JPS6256440A - 不要細胞の分解あるいは阻止物質からなる治療剤 - Google Patents
不要細胞の分解あるいは阻止物質からなる治療剤Info
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- JPS6256440A JPS6256440A JP60280889A JP28088985A JPS6256440A JP S6256440 A JPS6256440 A JP S6256440A JP 60280889 A JP60280889 A JP 60280889A JP 28088985 A JP28088985 A JP 28088985A JP S6256440 A JPS6256440 A JP S6256440A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（発明の背景）
本発明は、不要非悪性細胞、例えば、臓器移植のような
同種移植での拒絶反応に関与するリンパ球の分解に関す
るものである。
同種移植での拒絶反応に関与するリンパ球の分解に関す
るものである。
同種移植拒絶反応は、活性化された’Ｉ” −リンパ球
が関与する免疫応答である。拒絶反応を阻止するために
考案された、現在使用されている免疫抑制療法は、アザ
チオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ） 、シクロス
ポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ ）、およびコルチ
コステロイド（ｃｏ、ｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ）類の
ような薬物の投与を含むが、全ての上記薬物は、非リン
パ組織に対する毒性副作用の原因となる。最近における
汎用の抗Ｔ−＋）ンパ球単りローン性抗体の開発は、同
抗体の投与により、Ｔ−＋７ンパ球のみが標的とされる
ため、治療に於いて、注目すべき向上を示すものである
。しかしながら、上記治療法は、同種移植拒絶反応に関
与するＴ−リンパ球とともに、正常な免疫監視（ｉｍｍ
ｕｎｅ ５ｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ）に必要なＴ−リン
パ球をも破壊するという欠点を持つ。
が関与する免疫応答である。拒絶反応を阻止するために
考案された、現在使用されている免疫抑制療法は、アザ
チオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ） 、シクロス
ポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ ）、およびコルチ
コステロイド（ｃｏ、ｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ）類の
ような薬物の投与を含むが、全ての上記薬物は、非リン
パ組織に対する毒性副作用の原因となる。最近における
汎用の抗Ｔ−＋）ンパ球単りローン性抗体の開発は、同
抗体の投与により、Ｔ−＋７ンパ球のみが標的とされる
ため、治療に於いて、注目すべき向上を示すものである
。しかしながら、上記治療法は、同種移植拒絶反応に関
与するＴ−リンパ球とともに、正常な免疫監視（ｉｍｍ
ｕｎｅ ５ｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ）に必要なＴ−リン
パ球をも破壊するという欠点を持つ。
（発明の概要）
概述すると、本発明は、補乳動物に於いて、表面に成長
因子に対するレセプターを有する、不要非悪性細胞の分
解方法に関するものであシ；成長因子レセプターに対す
る特異的親和性、および、細胞の分解をひき起す能力を
有する物質の細胞分解に必要とされる量を、哨乳動物に
投与することを含む。〔本明細書で用いられる１悪性“
細胞とは、例えば、原発性あるいは転移性固形腫瘍細胞
（ｐｒｉｍａｒｙ Ｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ５ｏ
ｌｉｄ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ）、あるいは、白血病
細胞（１ｅｕｋｅｍｉａ、ｃｅｌｌｓ）のような、癌性
のものを指し；本発明によシ標的とされる非悪性細胞は
、非癌性の不要細胞である。′成長因子１は、細胞表面
の成長因子レセプターに結合後、細胞内に取シ込まれ、
細胞の増殖を促進する物質を指す。“特異的親和性“と
け、実質的に成長因子レセプター、例えば、インターロ
イキン−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２、’ ＩＬ−
２” ） ｖ セゾターのみと選択的に結合し、他の
細胞表面レセプタータンパク質、例えば、インシュリン
レセプターとは結合しない物質の能力を指す。〕 推奨実施例に於いては、不要細胞はリンパ球、すなわち
、Ｔ−リンパ球またはＢ−リンパ球であって、成長因子
レセプターに特異性を持つ物質は、抗体（細胞分解性Ｉ
ｇＧあるいはＩｇＭのアイソタイプの単クローン性抗体
が望ましい〕、あるいはジスルフイビ結合のような共有
結合あるいは、よシ望ましくは、ｋプチド結合のいずれ
かでジフテリアトキシン（ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ ｔｏ
ｘｉｎ） ６るいはりチン（ｒｉｃｉｎ）のような細胞
毒素（Ｃ７ｔＯｔＯＸｉｎ）に結合している成長因子自
体（あるいはそのレセプター特異性に関する類似物質）
を含む。
因子に対するレセプターを有する、不要非悪性細胞の分
解方法に関するものであシ；成長因子レセプターに対す
る特異的親和性、および、細胞の分解をひき起す能力を
有する物質の細胞分解に必要とされる量を、哨乳動物に
投与することを含む。〔本明細書で用いられる１悪性“
細胞とは、例えば、原発性あるいは転移性固形腫瘍細胞
（ｐｒｉｍａｒｙ Ｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ５ｏ
ｌｉｄ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ）、あるいは、白血病
細胞（１ｅｕｋｅｍｉａ、ｃｅｌｌｓ）のような、癌性
のものを指し；本発明によシ標的とされる非悪性細胞は
、非癌性の不要細胞である。′成長因子１は、細胞表面
の成長因子レセプターに結合後、細胞内に取シ込まれ、
細胞の増殖を促進する物質を指す。“特異的親和性“と
け、実質的に成長因子レセプター、例えば、インターロ
イキン−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２、’ ＩＬ−
２” ） ｖ セゾターのみと選択的に結合し、他の
細胞表面レセプタータンパク質、例えば、インシュリン
レセプターとは結合しない物質の能力を指す。〕 推奨実施例に於いては、不要細胞はリンパ球、すなわち
、Ｔ−リンパ球またはＢ−リンパ球であって、成長因子
レセプターに特異性を持つ物質は、抗体（細胞分解性Ｉ
ｇＧあるいはＩｇＭのアイソタイプの単クローン性抗体
が望ましい〕、あるいはジスルフイビ結合のような共有
結合あるいは、よシ望ましくは、ｋプチド結合のいずれ
かでジフテリアトキシン（ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ ｔｏ
ｘｉｎ） ６るいはりチン（ｒｉｃｉｎ）のような細胞
毒素（Ｃ７ｔＯｔＯＸｉｎ）に結合している成長因子自
体（あるいはそのレセプター特異性に関する類似物質）
を含む。
本発明の方法で分解するのに最も適した、不要非悪性細
胞は、Ｔ −リンパ球であって、同’ｌ’−リンパ球は
、同種移植片（例えば、心臓のような移植された臓器）
の拒絶反応を起こさせる第一の要因となる細胞型のもの
である。Ｔ−リンパ球（キラーおよびヘルパー）は、同
種移植に反応して、ＩＬ−２レセプターがＴ−リンパ球
表面に一時的に存在することによって特徴づけられる異
常増殖を示す。異常増殖中に、分解性ＩＬ−２レセプタ
ー特異性物質の投与によシ上記細胞を殺すことによって
、同種移植拒絶反応は阻止され、また、他種の細胞（感
染に抵抗する際に必要とされる、休止あるいは長期メモ
ＩＪＴ−ＩＪンバ球を含む）は、ＩＬ−２レセプターを
持たず、従って、■Ｌ−２レセプター特異性物質に認識
されないため影響を受けないという利点を持つ。更に、
ＩＬ−２レセプターはＩＬ−２レセプター特異性物質に
結合する産め、本発明による細胞分解は、関与する細胞
毒素（ｃｙｔｏｔｏｘｉ、ｎ）が細胞の壊死の原因とな
るような方法で取シ込まれるのに有効である。
胞は、Ｔ −リンパ球であって、同’ｌ’−リンパ球は
、同種移植片（例えば、心臓のような移植された臓器）
の拒絶反応を起こさせる第一の要因となる細胞型のもの
である。Ｔ−リンパ球（キラーおよびヘルパー）は、同
種移植に反応して、ＩＬ−２レセプターがＴ−リンパ球
表面に一時的に存在することによって特徴づけられる異
常増殖を示す。異常増殖中に、分解性ＩＬ−２レセプタ
ー特異性物質の投与によシ上記細胞を殺すことによって
、同種移植拒絶反応は阻止され、また、他種の細胞（感
染に抵抗する際に必要とされる、休止あるいは長期メモ
ＩＪＴ−ＩＪンバ球を含む）は、ＩＬ−２レセプターを
持たず、従って、■Ｌ−２レセプター特異性物質に認識
されないため影響を受けないという利点を持つ。更に、
ＩＬ−２レセプターはＩＬ−２レセプター特異性物質に
結合する産め、本発明による細胞分解は、関与する細胞
毒素（ｃｙｔｏｔｏｘｉ、ｎ）が細胞の壊死の原因とな
るような方法で取シ込まれるのに有効である。
分解性物質が、補体結合性ＩｇＧあるいはＩｇＭのアイ
ソタイプである場合は、この抗体が、ＩＬ−２とＩＬ−
２レセプターに関して競合する必要はない；すなわち、
上記抗体は、ＩＬ−２も上記抗体と同様にレセプターと
結合できるような方法で、レセプターに結合し得る。し
かしながら、競合性結合は、以下に述べるように、非分
解性工り、−，２レセプター特異性物質については重要
である。
ソタイプである場合は、この抗体が、ＩＬ−２とＩＬ−
２レセプターに関して競合する必要はない；すなわち、
上記抗体は、ＩＬ−２も上記抗体と同様にレセプターと
結合できるような方法で、レセプターに結合し得る。し
かしながら、競合性結合は、以下に述べるように、非分
解性工り、−，２レセプター特異性物質については重要
である。
表面にＩＬ−２レセプターが一時的に存在する攻撃性Ｔ
−リンパ球の異常増殖の利用によシ同種移植拒絶反応を
阻止しうるという概念は、更に工り一２レセプター特異
物質を使用して、このＩＬ−２レセプタ、−特異物質と
結合していない場合は同種移植片の攻撃を行なう’］’
−リンパ球が、とのＩＬ−２レセプター特異物質と結
合することによって、同種移植拒絶反応の原因となるＴ
＋ ＋）ンパ球の能力を弱めるが、補体結合によるＴ
−ＩＪ ｙパ球の分解は行わずに同種移植拒絶反応を
阻止する方法の基礎にもなりうる。上記物質（例えば、
非補体結合性工ｇＡ抗体）が、効果的であるためには、
上記物質は、ＩＬ−２レセプターに関してＩＬ−２と競
合し、その結果上記物質の投与が１Ｌ−２の’］’ −
＋）ンパ球への結合を阻止することが必要である。
−リンパ球の異常増殖の利用によシ同種移植拒絶反応を
阻止しうるという概念は、更に工り一２レセプター特異
物質を使用して、このＩＬ−２レセプタ、−特異物質と
結合していない場合は同種移植片の攻撃を行なう’］’
−リンパ球が、とのＩＬ−２レセプター特異物質と結
合することによって、同種移植拒絶反応の原因となるＴ
＋ ＋）ンパ球の能力を弱めるが、補体結合によるＴ
−ＩＪ ｙパ球の分解は行わずに同種移植拒絶反応を
阻止する方法の基礎にもなりうる。上記物質（例えば、
非補体結合性工ｇＡ抗体）が、効果的であるためには、
上記物質は、ＩＬ−２レセプターに関してＩＬ−２と競
合し、その結果上記物質の投与が１Ｌ−２の’］’ −
＋）ンパ球への結合を阻止することが必要である。
上記ＩＬ−２のＴ−＋）ンパ球への結合の阻止は、拒絶
反応阻止に寄与する数種の重要な現象を引き起こしうる
。第１に、同種移植片の存在によシ、新たに活性化され
た’ｌ’ −リンパ球は、必要な代謝刺激ＩＬ−２が欠
けているため、増殖を行なわず、最終的には死滅する。
反応阻止に寄与する数種の重要な現象を引き起こしうる
。第１に、同種移植片の存在によシ、新たに活性化され
た’ｌ’ −リンパ球は、必要な代謝刺激ＩＬ−２が欠
けているため、増殖を行なわず、最終的には死滅する。
更に、ＩＬ−２を欠いている場合には Ｔ ＋ １７７
２球は、臓器拒絶反応に重要な役割を果たす少なくとも
３種のリンホカイン（１７１１１ｐｈＯｋｉｎθ８〕を
分泌しない。上記リンホカインノ一種、ガンマ・インタ
ーフェロンは、通常移植片攻撃マクロファージを活性化
し、加えて、移植片が抗原を更に産生ずるように刺激を
与え、移植片が免疫系によるよシ活発な攻撃の対象とな
るようにする。上記リンホカインの第２番目は、Ｂ−細
胞分化因子１ （Ｂ−ｃｅｌｌ、 ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ
ｉａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ■）であって、通常Ｂ−細
胞の分化を促進し、その結果Ｂ−細胞に移植片攻撃抗体
を産生させるものである。第３のリンホカインはＩＬ−
３、すなわち、造血幹細胞成長因子（ｈｅｍａｔｏｐｏ
ｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔ
ｏｒ） であシ、同因子も同種移植拒絶反応に於いて
重要な役割を持つと考えられている。
２球は、臓器拒絶反応に重要な役割を果たす少なくとも
３種のリンホカイン（１７１１１ｐｈＯｋｉｎθ８〕を
分泌しない。上記リンホカインノ一種、ガンマ・インタ
ーフェロンは、通常移植片攻撃マクロファージを活性化
し、加えて、移植片が抗原を更に産生ずるように刺激を
与え、移植片が免疫系によるよシ活発な攻撃の対象とな
るようにする。上記リンホカインの第２番目は、Ｂ−細
胞分化因子１ （Ｂ−ｃｅｌｌ、 ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ
ｉａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ■）であって、通常Ｂ−細
胞の分化を促進し、その結果Ｂ−細胞に移植片攻撃抗体
を産生させるものである。第３のリンホカインはＩＬ−
３、すなわち、造血幹細胞成長因子（ｈｅｍａｔｏｐｏ
ｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔ
ｏｒ） であシ、同因子も同種移植拒絶反応に於いて
重要な役割を持つと考えられている。
本発明の方法は、致命的感染の危険の原因となるような
、一般的免疫抑制を起こさない方法で同種移植拒絶反応
を阻止するものである。更に、本方法は、提供者特異性
Ｔサプレッサー細胞には、影響を与えないため、゛同細
胞は増殖可能であシ、長期的な同種移植存続を補助する
。加えて、抗体は、個々の患者に適合するように調製す
る必要はない；あらゆる提供者−受容者の組み合わせに
於いて、一種の抗体が一般的な同種移植拒絶反応阻止剤
として使用可能である。更に、治療は、同種移植を連続
的に行なう必要はなく、一連の処置の後は、中止するこ
とができる。
、一般的免疫抑制を起こさない方法で同種移植拒絶反応
を阻止するものである。更に、本方法は、提供者特異性
Ｔサプレッサー細胞には、影響を与えないため、゛同細
胞は増殖可能であシ、長期的な同種移植存続を補助する
。加えて、抗体は、個々の患者に適合するように調製す
る必要はない；あらゆる提供者−受容者の組み合わせに
於いて、一種の抗体が一般的な同種移植拒絶反応阻止剤
として使用可能である。更に、治療は、同種移植を連続
的に行なう必要はなく、一連の処置の後は、中止するこ
とができる。
本発明の別の特徴および利点は、以下の推奨実施例およ
び、前記特許請求の範囲から明確になるであろう。
び、前記特許請求の範囲から明確になるであろう。
実施例
抗体療法
本発明の実施例の一つに於いては、 ＩＬ−２レセプタ
ー特異性物質として Ｔ−ＩＪンパ球上の１Ｌ−２レセ
プターに特異的な抗体（単クローン性が望ましい）を使
用し、同抗体は結合しているＩＬ−２レセゾターを有す
るＴ−４）ンパ球のｉｎ ’７１ＶＯでの分解能力金持
つことが望ましい。Ｔ−リンパ球上のＩＬ−２レセプタ
ーに対して特異的な抗体は、一般的な技術を用いて調製
するか、あるいは、例えば、ベクトン・ディツキ７７７
社（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｅｎｓｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ
）から購入〔マウス−ヒト単りローン性抗ＩＬ−２レセ
プター抗体、アジド９（ａｚｌｅ）中で保存されておシ
、使用前にアジドを除去することが必要である〕するこ
とができる。
ー特異性物質として Ｔ−ＩＪンパ球上の１Ｌ−２レセ
プターに特異的な抗体（単クローン性が望ましい）を使
用し、同抗体は結合しているＩＬ−２レセゾターを有す
るＴ−４）ンパ球のｉｎ ’７１ＶＯでの分解能力金持
つことが望ましい。Ｔ−リンパ球上のＩＬ−２レセプタ
ーに対して特異的な抗体は、一般的な技術を用いて調製
するか、あるいは、例えば、ベクトン・ディツキ７７７
社（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｅｎｓｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ
）から購入〔マウス−ヒト単りローン性抗ＩＬ−２レセ
プター抗体、アジド９（ａｚｌｅ）中で保存されておシ
、使用前にアジドを除去することが必要である〕するこ
とができる。
抗体は、単独で用いるか、あるいは、分解能力を高める
ために毒素（ｔ、ｏｘｉｎ）と結合することができる。
ために毒素（ｔ、ｏｘｉｎ）と結合することができる。
抗体は、単クローン性、あるいは多クローン性のいずれ
も使用でき、適当な任意の動物から得られる。抗体が単
クローン性で、扱われる唱乳動物がヒトである場合は、
マウス−ヒト抗ＩＬ−２レセプター抗体が望ましい。
も使用でき、適当な任意の動物から得られる。抗体が単
クローン性で、扱われる唱乳動物がヒトである場合は、
マウス−ヒト抗ＩＬ−２レセプター抗体が望ましい。
上記ＩＬ−２レセゾターに対して特異的な単クローン性
抗体を得るための、単クローン性抗体の調製および最初
のスクリーニングは、ウチャマ他著、（１９８１）、Ｔ
、工ｍｍｕｎｏｌ、 １２６（４１、１３９３に述べら
れた方法で行なった、上記方法を以下に概述する。ヒト
培！Ｔ−！Ｊンパ球を、哨乳動物例えばマウスに注入し
、免疫化された動物の膵臓を除去し、膵臓細胞全２離し
、次に、不滅絽胞例えはマウスあるいはヒトミエローマ
細胞と融合させ、）−イブリド９−マ（ｈｙ’ｂｒｉｄ
ｏｍａｓ ）を形成させる。培養した上清から得られる
抗体を含有する上清について、以下に述べる補体依存細
胞障薔性試験（ｃｏｍｐｌｅかｎｔ−ｄｅ戸已的ｔｃｙ
ｔｏｔｏｘｉｔｙ ｔｅｓリ の英雄によシ、ＩＬ−２
レセプターに対する特異性を有する上溝をスクリーニン
グする。ヒトＴ−リンパ球およびＥＢｖ で形質転換
されたＢ−リンパ球を ５１Ｃｒ クロム戚ナトリウム
で標識し、標的細胞として使用する；上記細胞を、ハイ
プリド−マ培養液および補体とともにインキュベートし
、次に上溝を抽出し、ガンマカウンターでカウントする
。活性化されたＴ−リンパ球に対して毒性を示すが、休
止しているＴ−リンパ球あるいはＢ−リンパ球に対して
は毒性を示さない上清を選択し、次に、５０キロダルト
ンのグリコプロティンであるＩＬ−２レセプターを沈殿
させる（すなわち、特異的に反応する）抗体を含む上記
上溝を選択するスクリーニングをさらに行なう（詳細は
、レオナルト他著（１９８３）Ｐ、Ｎ、Ａ、Ｓ、 ＵＳ
Ａ Ｂ ｏ 、 ６９５７参照）。求める技ＩＬ−２レ
セプター抗体は、慣用的方法によって、上記上清から精
製する。
抗体を得るための、単クローン性抗体の調製および最初
のスクリーニングは、ウチャマ他著、（１９８１）、Ｔ
、工ｍｍｕｎｏｌ、 １２６（４１、１３９３に述べら
れた方法で行なった、上記方法を以下に概述する。ヒト
培！Ｔ−！Ｊンパ球を、哨乳動物例えばマウスに注入し
、免疫化された動物の膵臓を除去し、膵臓細胞全２離し
、次に、不滅絽胞例えはマウスあるいはヒトミエローマ
細胞と融合させ、）−イブリド９−マ（ｈｙ’ｂｒｉｄ
ｏｍａｓ ）を形成させる。培養した上清から得られる
抗体を含有する上清について、以下に述べる補体依存細
胞障薔性試験（ｃｏｍｐｌｅかｎｔ−ｄｅ戸已的ｔｃｙ
ｔｏｔｏｘｉｔｙ ｔｅｓリ の英雄によシ、ＩＬ−２
レセプターに対する特異性を有する上溝をスクリーニン
グする。ヒトＴ−リンパ球およびＥＢｖ で形質転換
されたＢ−リンパ球を ５１Ｃｒ クロム戚ナトリウム
で標識し、標的細胞として使用する；上記細胞を、ハイ
プリド−マ培養液および補体とともにインキュベートし
、次に上溝を抽出し、ガンマカウンターでカウントする
。活性化されたＴ−リンパ球に対して毒性を示すが、休
止しているＴ−リンパ球あるいはＢ−リンパ球に対して
は毒性を示さない上清を選択し、次に、５０キロダルト
ンのグリコプロティンであるＩＬ−２レセプターを沈殿
させる（すなわち、特異的に反応する）抗体を含む上記
上溝を選択するスクリーニングをさらに行なう（詳細は
、レオナルト他著（１９８３）Ｐ、Ｎ、Ａ、Ｓ、 ＵＳ
Ａ Ｂ ｏ 、 ６９５７参照）。求める技ＩＬ−２レ
セプター抗体は、慣用的方法によって、上記上清から精
製する。
技ＩＬ−２レセプター単りローン性抗体の使用による組
織移植拒絶反応阻止は、後述のように二種の異なる唾乳
動物種、マウスとラットを用いて行なった。
織移植拒絶反応阻止は、後述のように二種の異なる唾乳
動物種、マウスとラットを用いて行なった。
（マウス）
動物および実施方法
Ｃ５７Ｂ１／１０、ＢＩＱ、ＢＲ，およびＢ１０゜ＡＫ
Ｍ系（ジャクリン・ラボラトリ−（ＪａｃｋａｏｎＬａ
ｂｏｒａｔｏｒｙ、メイン州バー畢ハーバ−）の２０−
２５グラムの近文系マウスのオス（ｉｎｂｒθｅＬ ｍ
ａｌｅ ｍｉｃθ）を−貫して使用した。上記の各基は
、Ｈ−２遺伝子座については不適性交配をするが、同一
の遺伝的バックグラウンド９を共有する。
Ｍ系（ジャクリン・ラボラトリ−（ＪａｃｋａｏｎＬａ
ｂｏｒａｔｏｒｙ、メイン州バー畢ハーバ−）の２０−
２５グラムの近文系マウスのオス（ｉｎｂｒθｅＬ ｍ
ａｌｅ ｍｉｃθ）を−貫して使用した。上記の各基は
、Ｈ−２遺伝子座については不適性交配をするが、同一
の遺伝的バックグラウンド９を共有する。
血管に連結した心臓異所同種移植（ｖａｓｃｕｌａｒｉ
ｚｅｄ。
ｚｅｄ。
ｈｅｔｅｒｏｔｏｐｉｃ ｈｅａｒｔ ａｌｌｏｇｒａ
ｆｔｓ）は、コリー（Ｃａｒｒｙ）他が、Ｔｒａｎｓｐ
ｌａｎｔｉｏｎ （１９７３） １６ 。
ｆｔｓ）は、コリー（Ｃａｒｒｙ）他が、Ｔｒａｎｓｐ
ｌａｎｔｉｏｎ （１９７３） １６ 。
３４３で初めて述べた方法で行なった。倍率２０倍下で
、１０−０ナイロン縫合糸（エチコン社（Ｅｔｈｉｃｏ
ｎ工ｎＣ０，ニューシャーシー州ツマービル）を用いて
、大動脈（ａｏｒｔａ）は腹部大動脈（ａｂｄｏｍｉｎ
ａｌａｏｒｔａ）に、肺動脈（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａ
ｒｔｅｒｙ）は近接した大動脈（Ｖθｎａ ｃａｖａ）
に、標準的微小導管法によシ吻合した。吻合の終了およ
び、心ｍ’に３７℃でリンゲル乳酸溶液（Ｒ１ｎｇｅｔ
’ｓ １ａｃｔａｔｅ ５ｏｌｕｔｉｏｎ）とともに暖
めることにより、正常な洞結節リズムが回復した。移植
心臓の機能は、腹壁を通した、心室の収縮の毎日の触診
によシ評価した。拒絶反応は、心筋の緊張全ての停止と
定義し、エーテル麻酔下の腹壁切開（ｌａｐａｒｏｔｏ
ｍｙ）で、確認される。
、１０−０ナイロン縫合糸（エチコン社（Ｅｔｈｉｃｏ
ｎ工ｎＣ０，ニューシャーシー州ツマービル）を用いて
、大動脈（ａｏｒｔａ）は腹部大動脈（ａｂｄｏｍｉｎ
ａｌａｏｒｔａ）に、肺動脈（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａ
ｒｔｅｒｙ）は近接した大動脈（Ｖθｎａ ｃａｖａ）
に、標準的微小導管法によシ吻合した。吻合の終了およ
び、心ｍ’に３７℃でリンゲル乳酸溶液（Ｒ１ｎｇｅｔ
’ｓ １ａｃｔａｔｅ ５ｏｌｕｔｉｏｎ）とともに暖
めることにより、正常な洞結節リズムが回復した。移植
心臓の機能は、腹壁を通した、心室の収縮の毎日の触診
によシ評価した。拒絶反応は、心筋の緊張全ての停止と
定義し、エーテル麻酔下の腹壁切開（ｌａｐａｒｏｔｏ
ｍｙ）で、確認される。
皮膚移植を行なうために、頚部脱臼（ｄｉｓｌｏｃａｔ
ｉｏｎ）で死亡させた提供個体から完全な厚さのある尾
部皮膚を除去した。受容個体はエーテルで麻酔全かけ、
毛を刈シ、皮下脂肪や血管を傷つけないように注意しな
がら皮膚を０．５ Ｘ Ｏ，５ｃｍ除去し、後側面上に
、移植部位を準備した。移植片を、移植部位と適合する
形にし、移植部位に置き、ベースライン・ガーゼで覆っ
た。次に、移植片を保護するために、胸の周囲を包帯で
巻いた。移植片は、６日あるいは７日以後毎日観察し、
上皮の５０％以上に生存力がない場合に、拒絶反応が起
ったと見なした。
ｉｏｎ）で死亡させた提供個体から完全な厚さのある尾
部皮膚を除去した。受容個体はエーテルで麻酔全かけ、
毛を刈シ、皮下脂肪や血管を傷つけないように注意しな
がら皮膚を０．５ Ｘ Ｏ，５ｃｍ除去し、後側面上に
、移植部位を準備した。移植片を、移植部位と適合する
形にし、移植部位に置き、ベースライン・ガーゼで覆っ
た。次に、移植片を保護するために、胸の周囲を包帯で
巻いた。移植片は、６日あるいは７日以後毎日観察し、
上皮の５０％以上に生存力がない場合に、拒絶反応が起
ったと見なした。
単りロ′−ン性抗体の調製および投与
使用した単クローン性抗体は、抗体Ｍ７／２０で、ゴー
ルド７ （Ｇａｕｌｔｏｎ）他層、（１９８５）ＣＩｉ
ｎ、工ｍｍｕｎｏ１． ａｎｄ工ＭｕｎＯｐａｔｈに詳
述されている。Ｍ７／２０は、単クローン性ラット抗マ
ウスに、ｕ、 ＩＬ −２レセプタ一特異性工ｇ抗体で
ある。
ルド７ （Ｇａｕｌｔｏｎ）他層、（１９８５）ＣＩｉ
ｎ、工ｍｍｕｎｏ１． ａｎｄ工ＭｕｎＯｐａｔｈに詳
述されている。Ｍ７／２０は、単クローン性ラット抗マ
ウスに、ｕ、 ＩＬ −２レセプタ一特異性工ｇ抗体で
ある。
Ｍ７／２０は、血清を含まない培地（ハンテ・ラブダ（
＆ｎｎａ Ｌａｂｓ） 、カリフォルニア州バークリ−
）中で培養した細胞の培養上清から精製した。上溝は、
４０−５０％飽和硫酸アンモニウムで沈殿を生じさせ、
透析し、Ｚ Ｑ ｍＭ ＮａＣｌ中でＤＥＡＥアフイー
ゲ／Ｌ／＋１ブルー （ＤＥＡＥ Ａｆｆｉ−Ｃ８１Ｂ
ｌｕｅ） （バイオ−ラッド社（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）
＋バージニア州すツチモンド）を通過させ、その溶出ａ
ｔセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）Ｇ−２００（フ
ァルマシア社（Ｐｈａｒｍａｃｉａ） 、 ニーＬ−シ
ャーシー州ピスカタウエイ）を通し、２０ｍＭ トリス
（ｐＨ７，２）、２５０ ｍＭ Ｎａ（Ｊ、 ０．５
％ｎ−ズタノールで溶出させフラクション化した。抗体
の純度は、５ＤＳ−ＰＡＧＥゲル電気泳動で確認した。
＆ｎｎａ Ｌａｂｓ） 、カリフォルニア州バークリ−
）中で培養した細胞の培養上清から精製した。上溝は、
４０−５０％飽和硫酸アンモニウムで沈殿を生じさせ、
透析し、Ｚ Ｑ ｍＭ ＮａＣｌ中でＤＥＡＥアフイー
ゲ／Ｌ／＋１ブルー （ＤＥＡＥ Ａｆｆｉ−Ｃ８１Ｂ
ｌｕｅ） （バイオ−ラッド社（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）
＋バージニア州すツチモンド）を通過させ、その溶出ａ
ｔセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）Ｇ−２００（フ
ァルマシア社（Ｐｈａｒｍａｃｉａ） 、 ニーＬ−シ
ャーシー州ピスカタウエイ）を通し、２０ｍＭ トリス
（ｐＨ７，２）、２５０ ｍＭ Ｎａ（Ｊ、 ０．５
％ｎ−ズタノールで溶出させフラクション化した。抗体
の純度は、５ＤＳ−ＰＡＧＥゲル電気泳動で確認した。
また、ＩＬ−２レセプターに特異的でない、ＲＡ３−２
Ｇ２ を対照用単クローン性抗体として用いた。
Ｇ２ を対照用単クローン性抗体として用いた。
前Ｂ細胞および成熟したＢ細胞の一部に結合する、ＲＡ
３−２Ｃ２を産生するバイブリドゝ−マは、アメリカン
・タイプ・カルチャー・コレクショ／（ｔｈｅＡｍｅｒ
ｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕ１ｔｕｒｅ Ｃｏ１１ｅｃｔ
ｉｏｎ） （メリーランド州ロックビル）から入手し、
同抗体は、上記のＭ７／２０と同様の方法で精製した。
３−２Ｃ２を産生するバイブリドゝ−マは、アメリカン
・タイプ・カルチャー・コレクショ／（ｔｈｅＡｍｅｒ
ｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕ１ｔｕｒｅ Ｃｏ１１ｅｃｔ
ｉｏｎ） （メリーランド州ロックビル）から入手し、
同抗体は、上記のＭ７／２０と同様の方法で精製した。
上記抗体は、双方とも最終濃度が２５μｇ／ｒｎｌとな
るように、リン酸塩で緩衝化された生理的食塩水で希釈
した。心臓あるいは皮膚同種移植処理された受容個体に
、通常、移植を行なった日から１０日間、毎日０．２ｍ
Ａ’（５μｇ）ずつ腹腔内注入（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔ
ｏｎｅａｌ １ｎｊｅｃｔｉｏｎ）を行なった。一部の
心臓移植受容個体に於いては、処置の着手を３日目ある
いは６日目まで遅らせ、それらについては投与が計１０
日分になるようにした。
るように、リン酸塩で緩衝化された生理的食塩水で希釈
した。心臓あるいは皮膚同種移植処理された受容個体に
、通常、移植を行なった日から１０日間、毎日０．２ｍ
Ａ’（５μｇ）ずつ腹腔内注入（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔ
ｏｎｅａｌ １ｎｊｅｃｔｉｏｎ）を行なった。一部の
心臓移植受容個体に於いては、処置の着手を３日目ある
いは６日目まで遅らせ、それらについては投与が計１０
日分になるようにした。
組織学
ＢＩＯ，ＢＲ心臓同種移植のＣ５７Ｂ１／１０受容個体
は、組織学的研究の為、移植後一定期間を置いて、処理
を行なったグループおよび、行なわれないグループから
それぞれ独立に解剖調査した。即ち、移植後３日、６日
、および９日目に、それぞれのグループの２匹から心臓
を除去し、ホルマリンで固定し、切片を作成し、ヘマト
キシリン（ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ）およびエオシン（
ｅｏｓｉｎ）で染色した。
は、組織学的研究の為、移植後一定期間を置いて、処理
を行なったグループおよび、行なわれないグループから
それぞれ独立に解剖調査した。即ち、移植後３日、６日
、および９日目に、それぞれのグループの２匹から心臓
を除去し、ホルマリンで固定し、切片を作成し、ヘマト
キシリン（ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ）およびエオシン（
ｅｏｓｉｎ）で染色した。
結果
結果（下表１参照）は、 Ｍ７／２０が、近交系マウス
の２系の組み合わせに於ける血管化心臓同種移植の拒絶
反応を阻止する能力を持つことを示している。対照の、
非処理Ｂ Ｉ Ｑ 、ＡＫＭ受容動物に於ける０５７Ｂ
１／１０心臓同種移植片は拒絶反応を起こし、最多分布
で表わせば８日間生存した。しかし、移植を実施した日
から、１０日間毎日５μりのＭ ７／２０を投与したも
のは、６移植片中４移植片が無期限に生存し続け（９０
日以上）、拒絶反応の起った２移植片も、２０日および
３１日間生存した。上記生存は、明らかに対照移植片よ
りも長い（Ｐ＜、ｏｌ）。同様の結果が、ＢＩＱ、ＢＲ
心臓同種移植のＣ５７Ｂ１／１０受容動物からも得られ
た。対照移植片では１０−２０日で拒絶反応が起ったの
に対し、処理した移植片は２０．２７．３４．３８日目
まで拒絶反応が起らず、２移植片は６０日以上機能した
（Ｐ＜、０１）ＲＡ３−２０２で処理を行なったものは
、移植片生存の長期化には効果がなかった。
の２系の組み合わせに於ける血管化心臓同種移植の拒絶
反応を阻止する能力を持つことを示している。対照の、
非処理Ｂ Ｉ Ｑ 、ＡＫＭ受容動物に於ける０５７Ｂ
１／１０心臓同種移植片は拒絶反応を起こし、最多分布
で表わせば８日間生存した。しかし、移植を実施した日
から、１０日間毎日５μりのＭ ７／２０を投与したも
のは、６移植片中４移植片が無期限に生存し続け（９０
日以上）、拒絶反応の起った２移植片も、２０日および
３１日間生存した。上記生存は、明らかに対照移植片よ
りも長い（Ｐ＜、ｏｌ）。同様の結果が、ＢＩＱ、ＢＲ
心臓同種移植のＣ５７Ｂ１／１０受容動物からも得られ
た。対照移植片では１０−２０日で拒絶反応が起ったの
に対し、処理した移植片は２０．２７．３４．３８日目
まで拒絶反応が起らず、２移植片は６０日以上機能した
（Ｐ＜、０１）ＲＡ３−２０２で処理を行なったものは
、移植片生存の長期化には効果がなかった。
表１ マウス心臓同種移植片の生存におけるｉ／１７／
２０の効果受容個体 供給個体 処 理 同種
移植片生存日数Ｂ１ｒ）、ＡＫＭＣ５７Ｊ１３１／１０
なし ８，８，８，８，１６．２９ＢＩＯ，ＡＫ
Ｍ Ｃ５７Ｂ１／１０ Ｍ７／２０ ２０，３
１．Σ０．スＯ１ΣＯ１ΣＯＢＩＯ１ＡＫＭ Ｃ５７
Ｂ１／１０ ＲＡ３−２０２＆６，９，９，１０．、：
％１Ｏ０５７Ｂｌ／１０ ＢＩＯｌＢＲなし ９
，１０，１０，１０，１４，１６，２０，２０Ｃ５７Ｂ
１／１０１３１０．ＢＲＭ７／２０ａ２０，２７，３４
，３８．＞６０．＞６００５７Ｂ１／１０ ＢＩＯ，
ＥＲＭ７／２０．３日目 １１，１５．１３．＞３０
Ｃ５７’Ｂ１／１０ ＢＩＯｏＢＲＭ７／２０．６日
目０１９．＞３０．＞３０ａ：５μｇずつ毎日１０日間
静脈投与 ｂ：５μｇずつ３日目から毎日１０日間静脈投与ｃ：５
μＩずつ６日目から毎日１０日間静脈投与Ｍ７／２０の
移植片拒絶反応に対する効果は、移値後に一定期間を置
いて解剖したＢＩＱ、ＢＲ心臓同種移植片の０５７Ｂ／
１０受容個体のそれぞれの独立したグループに於いて、
組織学的に確認した。移植後３日目の対照移植片は、単
核細胞が深く浸潤していた。Ｍ７／２０による処理は、
この移植片への浸潤を阻止する。６日目および９日目の
処理した移植片には、単核細胞が浸潤している部分も存
在するが、明らかに対照移植片より少ない。処理移植片
および対照移植片のいずれにも、移植後３日経過後にも
明確な１筋細胞の壊死（ｎｅｃｒｏｓｉｓ ） ７５（
ｉ＞なり存在する。上記壊死は、拒絶反応過程とは関係
なく生じたもので、移植中に受けた阻血（ｉｓｃｈｅｍ
ｌｃ）損傷ヲ示すものと思われる。
２０の効果受容個体 供給個体 処 理 同種
移植片生存日数Ｂ１ｒ）、ＡＫＭＣ５７Ｊ１３１／１０
なし ８，８，８，８，１６．２９ＢＩＯ，ＡＫ
Ｍ Ｃ５７Ｂ１／１０ Ｍ７／２０ ２０，３
１．Σ０．スＯ１ΣＯ１ΣＯＢＩＯ１ＡＫＭ Ｃ５７
Ｂ１／１０ ＲＡ３−２０２＆６，９，９，１０．、：
％１Ｏ０５７Ｂｌ／１０ ＢＩＯｌＢＲなし ９
，１０，１０，１０，１４，１６，２０，２０Ｃ５７Ｂ
１／１０１３１０．ＢＲＭ７／２０ａ２０，２７，３４
，３８．＞６０．＞６００５７Ｂ１／１０ ＢＩＯ，
ＥＲＭ７／２０．３日目 １１，１５．１３．＞３０
Ｃ５７’Ｂ１／１０ ＢＩＯｏＢＲＭ７／２０．６日
目０１９．＞３０．＞３０ａ：５μｇずつ毎日１０日間
静脈投与 ｂ：５μｇずつ３日目から毎日１０日間静脈投与ｃ：５
μＩずつ６日目から毎日１０日間静脈投与Ｍ７／２０の
移植片拒絶反応に対する効果は、移値後に一定期間を置
いて解剖したＢＩＱ、ＢＲ心臓同種移植片の０５７Ｂ／
１０受容個体のそれぞれの独立したグループに於いて、
組織学的に確認した。移植後３日目の対照移植片は、単
核細胞が深く浸潤していた。Ｍ７／２０による処理は、
この移植片への浸潤を阻止する。６日目および９日目の
処理した移植片には、単核細胞が浸潤している部分も存
在するが、明らかに対照移植片より少ない。処理移植片
および対照移植片のいずれにも、移植後３日経過後にも
明確な１筋細胞の壊死（ｎｅｃｒｏｓｉｓ ） ７５（
ｉ＞なり存在する。上記壊死は、拒絶反応過程とは関係
なく生じたもので、移植中に受けた阻血（ｉｓｃｈｅｍ
ｌｃ）損傷ヲ示すものと思われる。
既に起っている拒絶反応を逆行させるためのＭ ７／２
０ の有効性についても、ＢＩＱ、ＢＲ同種移植片の
Ｃ５７Ｊ３１／１０受容体の少数で実験を行なった（表
１）。３日目まで処理を遅らせた組の４個体は、この時
までに既に拒絶反応が開始していたが、１２日目まで処
理２続けた。３移植片は１１日、１５日および１８日に
拒絶反応が起きたが、第４の移植片は３０日目でも機能
し続けていた。６−１５日目に処理を行なったものでは
、ＩＭ ７／２０の皮膚同種移植片生存に対する影響は
、心臓同種移植で使用したものと同じ系の組合わせで実
験を行なった。図で見られるように、Ｃ５７Ｂ１／１０
の皮膚２ Ｂ １０ 、ＡＫＭ受容体上に置いた場
合、毎日Ｍ７／２０ ５μ を１０日間投与することは
、対照移植片と比較して、明らかに移植片の生存を延長
した（Ｐ（，０１）Ｌかしながら、無期限に存続した皮
膚移植片は無かった。Ｍ ７／２０は、ＢＩＱ、ＢＲ皮
膚のＣ５７Ｂ１／１０ 受容個体上での生存を長期化す
ることには効果がなかった。
０ の有効性についても、ＢＩＱ、ＢＲ同種移植片の
Ｃ５７Ｊ３１／１０受容体の少数で実験を行なった（表
１）。３日目まで処理を遅らせた組の４個体は、この時
までに既に拒絶反応が開始していたが、１２日目まで処
理２続けた。３移植片は１１日、１５日および１８日に
拒絶反応が起きたが、第４の移植片は３０日目でも機能
し続けていた。６−１５日目に処理を行なったものでは
、ＩＭ ７／２０の皮膚同種移植片生存に対する影響は
、心臓同種移植で使用したものと同じ系の組合わせで実
験を行なった。図で見られるように、Ｃ５７Ｂ１／１０
の皮膚２ Ｂ １０ 、ＡＫＭ受容体上に置いた場
合、毎日Ｍ７／２０ ５μ を１０日間投与することは
、対照移植片と比較して、明らかに移植片の生存を延長
した（Ｐ（，０１）Ｌかしながら、無期限に存続した皮
膚移植片は無かった。Ｍ ７／２０は、ＢＩＱ、ＢＲ皮
膚のＣ５７Ｂ１／１０ 受容個体上での生存を長期化す
ることには効果がなかった。
゛（ラット）
動物および実施方法
２００−２５（ｌの重さの近父系ラットのオスｔ−賞し
て使用した（ミクロバイオロジカル・アソシエーション
（Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｓ５ｏｃ、、
メリーランド州ウォーカースピル）。無修正ルイス・
ラット（ｕｎｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｌａｗ：Ｌｓ ｒａｔ
ｓ）を器官受容個体として使用し、ルイスーブラクン・
ノルウェーＦ１雑種（Ｌｅｗｉｅ−Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｒ
ｗａｙ Ｆｌ ｈｙｂｒｉｄｓ）を心臓提供個体とした
。ウィスター・７アース・ラット（Ｗｉｓａｒ Ｆ’ｕ
ｒｔｈ ｒａｔｓ）は、特異性研究のための心臓提供個
体として使用し友。
て使用した（ミクロバイオロジカル・アソシエーション
（Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｓ５ｏｃ、、
メリーランド州ウォーカースピル）。無修正ルイス・
ラット（ｕｎｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｌａｗ：Ｌｓ ｒａｔ
ｓ）を器官受容個体として使用し、ルイスーブラクン・
ノルウェーＦ１雑種（Ｌｅｗｉｅ−Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｒ
ｗａｙ Ｆｌ ｈｙｂｒｉｄｓ）を心臓提供個体とした
。ウィスター・７アース・ラット（Ｗｉｓａｒ Ｆ’ｕ
ｒｔｈ ｒａｔｓ）は、特異性研究のための心臓提供個
体として使用し友。
異所心臓移植片をオノ他層、（１９６９）Ｊ Ｔｈｏｒ
ａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、Ｓｕｒｇ、５７ 、２
２５の方法に従い、腹部巨大血管（ａｂｄｏｍｉｎａｌ
ｇｒｅａｔ ｖｅｓｓｅｌｓ）に吻合した。大きさお
よび心室の活性は、受容個体の腹壁ごしの触診によって
毎日調査した。心筋の収縮が完全に停止した時を、拒絶
反応が起こったと見なした。
ａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、Ｓｕｒｇ、５７ 、２
２５の方法に従い、腹部巨大血管（ａｂｄｏｍｉｎａｌ
ｇｒｅａｔ ｖｅｓｓｅｌｓ）に吻合した。大きさお
よび心室の活性は、受容個体の腹壁ごしの触診によって
毎日調査した。心筋の収縮が完全に停止した時を、拒絶
反応が起こったと見なした。
単クローン性抗体の調製および投与
コーラ−（Ｋｏｈｌｅｒ）およびミルスタイン（Ｍｉｌ
ｓｔｅｉｎ）署、（１９７５） Ｎａｔｕｒｅ ２５６
．４９５の方法、およびレムケ（Ｌｅｍｋｅ）らによっ
て修正された方法（１９７８） Ｎａｔｕｒｅ ２７１
、２４９、およびオンワ他層（１９８３） Ｊ、Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ、旦０，５１に詳述されている方法に従って
調製されたハイノリド−マ細胞（ＡＲＴＩ Ｂと名付け
た）を培養したものから、マウス抗うットエｇＧ１技Ｉ
Ｌ−２レセプター単りローン性抗体を得た（マウスには
、ホルボールミリステート（ｐｈｏｒｂｏ’ｌ ｍｙｒ
ｉｓｔａｔａ）で活性化されたラットニーリンパ芽球（
ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｓ）で刺激を与えた）。抗体は
、ラットの５０キロダルトンのグリコプロティンである
ＩＬ−２レセプター分子を認識し：細胞あたり７．５
Ｘ １０ ’結合部位の割合でラツ） Ｔ −ＩＪンパ
芽球に結合し：成熟した、休止Ｔ−リンパ球には結合せ
ず：ＩＬ−２レセゾターヲ持たない７９７１１９７２球
の機能には、影＊’ｒ及ぼさない。
ｓｔｅｉｎ）署、（１９７５） Ｎａｔｕｒｅ ２５６
．４９５の方法、およびレムケ（Ｌｅｍｋｅ）らによっ
て修正された方法（１９７８） Ｎａｔｕｒｅ ２７１
、２４９、およびオンワ他層（１９８３） Ｊ、Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ、旦０，５１に詳述されている方法に従って
調製されたハイノリド−マ細胞（ＡＲＴＩ Ｂと名付け
た）を培養したものから、マウス抗うットエｇＧ１技Ｉ
Ｌ−２レセプター単りローン性抗体を得た（マウスには
、ホルボールミリステート（ｐｈｏｒｂｏ’ｌ ｍｙｒ
ｉｓｔａｔａ）で活性化されたラットニーリンパ芽球（
ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｓ）で刺激を与えた）。抗体は
、ラットの５０キロダルトンのグリコプロティンである
ＩＬ−２レセプター分子を認識し：細胞あたり７．５
Ｘ １０ ’結合部位の割合でラツ） Ｔ −ＩＪンパ
芽球に結合し：成熟した、休止Ｔ−リンパ球には結合せ
ず：ＩＬ−２レセゾターヲ持たない７９７１１９７２球
の機能には、影＊’ｒ及ぼさない。
抗体（タンパク質濃度ｌＯ〜／ｍｅ、ＭＡ粋な抗体５■
／なｇ）は、溶媒で希釈し、２５−３０μｇの抗体／ユ
／日の投与量で、５日から１０日間連続して実験動物に
静脈から注入した。以下でよシ詳しく述べるように、抗
体を一定速度で（１０，５μｌ／ｈｒで１０日日間性入
するため、一部の受答動物の釘頭静脈（ｅｘｔｅｒｎａ
ｌ ｊｕｇｕｌａｒ ｖｅｉｎ）中に、アルゼット浸透
ポンプ（Ａｌｚｅｔ ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐｓ）（
モテル２ ＭＬｌ、アルザ１コーポレーション社（Ａｌ
ｚａ、Ｃｏｒｐ、 ） 、カリフォルニア州パロ・アル
ド）を挿入した。
／なｇ）は、溶媒で希釈し、２５−３０μｇの抗体／ユ
／日の投与量で、５日から１０日間連続して実験動物に
静脈から注入した。以下でよシ詳しく述べるように、抗
体を一定速度で（１０，５μｌ／ｈｒで１０日日間性入
するため、一部の受答動物の釘頭静脈（ｅｘｔｅｒｎａ
ｌ ｊｕｇｕｌａｒ ｖｅｉｎ）中に、アルゼット浸透
ポンプ（Ａｌｚｅｔ ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐｓ）（
モテル２ ＭＬｌ、アルザ１コーポレーション社（Ａｌ
ｚａ、Ｃｏｒｐ、 ） 、カリフォルニア州パロ・アル
ド）を挿入した。
同種移植受容個体には、適当に選択した投与量および継
続期間で、技ＩＬ−２レセゾター抗体療法を行なった。
続期間で、技ＩＬ−２レセゾター抗体療法を行なった。
移植を行なった日から連続１０日間２５．１００、およ
び３００μｆ）／に９／ｄａｙの投与量で抗体を静脈内
に注入することにより、平均移植片生存日数（非処理移
植片の８日間の生存日数と比較して〕は、投与量依存性
で、それぞれＭＳＴ＋５Ｄ＝１３±１日、１４±３日、
２１±１日増力口した。
び３００μｆ）／に９／ｄａｙの投与量で抗体を静脈内
に注入することにより、平均移植片生存日数（非処理移
植片の８日間の生存日数と比較して〕は、投与量依存性
で、それぞれＭＳＴ＋５Ｄ＝１３±１日、１４±３日、
２１±１日増力口した。
これに対して、投与期間を移植後最初の５日間に限った
ものは、効果的ではなく、抗体を３００μｙ／に９／
ｄａｙの投与量で与えた場合のみ、明確な移植片の生存
の長期化が起こった（１４±２日、ｐ〈０、００５ ）
。
ものは、効果的ではなく、抗体を３００μｙ／に９／
ｄａｙの投与量で与えた場合のみ、明確な移植片の生存
の長期化が起こった（１４±２日、ｐ〈０、００５ ）
。
既に起っている同種移植拒絶反応を逆行させる抗体療法
の有効性の試験も行なった。治療は移植の５日後に開始
したが、その時点までに、移植片は非常に肥大し、リン
パ球が重度に浸潤していた。
の有効性の試験も行なった。治療は移植の５日後に開始
したが、その時点までに、移植片は非常に肥大し、リン
パ球が重度に浸潤していた。
明らかに、移植５日後から５日間３００μＥｌ／に９／
ｄａｙ投与し続けた抗体療法によｐ、同種移植片の生存
は１８±４日延長され、上記結果は１０日間の連続注入
による効果と匹敵する。さらに、５日目に急性拒絶反応
に於いて組絨学的に観察された激しい細胞浸潤は、抗体
療法後、実質的に消滅した。断続的な抗体投与（５−９
日目および１５−１９９日目投与し、１０−１４４日目
投与全行なわず）は、更に２６−２８日まで移植片生存
を延長したが、少量の抗体投与は、進行中の拒絶反応の
逆行には効果的ではなかった。
ｄａｙ投与し続けた抗体療法によｐ、同種移植片の生存
は１８±４日延長され、上記結果は１０日間の連続注入
による効果と匹敵する。さらに、５日目に急性拒絶反応
に於いて組絨学的に観察された激しい細胞浸潤は、抗体
療法後、実質的に消滅した。断続的な抗体投与（５−９
日目および１５−１９９日目投与し、１０−１４４日目
投与全行なわず）は、更に２６−２８日まで移植片生存
を延長したが、少量の抗体投与は、進行中の拒絶反応の
逆行には効果的ではなかった。
抗体療法の結果が、唯一の系の組み合わせに特異的なの
ではないことを示す為に、ウィスター・ファースラット
（Ｗｌｓｔａｒ Ｆ’ｕｒｔｈ ｒａｔ） ｆルイス
心筋移植片の受容個体として移植当日から１０日間の抗
体処理（３００μｇ／ｋｇ／日）を行なった。同種移植
片生存は、１６±１日延長された。
ではないことを示す為に、ウィスター・ファースラット
（Ｗｌｓｔａｒ Ｆ’ｕｒｔｈ ｒａｔ） ｆルイス
心筋移植片の受容個体として移植当日から１０日間の抗
体処理（３００μｇ／ｋｇ／日）を行なった。同種移植
片生存は、１６±１日延長された。
次の一連の実験に於いては、抗体は、アルゼット浸透性
ポンプの使用によ５，１０．５μｌ／ｈｒ”の一定注入
速度で静脈投与した（３００μｊｉ’ｌＫ９／ ｄａｙ
。
ポンプの使用によ５，１０．５μｌ／ｈｒ”の一定注入
速度で静脈投与した（３００μｊｉ’ｌＫ９／ ｄａｙ
。
１０日間）。上記治療法は、拒絶反応阻止においては、
明らかに上記“非連続（ｐｕｌｓｅ）処理７よシも非効
率的であった（移植片生存＝１２−１３日、ｎ＝３ ；
ｐ＜ｏ、ｏｏｓ）。
明らかに上記“非連続（ｐｕｌｓｅ）処理７よシも非効
率的であった（移植片生存＝１２−１３日、ｎ＝３ ；
ｐ＜ｏ、ｏｏｓ）。
ＩＬ−２との非競合性
外部から供給された技ＩＬ−２レセプター抗体と、工り
、−２自身の潜在的相殺効果の実験は、非処理移植受容
個体の微小環境中においてｉｎ ”７ｉＶＯで行なった
。前述のように、ラットエＬ−２レセゾターに対する抗
体による、単独の療法は、心臓同種移植片生存を約３週
間延長する。一方、ＩＬ−２が免疫応答を活性化する過
程は、あらかじめ示されている。双方全一度に与えた時
の効果を試験するため、それぞれの最適量（抗体３００
μｇ／ＫｇおよびＩＬ−２１００μｌ）を混合し、１０
日間毎日静脈注入を行なった。興味深いことに、上記混
合処理は、抗体のみを投与した場合と同様の効果が見ら
れ（移植片生存＝２０±２日、ｎ＝４）、過剰のＩＬ−
２はｉｎ ＶｉＶＯに於いて抗体のＩＬ−２レセプター
含有細胞への結合を阻止しないことが推測された。さら
に、上記結果から、上記の特定の抗体の場合には、抗体
投与はＩＬ−２レセプターの薬学的阻止によるのではな
く、むしろ、■Ｌ−２レセプター陽性細胞の破壊によっ
て、移植片生存期間を延長したと推測される。
、−２自身の潜在的相殺効果の実験は、非処理移植受容
個体の微小環境中においてｉｎ ”７ｉＶＯで行なった
。前述のように、ラットエＬ−２レセゾターに対する抗
体による、単独の療法は、心臓同種移植片生存を約３週
間延長する。一方、ＩＬ−２が免疫応答を活性化する過
程は、あらかじめ示されている。双方全一度に与えた時
の効果を試験するため、それぞれの最適量（抗体３００
μｇ／ＫｇおよびＩＬ−２１００μｌ）を混合し、１０
日間毎日静脈注入を行なった。興味深いことに、上記混
合処理は、抗体のみを投与した場合と同様の効果が見ら
れ（移植片生存＝２０±２日、ｎ＝４）、過剰のＩＬ−
２はｉｎ ＶｉＶＯに於いて抗体のＩＬ−２レセプター
含有細胞への結合を阻止しないことが推測された。さら
に、上記結果から、上記の特定の抗体の場合には、抗体
投与はＩＬ−２レセプターの薬学的阻止によるのではな
く、むしろ、■Ｌ−２レセプター陽性細胞の破壊によっ
て、移植片生存期間を延長したと推測される。
Ｔ−サプレッサー細胞に対する、抗体療法の影響技ＩＬ
−２レセプター抗体の投与療法の完了後の心臓移植宿主
から、１０日０に膵臓細胞を採取し、正常受容個体に静
脈注入しく ４０−５０Ｘ１０６）、２４時間後に同個
体に心臓同種移植試験全行なった。上記養子免疫（ａｄ
ｏｐｔｉｖｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ）は、移植片生存試験
で、第３者（ウィスター・ファース（Ｗｉｓｔａｒ Ｆ
ｕｒｔｈ） ） 特異的でになく、供給者特異的（ル
イス−ブラウン・ノルウェーＦ１ハイブリットｓ（Ｌｅ
ｗｉｅ−Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙ Ｆｌ ｈｙｂｒｉ
ｄｓ）に長期化した（それぞれ１５±１日、８±１日、
ｎ ＝ ５、Ｐ＜０．００１ ）。上記のように、抗体
療法後動物体内に於いて心臓同種移植片が良好に機能し
続けることから、本発明の抗体が強力な抗原特異性抑制
作用を持ち、同種攻撃作用を持たないことが示された。
−２レセプター抗体の投与療法の完了後の心臓移植宿主
から、１０日０に膵臓細胞を採取し、正常受容個体に静
脈注入しく ４０−５０Ｘ１０６）、２４時間後に同個
体に心臓同種移植試験全行なった。上記養子免疫（ａｄ
ｏｐｔｉｖｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ）は、移植片生存試験
で、第３者（ウィスター・ファース（Ｗｉｓｔａｒ Ｆ
ｕｒｔｈ） ） 特異的でになく、供給者特異的（ル
イス−ブラウン・ノルウェーＦ１ハイブリットｓ（Ｌｅ
ｗｉｅ−Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙ Ｆｌ ｈｙｂｒｉ
ｄｓ）に長期化した（それぞれ１５±１日、８±１日、
ｎ ＝ ５、Ｐ＜０．００１ ）。上記のように、抗体
療法後動物体内に於いて心臓同種移植片が良好に機能し
続けることから、本発明の抗体が強力な抗原特異性抑制
作用を持ち、同種攻撃作用を持たないことが示された。
換言すると、本抗体はレセプター所有Ｔ〜リンパ球の殆
んど（全部ではないが）を有利に分解するが、拒絶反応
阻止に重要なＴ−サプレッサー細胞に対しては影響を及
ぼさない。
んど（全部ではないが）を有利に分解するが、拒絶反応
阻止に重要なＴ−サプレッサー細胞に対しては影響を及
ぼさない。
ヒトへの投与量および投与
抗−拒絶反応物質の投与量は、同物質が分解性であるか
否か、および、患者の状態などの因子に依存し様々であ
ろう。一般的に、分解性単りローン性技ＩＬ−２レセプ
ター抗体は、移植を行なった日から始めて連続的に投与
する（例えば、２から１５回、よシ好ましくは５から１
０回の投与を、例えば１日に１回あるいは２回、あるい
は２日または３日に１回、あるいは治療の休止時に中断
しながら行なう一般的投与）；それぞれの投与量は、お
よそ５０−１０００μｇ／ｋｇの範囲内にあるのが望ま
しい。本治療法は、拒絶反応を阻止するのみでなく、拒
絶反応の治療も同様に行なえるため、一部の場合では治
療の開始は同種移植から１日から数日間遅らせることも
可能である。
否か、および、患者の状態などの因子に依存し様々であ
ろう。一般的に、分解性単りローン性技ＩＬ−２レセプ
ター抗体は、移植を行なった日から始めて連続的に投与
する（例えば、２から１５回、よシ好ましくは５から１
０回の投与を、例えば１日に１回あるいは２回、あるい
は２日または３日に１回、あるいは治療の休止時に中断
しながら行なう一般的投与）；それぞれの投与量は、お
よそ５０−１０００μｇ／ｋｇの範囲内にあるのが望ま
しい。本治療法は、拒絶反応を阻止するのみでなく、拒
絶反応の治療も同様に行なえるため、一部の場合では治
療の開始は同種移植から１日から数日間遅らせることも
可能である。
（他の実施例）
他の実施例は、前述の特許請求の範囲に含まれる。例え
ば、異常増殖中に、成長因子が主に不要標的細胞の表面
に存在し、細胞分解物質の投与による正常細胞の分解が
許容されないほど多食には同成長因子が正常細胞表面に
認められない場合には、上記細胞分解物質はＩＬ−２レ
セプター抗体の成長因子レセプターに対しても特異的に
な９うる。
ば、異常増殖中に、成長因子が主に不要標的細胞の表面
に存在し、細胞分解物質の投与による正常細胞の分解が
許容されないほど多食には同成長因子が正常細胞表面に
認められない場合には、上記細胞分解物質はＩＬ−２レ
セプター抗体の成長因子レセプターに対しても特異的に
な９うる。
ＩＬ−２レセプターの場合、不要Ｂ−＋）ンパ球も標的
ａ胞になシうる。上記Ｂ−リンパ球は、Ｔ−リンパ球と
同様に、例えば、全身性エリテマトーデース（ｓｙｓｔ
ｅｍｉｃ ｌｕｍｐｕｓ ｅｒｙ、ｔｈｍａｔｏｓｕｓ
） のような自己免疫病の急性過程に伴なう異常増殖
の際にその弐面にＩＬ−２レセプターを有する。さらに
、多発性硬イビ症（ｍｕ：Ｌｔｉｐｌｅ ５ｃｌｅｒｏ
ｓｉｓ）の様な自己免疫病の急性過程では明らかに、同
種移植拒絶反応と同様に、ＩＬ−２レセプターの一時的
な存在を伴なう異常増ｙｆｉトするＴ−リ７パ球が関与
しており、上記急性疾低のＭ者は、リンパ球分解能力を
持つか、あるいはＩＬ−２のリンパ球結合を阻止する能
力を有するＩＬ−２レセプター特異性親和性物質の有効
量を投与することによシ治療可能である。分解性物質は
、抗体ではなく、毒素、例えばリチン（ｒｉｃｉｎ）あ
るいはシフテリアトキシｙ （ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｔ
ｏｘｉｎ） に結合している成長因子自身（成長因子
レセプターに対し非常に特異的である）を使用しうる。
ａ胞になシうる。上記Ｂ−リンパ球は、Ｔ−リンパ球と
同様に、例えば、全身性エリテマトーデース（ｓｙｓｔ
ｅｍｉｃ ｌｕｍｐｕｓ ｅｒｙ、ｔｈｍａｔｏｓｕｓ
） のような自己免疫病の急性過程に伴なう異常増殖
の際にその弐面にＩＬ−２レセプターを有する。さらに
、多発性硬イビ症（ｍｕ：Ｌｔｉｐｌｅ ５ｃｌｅｒｏ
ｓｉｓ）の様な自己免疫病の急性過程では明らかに、同
種移植拒絶反応と同様に、ＩＬ−２レセプターの一時的
な存在を伴なう異常増ｙｆｉトするＴ−リ７パ球が関与
しており、上記急性疾低のＭ者は、リンパ球分解能力を
持つか、あるいはＩＬ−２のリンパ球結合を阻止する能
力を有するＩＬ−２レセプター特異性親和性物質の有効
量を投与することによシ治療可能である。分解性物質は
、抗体ではなく、毒素、例えばリチン（ｒｉｃｉｎ）あ
るいはシフテリアトキシｙ （ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｔ
ｏｘｉｎ） に結合している成長因子自身（成長因子
レセプターに対し非常に特異的である）を使用しうる。
図は、本発明に従い抗体で処理した皮膚同種移植片生存
率（白丸点線、ｎ＝’ｌ）および非処理の対照同生存率
（黒丸実線）のグラフを示している。 ユ■；ｉ（（ 代理人 弁理士 湯 浅 恭 ３．ヨｊ（外５名）
率（白丸点線、ｎ＝’ｌ）および非処理の対照同生存率
（黒丸実線）のグラフを示している。 ユ■；ｉ（（ 代理人 弁理士 湯 浅 恭 ３．ヨｊ（外５名）
Claims (6)
- （１）Ｔ−リンパ球のＩＬ−２リセプターに対する特異
的親和性を有し、Ｔ−リンパ球を破壊する能力またはＴ
−リンパ球へのＩＬ−２の結合を阻止する能力を有する
物質よりなる、移植患者の免疫拒絶反応防止用治療剤。 - （２）リンパ球のＩＬ−２リセプターに対する特異的親
和性を有し、リンパ球を破壊する能力またはリンパ球へ
のＩＬ−２の結合を阻止する能力を有する物質よりなる
、多発性硬化症または紅斑性狼瘡の治療剤。 - （３）前記物質がＩＬ−２リセプターに対する抗体であ
る、特許請求の範囲第１項または第２項記載の治療剤。 - （４）前記物質が、細胞毒素へ結合した成長因子もしく
はその類似物質である、特許請求の範囲第１項または第
２項記載の治療剤。 - （５）前記抗体がモノクローナル抗体である、特許請求
の範囲第３項記載の治療剤。 - （６）前記抗体がＩｇＧまたはＩｇＭのアイソタイプで
ある特許請求の範囲第３項記載の治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/772,893 US5011684A (en) | 1985-09-05 | 1985-09-05 | Lysing or blocking unwanted cells with IL-2 receptor-specific binding substance |
| US772893 | 1985-09-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6256440A true JPS6256440A (ja) | 1987-03-12 |
| JPH0692318B2 JPH0692318B2 (ja) | 1994-11-16 |
Family
ID=25096555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60280889A Expired - Lifetime JPH0692318B2 (ja) | 1985-09-05 | 1985-12-13 | 不要細胞の分解あるいは阻止物質からなる治療剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5011684A (ja) |
| EP (1) | EP0217992A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0692318B2 (ja) |
| AU (1) | AU575210B2 (ja) |
| CA (1) | CA1275951C (ja) |
| NZ (1) | NZ213983A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010132660A (ja) * | 2002-06-28 | 2010-06-17 | Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services | 多発性硬化症を治療する方法 |
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| US5336489A (en) * | 1985-09-05 | 1994-08-09 | The Beth Israel Hospital Association | Treatment of allograft rejection with IL-2 receptor-specific cytotoxins |
| US5011684A (en) * | 1985-09-05 | 1991-04-30 | Beth Israel Hospital Association | Lysing or blocking unwanted cells with IL-2 receptor-specific binding substance |
| FR2616330B1 (fr) * | 1987-06-12 | 1990-12-21 | Immunotech Sa | Agent actif et medicament en contenant destines a prevenir ou a combattre le rejet de greffe d'organe chez l'homme |
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| US5776966A (en) | 1992-05-27 | 1998-07-07 | University Of British Columbia | Selective cell inactivation in blood |
| US6451308B1 (en) * | 1996-04-26 | 2002-09-17 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Antagonists of interleukin-15 |
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| US6013256A (en) * | 1996-09-24 | 2000-01-11 | Protein Design Labs, Inc. | Method of preventing acute rejection following solid organ transplantation |
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| US7235358B2 (en) | 2001-06-08 | 2007-06-26 | Expression Diagnostics, Inc. | Methods and compositions for diagnosing and monitoring transplant rejection |
| US7026121B1 (en) | 2001-06-08 | 2006-04-11 | Expression Diagnostics, Inc. | Methods and compositions for diagnosing and monitoring transplant rejection |
| US6905827B2 (en) | 2001-06-08 | 2005-06-14 | Expression Diagnostics, Inc. | Methods and compositions for diagnosing or monitoring auto immune and chronic inflammatory diseases |
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| US7892745B2 (en) | 2003-04-24 | 2011-02-22 | Xdx, Inc. | Methods and compositions for diagnosing and monitoring transplant rejection |
| WO2006029184A2 (en) | 2004-09-08 | 2006-03-16 | Expression Diagnostics, Inc. | Genes useful for diagnosing and monitoring inflammation related disorders |
| WO2008021431A2 (en) | 2006-08-14 | 2008-02-21 | Xdx, Inc. | Methods and compositions for diagnosing and monitoring the status of transplant rejection and immune disorders |
| US8148067B2 (en) | 2006-11-09 | 2012-04-03 | Xdx, Inc. | Methods for diagnosing and monitoring the status of systemic lupus erythematosus |
| EP2473851A1 (en) | 2009-08-31 | 2012-07-11 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Use of an immunoregulatory nk cell population for monitoring the efficacy of anti-il-2r antibodies in multiple sclerosis patients |
| AU2010313318A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-04-12 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Use of immunoregulatory nk cell populations for predicting the efficacy of anti-il-2r antibodies in multiple sclerosis patients |
| WO2011097511A1 (en) | 2010-02-05 | 2011-08-11 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health & Human Services | REGULATORY B CELLS (tBREGS) AND THEIR USE |
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1985
- 1985-09-05 US US07/772,893 patent/US5011684A/en not_active Expired - Lifetime
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- 1985-10-30 AU AU49210/85A patent/AU575210B2/en not_active Expired
- 1985-10-30 EP EP85307875A patent/EP0217992A3/en not_active Withdrawn
- 1985-11-08 CA CA000494903A patent/CA1275951C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-13 JP JP60280889A patent/JPH0692318B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-12-12 US US10/020,648 patent/US20020187145A1/en not_active Abandoned
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| US20020187145A1 (en) | 2002-12-12 |
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| EP0217992A2 (en) | 1987-04-15 |
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| US5011684A (en) | 1991-04-30 |
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