JPS6251675A - １，５−ベンゾチアゼピン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体及びその製造方法Info
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- JPS6251675A JPS6251675A JP19015185A JP19015185A JPS6251675A JP S6251675 A JPS6251675 A JP S6251675A JP 19015185 A JP19015185 A JP 19015185A JP 19015185 A JP19015185 A JP 19015185A JP S6251675 A JPS6251675 A JP S6251675A
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Landscapes
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、式（ＩＩ
ＬＩＣＨ３
（式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表わす）で
表わされる、新規な２−（４−メトキシフェニル）−５
−（２−ジメチルアミンエチル）−１，５−ペンゾチア
ゼぎンー３．４（５Ｈ）−ジオキン−２−カルざン酸誘
導体及びその製造方法に関する。
表わされる、新規な２−（４−メトキシフェニル）−５
−（２−ジメチルアミンエチル）−１，５−ペンゾチア
ゼぎンー３．４（５Ｈ）−ジオキン−２−カルざン酸誘
導体及びその製造方法に関する。
（従来の技術）
１．５−ベンゾチアゼピン誘導体、就中シス−（＋１−
２− （４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５
−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，６−シヒド
ロー１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（一
般名：塩酸ジルチアゼム）は、冠血管抗張剤として、特
に労作性狭心症、陳旧性心筋梗塞における狭心痛の改善
の治療剤として、現在広く臨床に使用されている有用な
医薬化合物である。
２− （４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５
−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，６−シヒド
ロー１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（一
般名：塩酸ジルチアゼム）は、冠血管抗張剤として、特
に労作性狭心症、陳旧性心筋梗塞における狭心痛の改善
の治療剤として、現在広く臨床に使用されている有用な
医薬化合物である。
従来から塩酸ジルチアゼムの製造方法としては、特公昭
４６−４３７８５号公報を初めとして数多く報告されて
いるが、その中でも中間体化合物に１．５−ベンゾチア
ゼピン誘導体の３，４−ジオン体化合物を経由する製造
方法としては、特開昭５８−１０６４７７号公報、同５
８−１８０４７６号公報、同５８−２０６５７７号公報
、同５９−２０２７３号公報等が挙げられる。しかしな
がら、これら特許公報の開示内容についてみると、いず
れも１，４−ベンゾチアジン環の環抗大反応によって、
数工程を経て製造されており、全体の収率が比較的劣る
。
４６−４３７８５号公報を初めとして数多く報告されて
いるが、その中でも中間体化合物に１．５−ベンゾチア
ゼピン誘導体の３，４−ジオン体化合物を経由する製造
方法としては、特開昭５８−１０６４７７号公報、同５
８−１８０４７６号公報、同５８−２０６５７７号公報
、同５９−２０２７３号公報等が挙げられる。しかしな
がら、これら特許公報の開示内容についてみると、いず
れも１，４−ベンゾチアジン環の環抗大反応によって、
数工程を経て製造されており、全体の収率が比較的劣る
。
（発明が解決しようとする問題点）
本発、明者らは、塩酸ジルチアゼムの製造方法について
鋭意研究を重ねた結果、フェニルチオ誘導体を直接環化
反応に付することにより、１．５一ペンゾチアゼビン誘
導体の６，４−ジオン体を製造することが出来るという
知見を得、更に、得られた物質が、２位にカルボキシル
基を持つ構造から成る新規化合物であることを見出し、
本発明を完成するに到った。
鋭意研究を重ねた結果、フェニルチオ誘導体を直接環化
反応に付することにより、１．５一ペンゾチアゼビン誘
導体の６，４−ジオン体を製造することが出来るという
知見を得、更に、得られた物質が、２位にカルボキシル
基を持つ構造から成る新規化合物であることを見出し、
本発明を完成するに到った。
（問題点を解決するための手段）
本発明は塩酸ジルチアゼムの合成用中間体であＣＨ２・
ＣＨ２・Ｎ・（ＣＨ３）２ （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表わす）で
表わされる新規な２−（４−メトキシフェニル）−５−
（２−ジメチルアミノエチル）−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−３，４（５Ｈ）−ジオキソ−２−カルボン酸誘導
体及びその製造方法を提供するものである。
ＣＨ２・Ｎ・（ＣＨ３）２ （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表わす）で
表わされる新規な２−（４−メトキシフェニル）−５−
（２−ジメチルアミノエチル）−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−３，４（５Ｈ）−ジオキソ−２−カルボン酸誘導
体及びその製造方法を提供するものである。
本発明において、式ｆＩｌで表わされる新規な目的化合
物は、次の如き製造方法により得ることが出来る。即ち
、式（ｎ） （式中、Ｒは前記と同じ） で表わされる２−（２−（２−ジメチルアミノエチルア
ミン）−フェニルチオ］−２−（４−メトキシフェニル
）酢酸アルキルエステルヲ、有機溶媒中にてｎ−ブチル
リチウム、リチウムジイソゾロビルアミンの如き塩基で
処理し、引き続き、塩化オキサリル又はジエチルシュウ
酸で処理することにより環化反応を行い、式（Ｉｔで表
わされる目的化合物を製造することが出来ろ。（下記反
応工程図ン （ＩＩ） ｍ（
式中、Ｒは前記と同じ） 本反応において使用される有機溶媒としては、例えばジ
メトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン等のエーテル類、或いは、これら溶媒の
２種以上の混合溶媒等を挙げられる。
物は、次の如き製造方法により得ることが出来る。即ち
、式（ｎ） （式中、Ｒは前記と同じ） で表わされる２−（２−（２−ジメチルアミノエチルア
ミン）−フェニルチオ］−２−（４−メトキシフェニル
）酢酸アルキルエステルヲ、有機溶媒中にてｎ−ブチル
リチウム、リチウムジイソゾロビルアミンの如き塩基で
処理し、引き続き、塩化オキサリル又はジエチルシュウ
酸で処理することにより環化反応を行い、式（Ｉｔで表
わされる目的化合物を製造することが出来ろ。（下記反
応工程図ン （ＩＩ） ｍ（
式中、Ｒは前記と同じ） 本反応において使用される有機溶媒としては、例えばジ
メトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン等のエーテル類、或いは、これら溶媒の
２種以上の混合溶媒等を挙げられる。
また、反応温度は通常−７０℃から室温であるが、塩基
との処理の場合は一７０°Ｃから一５０°Ｃの範囲内で
、引き続（塩化オキサリル又はジエチルシュウ酸との処
理の場１合は一５０°Ｃから室温の範囲内で反応を行う
ことが望ましい。この様な温度条件下に、反応は１時間
から２０時間で終了する。
との処理の場合は一７０°Ｃから一５０°Ｃの範囲内で
、引き続（塩化オキサリル又はジエチルシュウ酸との処
理の場１合は一５０°Ｃから室温の範囲内で反応を行う
ことが望ましい。この様な温度条件下に、反応は１時間
から２０時間で終了する。
更に、本反応において使用される塩基及び塩化オキサリ
ル又はジエチルシュウ酸の使用量は、式（ＩＩ）の化合
物１モルに対して、通常Ｊ塩基２モル及び塩化オキサリ
ル又はジエチルシュウ酸１モルからやや過剰モルの割合
で使用することが出来る。
ル又はジエチルシュウ酸の使用量は、式（ＩＩ）の化合
物１モルに対して、通常Ｊ塩基２モル及び塩化オキサリ
ル又はジエチルシュウ酸１モルからやや過剰モルの割合
で使用することが出来る。
また、本発明によれば、式（Ｉｌで表わされる新規な目
的化合物は、次の如き製造方法によっても得ることが出
来る。
的化合物は、次の如き製造方法によっても得ることが出
来る。
即ち、式（ＩＩ）
ＣＨ２・ＣＨ２・Ｎ拳（ＣＨＪ２
（式中、Ｒは前記と同じ）
で表わされる２−Ｃ２−Ｃ２−ジメチルアミノエチルア
ミン）−フェニルチオ］−２−（４−メトキシフェニル
’） 酢＆ （又はそのアルキルエステル）を、有機溶
媒中にて塩化オキサリル又は塩化メトキサリルと反応さ
せ、式（Ｉｆｆ） ＩＩＣＨ３ （式中、Ｒは前記と同じ） で表わされる２−〔メトキシオキサリル−（２−ジメチ
ルアミノエチル）アミノ〕−フェニルチオ−２−（４−
メトキシフェニル）酢酸（又はそのアルキルエステル）
を得、次いで、この化合物ヲ環化反応に付すことにより
、式（ＩＩで表わされる化合物を製造することが出来ろ
。（下記反応工程図）（式中、Ｒは前記と同じ） 上記反応において、式（ｍ）の製造は、通常、適当な溶
媒中で例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン等のハロゲン化アルカン、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、アセトニ
） ＩＩル等の極性溶媒等の中で、或いはこれら溶媒の
２種以上の混合溶媒の中で、式（ＩＩ）の化合物を塩化
オキサリル又は塩化メトキサリルで処理することにより
行われる。
ミン）−フェニルチオ］−２−（４−メトキシフェニル
’） 酢＆ （又はそのアルキルエステル）を、有機溶
媒中にて塩化オキサリル又は塩化メトキサリルと反応さ
せ、式（Ｉｆｆ） ＩＩＣＨ３ （式中、Ｒは前記と同じ） で表わされる２−〔メトキシオキサリル−（２−ジメチ
ルアミノエチル）アミノ〕−フェニルチオ−２−（４−
メトキシフェニル）酢酸（又はそのアルキルエステル）
を得、次いで、この化合物ヲ環化反応に付すことにより
、式（ＩＩで表わされる化合物を製造することが出来ろ
。（下記反応工程図）（式中、Ｒは前記と同じ） 上記反応において、式（ｍ）の製造は、通常、適当な溶
媒中で例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン等のハロゲン化アルカン、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、アセトニ
） ＩＩル等の極性溶媒等の中で、或いはこれら溶媒の
２種以上の混合溶媒の中で、式（ＩＩ）の化合物を塩化
オキサリル又は塩化メトキサリルで処理することにより
行われる。
反応温度は臨界的ではなく、使用する出発原料の種類や
溶媒の種類等に応じて広範に変えることが出来るが、通
常−１０°Ｃから反応混合物の還流温度、好ましくは０
°Ｃから室温で反応を行うことが望ましい。この様な温
度条件下に反応は数分から２時間程度で終了する。
溶媒の種類等に応じて広範に変えることが出来るが、通
常−１０°Ｃから反応混合物の還流温度、好ましくは０
°Ｃから室温で反応を行うことが望ましい。この様な温
度条件下に反応は数分から２時間程度で終了する。
式（ＩＩ）の化合物に対する塩化オキサリル又は塩化メ
トキサリルの使用量は、夫々式（ＩＩ）の化合物１モル
に対して１モルからやや過剰モルの割合で使用すること
が出来る。
トキサリルの使用量は、夫々式（ＩＩ）の化合物１モル
に対して１モルからやや過剰モルの割合で使用すること
が出来る。
本反応により、式（Ｉｎ）の化合物又はその塩が生成す
るがこのものは常法に従い、そのまま若しくは一旦反応
混合物から分離した後、次の環化反応に付すことが出来
る。
るがこのものは常法に従い、そのまま若しくは一旦反応
混合物から分離した後、次の環化反応に付すことが出来
る。
式（ＩＩＴ）の化合物の環化は、例えばジメチルスルホ
キシｒ中で、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如き
塩基性物質の存在下に行うことが出来る。
キシｒ中で、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如き
塩基性物質の存在下に行うことが出来る。
反応温度は、通常０°Ｃから７０°Ｃ１好ましくは０６
Ｇから室温の範囲内で行うことが望ましい。この様な温
度条件下に反応は１時間から２０時間程度で終了する。
Ｇから室温の範囲内で行うことが望ましい。この様な温
度条件下に反応は１時間から２０時間程度で終了する。
式（ＩＩＩ）の化合物に対する水素化す） ＩＪウム、
水素化カリウムの如き塩基の使用量は、式（ＩＩＴ）の
化合物１モルに対して、１モルから２モルの割合で使用
することが出来る。
水素化カリウムの如き塩基の使用量は、式（ＩＩＴ）の
化合物１モルに対して、１モルから２モルの割合で使用
することが出来る。
以上の通り、本発明の新規な目的化合物である式（Ｉ）
で表わされろ２−（４−メトキシフェニル）−５−（２
−ジメチルアミンエチル）−１，５−ベンゾチアゼピン
−３，４（５Ｈ）−ジオキソ−２−カルボン酸アルキル
エステルは、前述した製造方法により得られるが、この
化合物を反応混合物から分離精製するには、例えば抽出
、濾過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の
方法を適宜選択、組合せて用いることにより達成される
。
で表わされろ２−（４−メトキシフェニル）−５−（２
−ジメチルアミンエチル）−１，５−ベンゾチアゼピン
−３，４（５Ｈ）−ジオキソ−２−カルボン酸アルキル
エステルは、前述した製造方法により得られるが、この
化合物を反応混合物から分離精製するには、例えば抽出
、濾過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の
方法を適宜選択、組合せて用いることにより達成される
。
なお、本発明の製造方法において出発物質として使用さ
れる式（ＴＩ）の化合物は、従来の文献に記載の新規な
化合物であり、例えば、公知の化合物である２−（２−
ジメチルアミノエチルアミノ）チオフェノールと２−ハ
ロデー／置換−２−（４−メトキシフェニル）酢酸エス
テルとを、メタノール、エタノールの如き溶媒中、水酸
化ナトｖウム、水酸化カリウム等の塩基性物質の存在下
に反応させることにより容易に得ることが出来る。
れる式（ＴＩ）の化合物は、従来の文献に記載の新規な
化合物であり、例えば、公知の化合物である２−（２−
ジメチルアミノエチルアミノ）チオフェノールと２−ハ
ロデー／置換−２−（４−メトキシフェニル）酢酸エス
テルとを、メタノール、エタノールの如き溶媒中、水酸
化ナトｖウム、水酸化カリウム等の塩基性物質の存在下
に反応させることにより容易に得ることが出来る。
（発明の効果）
本発明により得られる式（Ｉｌで表わされる２−（４−
メトキシフェニル）−５−（２−ジメチルアミノエチル
）−１，５−ペンゾチアゼピ；／〜６．４（５Ｈ）−ジ
オキソ−２−カルボン酸（又はそのアルキルエステル）
は新規な化合物であり、医薬品合成用中間体とｌ−て重
要な化合物である。
メトキシフェニル）−５−（２−ジメチルアミノエチル
）−１，５−ペンゾチアゼピ；／〜６．４（５Ｈ）−ジ
オキソ−２−カルボン酸（又はそのアルキルエステル）
は新規な化合物であり、医薬品合成用中間体とｌ−て重
要な化合物である。
そして、本発明の製造方法によれば、１．５−ペンゾチ
アゼぎン誘導体の３，４−ジオン体を高収率で、容易に
得ることが出来、反応系全体が緩和な条件下に進行する
という利点を有している。
アゼぎン誘導体の３，４−ジオン体を高収率で、容易に
得ることが出来、反応系全体が緩和な条件下に進行する
という利点を有している。
（実施例）
以下に、本発明を更に具体的に説明するために、実施例
及び参考例を挙げる。
及び参考例を挙げる。
実施例１゜
メチル２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−ジメ
チルアミノエチル）−１，５−ベンゾチアゼピン−３，
４（５Ｈ）−ジオキソ−２−カルボキシレート（式（■
））の合成 アルデン気流下、メチル２Ｃ２−Ｃ２−ジメチルアミノ
エチルアミノ）フェニルチオ〕−２−（４−メトキシフ
ェニル）アセテート１．２ｇを無水テトラヒドロンラン
１００１１！ｌに溶解し、冷却下に、ｎ−ブチルリチウ
ム３．７８Ｒｔを滴下した。滴下後−７０℃で２．５時
間攪拌した。次に、オキサリルクロリ？０．２７４ｒｎ
ｌの無水テトラヒドロフラン（１Ｑｍ／）溶液を一７０
℃で徐々に滴下し、滴下後、反応溶液を徐々に宰温にも
どしながら一夜攪拌した。反応溶液を濾過後、減圧で濃
縮し、残渣を５％塩酸で抽出した。抽出した塩酸水溶液
をジエチルエーテル１００ｕＪで洗浄、炭酸水素ナトリ
ウムで塩基性とし、クロロホルムで抽出した。
チルアミノエチル）−１，５−ベンゾチアゼピン−３，
４（５Ｈ）−ジオキソ−２−カルボキシレート（式（■
））の合成 アルデン気流下、メチル２Ｃ２−Ｃ２−ジメチルアミノ
エチルアミノ）フェニルチオ〕−２−（４−メトキシフ
ェニル）アセテート１．２ｇを無水テトラヒドロンラン
１００１１！ｌに溶解し、冷却下に、ｎ−ブチルリチウ
ム３．７８Ｒｔを滴下した。滴下後−７０℃で２．５時
間攪拌した。次に、オキサリルクロリ？０．２７４ｒｎ
ｌの無水テトラヒドロフラン（１Ｑｍ／）溶液を一７０
℃で徐々に滴下し、滴下後、反応溶液を徐々に宰温にも
どしながら一夜攪拌した。反応溶液を濾過後、減圧で濃
縮し、残渣を５％塩酸で抽出した。抽出した塩酸水溶液
をジエチルエーテル１００ｕＪで洗浄、炭酸水素ナトリ
ウムで塩基性とし、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下にクロロホルムを留去した。留去
後、油状のメチル２−（４−メトキシフェニル）−５−
（２−ジメチルアミノエチル）−１，５−ペン・戸チア
ゼぎンー３，４（５Ｈ）−ジオキソ−２−カルざキシレ
ート０．８１＃（収率５９％）を得た。
ウムで乾燥後、減圧下にクロロホルムを留去した。留去
後、油状のメチル２−（４−メトキシフェニル）−５−
（２−ジメチルアミノエチル）−１，５−ペン・戸チア
ゼぎンー３，４（５Ｈ）−ジオキソ−２−カルざキシレ
ート０．８１＃（収率５９％）を得た。
工Ｒ，Ｎｅａｔ 。
ｍａＸ、０．１７５０１１７３０１１７２０１１７１０
．１６５０、 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ ３）δ： ２−２５ （３Ｈ＃ ８
、Ｎ−ＣＨ５） −２，３７（３Ｈ、ｓ 、 Ｎ−Ｍ
ｅ ）、２．４０−３．００（２Ｈｖ ｍ ＃ −ＣＨ
２−）、３．７６（３Ｈ＊５ｔ−ＯＣ’Ｈ，）、３−８
１ （３Ｈ、ｓ ｌ −０ＣＨ３）、６．９０−４−４
０ （２Ｈ１ｍ ｌ −ＣＨ２−）、６．６０−
７．６０（８Ｈｌ ” ｌ芳香施工（、） 実施例２゜ メチル２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−ジメ
チルアミノエチル）−１，５−ベンゾチアゼピン−３、
４（５Ｈ）−ジオキソ−２−カルボキシレート（式（Ｉ
））の合成 アルゴン気流下、無水テトラヒドロフラン１００戻ｅに
メチル２−（２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）
フェニルチオ］−２−（４−メトキクフェニル）アセテ
ート１．２．９を溶解し、水冷下に水素化す） ＩＪウ
ム０．１３．９を加え３０分間攪拌した。攪拌後、オキ
サリルクロリド０．２８１ｆＬｔの無水テトラヒドロフ
ラン溶液を滴下、さらに乾燥トリエチルアミン０．３５
ｇの無水テトラヒドロフラン溶液を滴下した。滴下後
、水冷下に２時間攪拌後、反応溶液を減圧下ＶＣ＠縮し
た。濃縮残渣に水１ＱＱｍｊを加え、クロロホルムで抽
出、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後、
クロロホルム層を無水ｍ（’Ｉｔマグネシウムで乾燥し
、ＭＥＥ下にクロロホルムを留去した。留去後、残渣を
１０％塩酸１００ゴに溶解し、酢酸エチルとジエチルエ
ーテル（３：２）の混液で洗浄した。洗浄した水層を炭
酸水素ナトリウムで塩基性とし、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下にクロロホルムを留去した。
．１６５０、 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ ３）δ： ２−２５ （３Ｈ＃ ８
、Ｎ−ＣＨ５） −２，３７（３Ｈ、ｓ 、 Ｎ−Ｍ
ｅ ）、２．４０−３．００（２Ｈｖ ｍ ＃ −ＣＨ
２−）、３．７６（３Ｈ＊５ｔ−ＯＣ’Ｈ，）、３−８
１ （３Ｈ、ｓ ｌ −０ＣＨ３）、６．９０−４−４
０ （２Ｈ１ｍ ｌ −ＣＨ２−）、６．６０−
７．６０（８Ｈｌ ” ｌ芳香施工（、） 実施例２゜ メチル２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−ジメ
チルアミノエチル）−１，５−ベンゾチアゼピン−３、
４（５Ｈ）−ジオキソ−２−カルボキシレート（式（Ｉ
））の合成 アルゴン気流下、無水テトラヒドロフラン１００戻ｅに
メチル２−（２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）
フェニルチオ］−２−（４−メトキクフェニル）アセテ
ート１．２．９を溶解し、水冷下に水素化す） ＩＪウ
ム０．１３．９を加え３０分間攪拌した。攪拌後、オキ
サリルクロリド０．２８１ｆＬｔの無水テトラヒドロフ
ラン溶液を滴下、さらに乾燥トリエチルアミン０．３５
ｇの無水テトラヒドロフラン溶液を滴下した。滴下後
、水冷下に２時間攪拌後、反応溶液を減圧下ＶＣ＠縮し
た。濃縮残渣に水１ＱＱｍｊを加え、クロロホルムで抽
出、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後、
クロロホルム層を無水ｍ（’Ｉｔマグネシウムで乾燥し
、ＭＥＥ下にクロロホルムを留去した。留去後、残渣を
１０％塩酸１００ゴに溶解し、酢酸エチルとジエチルエ
ーテル（３：２）の混液で洗浄した。洗浄した水層を炭
酸水素ナトリウムで塩基性とし、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下にクロロホルムを留去した。
留去後、得られた残渣をアルミナカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ベンゼン溶出部より油状のメチル２−（４
−メトキシフェニル）−５−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−１，５−ペンゾチアゼピ／−３，４（５Ｈ）−ジ
オキン−２−カルボキシレート０．４２ ＃ （収率３
０％）を得た。
ィーに付し、ベンゼン溶出部より油状のメチル２−（４
−メトキシフェニル）−５−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−１，５−ペンゾチアゼピ／−３，４（５Ｈ）−ジ
オキン−２−カルボキシレート０．４２ ＃ （収率３
０％）を得た。
実施例６゜
（１） メチル２−〔メトキシオキサリル−（２−ジ
メチルアミノエチル）アミノコフェニルチオ−２−（４
−メトキシフェニル）アセテート（式（Ｉｌｌ） ）の
合成 アルがン気流下、オキサリルクロリド０．４５ｆｉｊの
無水塩化メチレン４〇−溶液な０℃に冷却し、メチル２
−（２−ジメチルアミノエチルアミン）フェニルチオ−
２−（４−メトキシフェニル）アセテートｉ、ｏ ｇの
無水塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）を徐々に滴下し、０
°Ｃで１時間攪拌した。さらに、無水メタノールｊＱ肩
Ｊと乾燥トリエチルアミン０．５４ｇの混液を０℃で滴
下し、１時間撹拌した。
メチルアミノエチル）アミノコフェニルチオ−２−（４
−メトキシフェニル）アセテート（式（Ｉｌｌ） ）の
合成 アルがン気流下、オキサリルクロリド０．４５ｆｉｊの
無水塩化メチレン４〇−溶液な０℃に冷却し、メチル２
−（２−ジメチルアミノエチルアミン）フェニルチオ−
２−（４−メトキシフェニル）アセテートｉ、ｏ ｇの
無水塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）を徐々に滴下し、０
°Ｃで１時間攪拌した。さらに、無水メタノールｊＱ肩
Ｊと乾燥トリエチルアミン０．５４ｇの混液を０℃で滴
下し、１時間撹拌した。
攪拌後、反応溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下に塩化メチレンを留去した。
ネシウムで乾燥後、減圧下に塩化メチレンを留去した。
残渣を５％塩酸で抽出し、塩酸溶液なジエチルエーテル
で洗浄後、炭酸水素ナトリウムで塩基性とした。塩基性
水溶液をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾
燥後、減圧下にクロロホルムを留去し、油状物を得た。
で洗浄後、炭酸水素ナトリウムで塩基性とした。塩基性
水溶液をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾
燥後、減圧下にクロロホルムを留去し、油状物を得た。
得られた油状物をアルミナカラムクロマトグラフィーに
付し、ベンゼン溶出物より油状の２−〔メトキシオキサ
リル−（２−ジメチルアミノエチル）アミノコフェニル
チオ−２−（４−メトキシフェニル）アセテート１．０
８ＪＦ（収率８７．８％）を得た。
付し、ベンゼン溶出物より油状の２−〔メトキシオキサ
リル−（２−ジメチルアミノエチル）アミノコフェニル
チオ−２−（４−メトキシフェニル）アセテート１．０
８ＪＦ（収率８７．８％）を得た。
Ｎｅａｔ
ＩＲν −０：１７６２，１７４０，１７３０゜ｍ
ａｘ”ｃＰＩＬ １７２０゜ ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ ３）δ： ２−１７ （３Ｈ、ｓ
、 Ｎ−ＣＨ３）、２−２２ （５Ｈ、ａ 、 Ｎ−
ＣＨ３）、２．３ ＣＪ −２，６０（２Ｈ＋ Ｉｎ
’ｅ −’ＣＨ２−）、３．４５−３．９５ （９
Ｈ。
ａｘ”ｃＰＩＬ １７２０゜ ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ ３）δ： ２−１７ （３Ｈ、ｓ
、 Ｎ−ＣＨ３）、２−２２ （５Ｈ、ａ 、 Ｎ−
ＣＨ３）、２．３ ＣＪ −２，６０（２Ｈ＋ Ｉｎ
’ｅ −’ＣＨ２−）、３．４５−３．９５ （９
Ｈ。
ｍ 、 −０ＣＨ３ｘ ３ ）、４．００−４．６０
（２Ｈ、ｍ。
（２Ｈ、ｍ。
−ＣＨ２−）、５．００−５．１５ （１Ｈ、ｍ 、
Ｃ’Ｈ）、６．６５−７．５５ （８Ｈ、ｍ 、芳香族
Ｈ）、（２） メチル２−（４−メトキシフェニル）
−５−（２−ジメチルアミンエチル）ｆ 、５−ペンゾ
チアゼぎン−３，４（５Ｈ）−ジオキソ−２−カルざキ
シレート（式（Ｉ））の合成 アルビン気流下、無水ジメチルスルホキシド１０−にメ
チル２−〔メトキシオキサリル−（２−ジメチルアミノ
エチル）アミン〕フェニルチオ−２−（４−メトキシフ
ェニル）アセテート０．６１の無水ジメチルスルホキシ
ド（？Ｉｔ）溶液を滴下し、６０％水素化ナトリウム０
．０５２ Ｎを加え、４０’Ｏで１時間攪拌後、ＤｏＣ
に冷却、徐々に室温にもどしながら１時間攪拌した。攪
拌後、反応溶液を氷水ＩＤ０ｆｉＪにそそぎ、酢酸で中
和後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和
炭酸水素すｌ−＋７ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、減圧下にク
ロロホルムを留去し、残渣をアルミナカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ベンゼン溶出部より油状のメチル２−
（４−メトキシフェニル）−５−（２−ジメチルアミノ
エチル）−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（５Ｈ）
−ジオキソ−２−カルボキシレート０．４．９ ＜収率
７２％）を得た。
Ｃ’Ｈ）、６．６５−７．５５ （８Ｈ、ｍ 、芳香族
Ｈ）、（２） メチル２−（４−メトキシフェニル）
−５−（２−ジメチルアミンエチル）ｆ 、５−ペンゾ
チアゼぎン−３，４（５Ｈ）−ジオキソ−２−カルざキ
シレート（式（Ｉ））の合成 アルビン気流下、無水ジメチルスルホキシド１０−にメ
チル２−〔メトキシオキサリル−（２−ジメチルアミノ
エチル）アミン〕フェニルチオ−２−（４−メトキシフ
ェニル）アセテート０．６１の無水ジメチルスルホキシ
ド（？Ｉｔ）溶液を滴下し、６０％水素化ナトリウム０
．０５２ Ｎを加え、４０’Ｏで１時間攪拌後、ＤｏＣ
に冷却、徐々に室温にもどしながら１時間攪拌した。攪
拌後、反応溶液を氷水ＩＤ０ｆｉＪにそそぎ、酢酸で中
和後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和
炭酸水素すｌ−＋７ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、減圧下にク
ロロホルムを留去し、残渣をアルミナカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ベンゼン溶出部より油状のメチル２−
（４−メトキシフェニル）−５−（２−ジメチルアミノ
エチル）−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（５Ｈ）
−ジオキソ−２−カルボキシレート０．４．９ ＜収率
７２％）を得た。
工Ｒ，Ｎｅａｔ 。
ｍａＸ、ｃｒｒＬ−０，１７５ｏ、１７ろ０，１７２０
゜１７１０．１６５０、 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ ３）δ： ２．２５ （３Ｈ，ｓ
、 Ｎ−ＣＨ３）、２．３８ Ｃ３Ｈ，ｓ 、 Ｎ−Ｃ
Ｈ３）、２．４０−３．００（２Ｈ，ｍ、−ＣＨ２−）
、３．７６（３Ｈ，ｓ、。
゜１７１０．１６５０、 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ ３）δ： ２．２５ （３Ｈ，ｓ
、 Ｎ−ＣＨ３）、２．３８ Ｃ３Ｈ，ｓ 、 Ｎ−Ｃ
Ｈ３）、２．４０−３．００（２Ｈ，ｍ、−ＣＨ２−）
、３．７６（３Ｈ，ｓ、。
−０ＣＲ３） 、３．８１ （３Ｈ、ｓ ＊ −０ＣＨ
ｓ ）、６．９゜−４，３５（２Ｈ、ｍ 、 −ＣＨ２
−）、６．６５−７．５５（８Ｈｅ ｍ １芳香族Ｈ） 参考例（出発物質の合成） メチル２Ｃ２−Ｃ２−ジメチルアミノエチルアミノ）フ
ェニルチオ）−２−（４−メトキシフェニル）アセテー
ト（式（■））の合成 アルゴン気流下、２−（２−ジメチルアミノエチルアミ
ノ）チオフェノール０．７６ｇと水酸化カリウム肌２５
４Ｉを水冷下にメタノール２０７＋１Ｊに溶解し、攪拌
しながらメチル２−プロモー２−（４−メトキシフェニ
ル）アセテート１．０Ｉのメタノール（３ｒｎｔ）溶液
を滴下した。攪拌１時間後、反応溶液を減圧下に濃縮し
、残渣な５％塩酸水溶ａ１ｏｏｉで抽出した。塩酸水溶
液をジエチルエーテル１ＱＱｍＪで洗浄し、炭酸水素す
） ＩＪウムで塩基性とし、クロロホルムで抽出した。
ｓ ）、６．９゜−４，３５（２Ｈ、ｍ 、 −ＣＨ２
−）、６．６５−７．５５（８Ｈｅ ｍ １芳香族Ｈ） 参考例（出発物質の合成） メチル２Ｃ２−Ｃ２−ジメチルアミノエチルアミノ）フ
ェニルチオ）−２−（４−メトキシフェニル）アセテー
ト（式（■））の合成 アルゴン気流下、２−（２−ジメチルアミノエチルアミ
ノ）チオフェノール０．７６ｇと水酸化カリウム肌２５
４Ｉを水冷下にメタノール２０７＋１Ｊに溶解し、攪拌
しながらメチル２−プロモー２−（４−メトキシフェニ
ル）アセテート１．０Ｉのメタノール（３ｒｎｔ）溶液
を滴下した。攪拌１時間後、反応溶液を減圧下に濃縮し
、残渣な５％塩酸水溶ａ１ｏｏｉで抽出した。塩酸水溶
液をジエチルエーテル１ＱＱｍＪで洗浄し、炭酸水素す
） ＩＪウムで塩基性とし、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層な飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。乾燥後、減圧下にクロロホルムを留
去し、油状のメチル２−［２−（２−ジメチルアミノエ
チルアミン）フェニルチオ”］−２−（４−メトキシフ
ェニル）アセテート１．１６．９（収率８０％）を得た
。
シウムで乾燥した。乾燥後、減圧下にクロロホルムを留
去し、油状のメチル２−［２−（２−ジメチルアミノエ
チルアミン）フェニルチオ”］−２−（４−メトキシフ
ェニル）アセテート１．１６．９（収率８０％）を得た
。
工Ｒ，Ｎｅａｔ−０：３３５Ｃ１（ＮＨ）、１７３０（
Ｃ’ｍａｘ１１ｃ！ＩＬ ＝ Ｏ） 、 ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３）δ： ２−
３０ （６Ｈ，：’ｓ。
Ｃ’ｍａｘ１１ｃ！ＩＬ ＝ Ｏ） 、 ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３）δ： ２−
３０ （６Ｈ，：’ｓ。
Ｎ（ＣＨ３）２）、２．４０−２．８５ （２Ｈ、！１
１ 、−ＣＨ２−）、２．９５−３．３５ （２Ｈ、ｍ
、 −ｃａ、−）、３．６０（３Ｈａ ｓ ｌ −０
ＣＨ３）、３−７８ （３Ｈ＊ ｓ 、−０ＣＨｓ）、
４．７４（ＩＨ，ｓ、ｃＨ）、６．３５−７．５５ （
８Ｈ。
１ 、−ＣＨ２−）、２．９５−３．３５ （２Ｈ、ｍ
、 −ｃａ、−）、３．６０（３Ｈａ ｓ ｌ −０
ＣＨ３）、３−７８ （３Ｈ＊ ｓ 、−０ＣＨｓ）、
４．７４（ＩＨ，ｓ、ｃＨ）、６．３５−７．５５ （
８Ｈ。
ｍ、芳香族Ｈ）
Claims (3)
- （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表わす）で
表わされる２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−
ジメチルアミノエチル）−１，５−ベンゾチアゼピン−
３，４（５Ｈ）−ジオキソ−２−カルボン酸誘導体。 - （２）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表わす）で
表わされる２−〔２−（２−ジメチルアミノエチルアミ
ノ）−フェニルチオ〕−２−（４−メトキシフェニル）
酢酸又は同アルキルエステルを、有機溶媒中にて環化反
応に付すことを特徴とする、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは前記と同じ） で表わされる２−（４−メトキシフェニル）−５−（２
−ジメチルアミノエチル）−１，５−ベンゾチアゼピン
−３，４（５Ｈ）−ジオキソ−２−カルボン酸誘導体の
製造方法。 - （３）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表わす）で
表わされる２−〔２−（２−ジメチルアミノエチルアミ
ノ）−フェニルチオ〕−２−（４−メトキシフェニル）
酢酸又は同アルキルエステルを、有機溶媒中にて塩化オ
キサリル又は塩化メトキサリルと反応させ、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒは前記と同じ） で表わされる２−〔メトキシオキサリル−（２−ジメチ
ルアミノエチル）アミノ〕−フェニルチオ−２−（４−
メトキシフェニル）酢酸又は同アルキルエステルを得、
次いで、この化合物を環化反応に付することを特徴とす
る、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは前記と同じ） で表わされる２−（４−メトキシフェニル）−５−（２
−ジメチルアミノエチル）−１，５−ベンゾチアゼピン
−３，４（５Ｈ）−ジオキソ−２−カルボン酸誘導体の
製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19015185A JPS6251675A (ja) | 1985-08-29 | 1985-08-29 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19015185A JPS6251675A (ja) | 1985-08-29 | 1985-08-29 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体及びその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6251675A true JPS6251675A (ja) | 1987-03-06 |
Family
ID=16253262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19015185A Pending JPS6251675A (ja) | 1985-08-29 | 1985-08-29 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6251675A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106188099A (zh) * | 2016-07-21 | 2016-12-07 | 新乡医学院 | 一种1,4‑硫氮卓衍生物及其合成方法 |
-
1985
- 1985-08-29 JP JP19015185A patent/JPS6251675A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106188099A (zh) * | 2016-07-21 | 2016-12-07 | 新乡医学院 | 一种1,4‑硫氮卓衍生物及其合成方法 |
| CN106188099B (zh) * | 2016-07-21 | 2021-05-07 | 新乡医学院 | 一种1,4-硫氮卓衍生物及其合成方法 |
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