２ ．５９ＫＶ１７００００錠剤比較実験 本発明の詳細な説明するために、本発明により製造された塩化カリウム錠剤（２ ０ｍＥｑ　）を、次の４市販製品ニスｏ　−ＫＯ（Ｓｌｏｗ−ＫＯ）（チバ社（ Ｃ１ｂａ）の糖衣ワックス・マトリックス錠剤）；ミクロ−にエクステンカツプ ス■（Ｍｉｃｒｏ−Ｋ　Ｅｘｔｅｎｃｏｐｓ■）（エイ・エッチ・ロビンス社（ Ａ−Ｈ−Ｒｏｂｉｎｓ　）のポリマー被覆結晶ｉＫｃ／粒子のカプセル剤）；カ オン■エリキシ／Ｌ７　（Ｋａｏｎ■Ｅｌｉｘｉｒ）　（液体グルコン酸カリウ ム）。

およびブラセボ、と比較する臨床試験を行なった。

１日当り３ＱｍＥｑ　ｔ７）投与量で、２ＱｍＥｑのＫＣ／錠剤を、４標準製品 と比較する、この特定の検査員盲験において、重大な内視鏡による病変は、本発 明の錠剤には見い出されなかった。全体に、該錠剤の安全性は、比較剤と比べて 同等であるかまたはどれよりも優れていた。

本発明を、その最も好ましい具体例であると考えられる事を本明細書に開示し、 記載した。本明細書を読むことにより当該分野における熟練者は、変形を思いつ くことができ、そのような変形も、本発明の範囲内のものと意図されることに注 意すべきである。

国際調査報告 １ｍ−勧−ａｌＡｍ４ｍｂｗ味ｐｃｒ７ｕｓ　８６／ＱＯ３１８ＩＮＴＥＲＮ入 τｒＯＮＡム　ＡＰ：’Ｉ、ＺＣＡＴＩＯＮ　Ｎｏ、　ＰＣＴ／ＵＳ　８６１０ ０３１１３　（ＳＡ　１２２７０）

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）調剤単位の全重量に基づいて、約６８〜約８６．５重量％の範囲の量の塩 化カリウムである、複数の被覆塩化カリウム結晶； 被覆結晶の全重量に基づいて、約９〜約１５重量％の範囲の量のエチルセルロー ス、および被覆結晶の全重量に基づいて約０．５〜約３重量％の範囲の量のヒド ロキシプロピルセルロースおよびポリエチレングリコールから選ばれる少なくと も１つの物質からなる個々の塩化カリウム結晶用の被覆物質； からなる経口投与用の塩化カリウムの調剤単位。
2. （２）被覆結晶を圧縮し、錠剤を形成する前記第（１）項の医薬調剤単位。
3. （３）錠剤がさらに、錠剤の全重量に基づいて約０．５〜２．０重量％の範囲の 量のステアリン酸マグネシウムからなる前記第（２）項の医薬調剤単位。
4. （４）錠剤がさらに、錠剤の全重量に基づいて約３〜１０重量％の範囲の量の微 結晶性セルロースからなる前記第（３）項の医薬調剤単位。
5. （５）さらに、錠剤の全重量に基づいて、約０．５〜約２．０重量％の範囲の量 のクロスポビドンからなる前記第（４）項の医薬調剤単位。
6. （６）塩化カリウムが、約３０〜約５０メツシユの範囲のメツシユ・サイズを有 する結晶形である前記第（１）項の医薬調剤単位。
7. （７）塩化カリウム結晶が、約４０メツシユのメツシユサイズである前記第（６ ）項の医薬調剤単位。
8. （８）エチルセルロースが、エチルセルロース４５またはそれより高級である前 記第（２）項の医薬調剤単位。
9. （９）エチルセルロースが、エチルセルロース１００である前記第（８）項の医 薬調剤単位。
10. （１０）ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリエチレングリコールから選択 した物質が、ヒドロキシプロピルセルロースである前記第（１）項の医薬調剤単 位。
11. （１１）ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリエチレングリコールから選択 した物質が、ポリエチレングリコールである前記第（１）項の医薬調剤単位。
12. （１２）前記第（１）項による調剤単位の治療有効量の塩化カリウムを患者に投 与することからなるカリウムを必要する患者にカリウムを供給する方法。
13. （１３）調剤単位を、投与前に水中または水性食品上で分解する前記第（１２） 項の方法。