JPS6256875B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式（） （式中、R²はC_1-6のアルキル基を示し、そしてＸ
はヒドロキシイミノ基、オキソ基もしくは２個の
水素原子を示す）のラセミもしくは光学活性化合
物、または医薬として許容され得るその酸付加塩
に関する。 上記一般式（）で表わされる本発明の化合
物は、下記一般式（） （式中、R¹及びR²はそれぞれC_1-6のアルキル基を
表わす）のラセミもしくは光学活性10−ブロモ−
ビンカミン酸エステル及びその医薬として許容さ
れ得る酸付加塩の製造における中間体として有用
である。一般式（）の10−ブロモ−ビンカミン
酸エステルは、老人性脳血管損傷及び硬化症に起
因する行動障害の処置、更には頭蓋損傷に伴う見
当識障害の治療に適用できる。 一般式（）で表わされる本発明の化合物お
よび一般式（）の化合物は、次のように製造さ
れる。 (a) 一般式（） のｐ−ブロモ−アニリンをジアゾ化し、得られ
たジアゾニウム塩をアルカリ媒体中で一般式
（） （式中、R⁴は炭素数が１ないし６のアルキル基
であり、そしてＹはハロゲンを示す）のマロネ
ート化合物と反応させ、得られた一般式（） （式中、R⁴及びＹは上記定義の通りである）の
フエニルヒドラゾン誘導体を閉環し、得られた
一般式（） （式中、R⁴及びＹは上記定義の通りである）の
５−ブロモ−トリプタミンカルボン酸エステル
をアルカリ性媒体中で加水分解し、そして得ら
れた式（ａ） の５−ブロモ−トリプタミンカルボン酸を酸性
媒体中で脱炭酸するか、又は上記一般式（）
のエステルを酸性媒体中において一工程で加水
分解及び脱炭酸し、得られた一般式（） の５−ブロモ−トリプタミンを、場合によつて
は酸付加塩に転換した後で、一般式（） （式中、R²は上記定義の通りである）のペンタ
ノリド誘導体と反応させ、得られた一般式
（） （式中、R²は上記定義の通りである）のワレロ
イルトリプタミン誘導体を閉環し、得られた生
成物をその酸付加塩に転換し、得られた一般式
（） （式中、R²は上記定義の通りであり、そしてＡ
は酸のアニオンを表わす）の９−ブロモ−１
−アルキル−ヘキサヒドロインドロキノリジニ
ウム塩を塩基と、そして次に一般式（） （式中、R³はC_1-6のアルキル基を示す）のアク
リレートと反応させるか、あるいは、 (b) 一般式（XI） （式中、R²及びＡは上記定義の通りである）
の１−アルキル−ヘキサヒドロ−インドロキノ
リジニウム塩を臭素化剤と反応させ、得られた
一般式（） （式中、R²及びＡは上記定義の通りである）
の９−ブロモ−１−アルキル−ヘキサヒドロイ
ンドロキノリジニウム塩を塩基と、そして次に
一般式（） （式中、R³はC_1-6のアルキル基を示す）のアク
リレートと反応させるか、あるいは、 (c) 一般式（XII） （式中、R²、R³及びＡは上記定義の通りであ
る）の１−アルキル−１−アルコキシカルボニ
ルエチル−ヘキサヒドロインドロキノリジニウ
ム塩を臭素化剤で処理し、そして得られた油状
の１−エチル−１−アルコキシカルボニルエチ
ル−９−ハロ−ヘキサヒドロインドロ−キノリ
ジン誘導体の環Ｃ及びＤの間に現われている二
重結合をこの化合物そのものを還元することに
よつて、又はこれをまず一般式R⁵−OH（式
中、R⁵はC_1-6のアルキル基を示す）のアルコ
ールと反応させ、場合によつて得られた一般式
（ａ） （式中、R²、R³及びR⁵は上記定義の通りであ
る）の化合物を一般式（ｂ） （式中、R²、R³及びＡは上記定義の通りであ
る）の酸付加塩に転換して得られたアルコキシ
ドもしくは塩を還元するいずれか一方の方法に
よつて選択的に還元し、得られた一般式（
ａ）及び（ｂ）： 一般式

【式】 及び 一般式 （式中、R²及びR³は上記定義の通りである）の
１−アルキル−１−アルコキシ−カルボニルエ
チル−９−ブロモ−オクタヒドロインドロキノ
リジン異性体からなる異性体混合物の個々の成
分を互に分離し、得られた一般式（ａ）
（式中、R²及びR³は上記定義の通りである）の
１α−アルキル−１β−アルコキシカルボニル
エチル−９−ブロモ−12bαＨ−オクタヒドロ
インドロキノリジンもしくはその酸付加塩をア
ルカリ性薬剤で処理すると、本発明の下記一般
式（） （式中、R²は上記定義の通りである）の10−ブ
ロモ−14−オキソ−Ｅ−ホモ−エブルナン誘導
体〔式（）において、Ｘが２つの水素原子
である場合に相当する。〕が得られる。 上記式（）の化合物をニトロ化剤と反応
させると、本発明の下記一般式（） （式中、R²は上記定義の通りである）の10−ブ
ロモ−14−オキソ−15−ヒドロキシイミノ−Ｅ
−ホモ−エブルナン誘導体〔式（）におい
て、Ｘがヒドロキシイミノ基である場合に相当
する〕が得られる。 上記式（）の化合物をデオキシイミノ化
すると、本発明の下記一般式（） （式中、R²は上記定義の通りである）の10−ブ
ロモ−14・15−ジオキソ−Ｅ−ホモ−エブルナ
ン誘導体〔式（）においてＸがオキソ基で
ある場合に相当する。〕が得られる。 上記式（）の化合物を一般式R¹OH（式
中、R¹は上記定義の通りである）のアルコー
ル中において塩基で処理すれば式（）のラセ
ミ生成物が得られる。そして所望ならば、一般
式（）のラセミ生成物を自体公知方法で分割
して純粋な光学的活性異性体を生成することが
できる。又は、所望ならば、一般式（ａ）、
（）、（）、（）、（XI）、（XII）、（ａ
）、
（ｂ）、（ａ）、（ｂ）、（）、（
）もしくは（）のラセミ中間体のいずれ
かのものを分割し、そして個々の光学活性中間
体によつて次反応工程を実施することにより式
（）の光学的活性異性体が製造される。所望
ならば、一般式（）の遊離塩基は医薬として
許容され得るその酸付加塩に転換できる。 上式中、R¹及びR²は直鎖もしくは分岐鎖の
C_1-6のアルキル基、例えば、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、sec.−ブチル、tert−ブチル、ｎ−
ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル及びイ
ソヘキシル基を表わすことができる。 Ａなる記号で表わされるアニオンは任意の
有機もしくは鉱酸から導き出されたものである
が、そのうち医薬として許容され得る酸が好ま
しい。適用できる酸の例は次の通りである：塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過ハロ
ゲン酸（とくに過塩素酸）、蟻酸、酢酸、プロ
ピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、コハク
酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、安息香
酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、アスコルビ
ン酸、フエニル酢酸、アントラニル酸、ｐ−ア
ミノ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−
アミノサリチル酸、フマル酸、ケイヒ酸、更に
はメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ハロ
ゲン化スルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフ
タリンスルホン酸、スルフアニル酸もしくはシ
クロヘキシルスルフアニル酸のようなスルホン
酸、並びにアスパラギン酸、グルタミン酸、Ｎ
−アセチル−アスパラギン酸、もしくはＮ−ア
セチル−グルタミン酸のようなアミノ酸。 ドイツ特許明細書第2458164号には一般式
（）の10−ブロモ−ビンカミン酸エステルの代
表例のいくつかの製造について報告がある。この
公知方法によれば、３−（１−エチル−９−ハロ
−オクタヒドロインドロキノリジン−１−イル）
−２−メトキシ−プロペン酸メチルエステルを酸
で処理して対応する10−ハロ−ビンカミン及び10
−ハロ−アポビンカミンの混合物を生成する。こ
の反応の最後に、10−ハロ−ビンカミンは付加工
程で副生成物から分離すべきである。上記方法の
出発物質は、エチル−〔３−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）−プロプ−１−イル〕−マロンアルデ
ヒド酸エステルジエチルアセタールから、複雑な
中間体を経て五工程の合成によつてつくられる。 10−ブロモ−ビンカミン酸エステル及びそれら
の類似体は本発明の方法により、新規で、入手が
容易な出発物質から、簡単な新規中間体を経て五
つの容易に実施可能な反応工程で製造することが
できる。本発明の方法は対応するアポビンカミン
酸誘導体を含まない目的生成物を純粋な状態で、
高収率で提供する。 本発明の方法の態様(a)で出発物質として用いら
れる一般式（）の化合物は公知で、かつ入手が
容易な材料である。反応物質として用いられる一
般式（）のマロネート化合物はE.Fischer及び
H.Bergmann（「Ann.」398、120（1913））の方法
に従つて製造できる。 式（）のブロモアニリン誘導体を水性、好ま
しくは強鉱酸濃水溶液、特に濃水性塩酸中におい
て、−10℃ないし＋５℃の温度で亜硝酸アルカ
リ、主として亜硝酸ナトリウムでジアゾ化するこ
とができる。 生じたブロモアニリン出発物質のジアゾニウム
塩の溶液を次に不活性有機溶媒中で一般式（）
の化合物の溶液と反応させる。不活性有機溶媒と
して、乾燥エタノールのような脂肪族アルコール
を好ましく用いることができる。この反応はアル
カリ性薬剤、例えば水酸化カリウムもしくは水酸
化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物の存
在下で好ましく実施される。このアルカリ性薬剤
はジアゾニウム塩の酸性溶液に導入する前に式
（）の化合物のアルコール性溶液に加えるのが
好ましい。 上記反応の生成物、即ち、一般式（）のフエ
ニルヒドラゾン誘導体はシス−トランス異性体混
合物の形で得られる。この段階で個々の異性体を
互に分離する必要はない。というのは後の環化工
程において両方の異性体共一般式（）の同化合
物に転換するからである。 この環化は脂肪族アルコール（好ましくは、ｎ
−ブタノール）のような有機溶媒中、高温（好ま
しくは40−180℃）において、場合によつて少量
の水の存在下で実施できる。 上記のようにして得られた一般式（）の化合
物は異なる二通りの方法で式（）の５−ブロモ
−トリプタミン誘導体に転換できる。これらの方
法の一つによれば、一般式（）の化合物はまず
アルカリ性加水分解にかけ、そして得られた５−
ハロ−トリプタミン−２−カルボン酸（式（）
中、R²＝水素）を酸性媒体中で加熱することに
よつて脱炭酸する。このアルカリ性加水分解は前
記エステルを無機塩基、好ましくは水酸化ナトリ
ウムもしくはカリウムの溶液中、好ましくは（水
性−エタノール性のような）水性−アルコール性
溶液中において加熱することによつて好適に実施
される。この反応をこの混液の還流温度において
実施するとき、この加水分解は数時間以内に終了
する。次の脱炭酸は、例えば前記カルボン酸を水
性硫酸中で沸騰することによつて実施できる。 他の方法によれば、一般式（）の化合物を酸
性媒体中においてただ一つの工程で加水分解及び
脱炭酸を行う。この反応は強鉱酸の溶液、例えば
10ないし20％水性硫酸中においてこの混液を数時
間の間沸騰することによつて実施する。 上記方法の一方法によつて得られた一般式
（）の５−ハロ−トリプタミン誘導体は次に、
反応に影響しない有機溶媒中において一般式
（）の２−アルキル−ペンタノリドと反応させ
る。不活性有機溶媒としてキシレン、トルエンも
しくはベンゼンのような芳香族炭化水素を用いる
ことが好ましい。この反応は好ましくはこの混液
の環流温度において加熱しながら実施し、そして
約２ないし６時間以内で終了する。 得られた一般式（）の化合物は次にこれが生
成された反応混液中で好ましく閉環することがで
きる。この反応は水と反応するリン化合物の存在
下、及び場合によつてはハロゲン元素もしくはハ
ロゲン水素酸の存在下で行う。前記反応を好まし
くはこの混液の還流温度で加熱しながら実施す
る。この反応の終了時に、前記混液を加熱しなが
ら塩基で処理する。 水と反応するリン化合物として、酸素及び／も
しくはハロゲンとで生成されたいろいろなリン化
合物、例えば、五塩化リン、三塩化リン、オキシ
塩化リン等、更には塩酸の存在下での五酸化リン
もしくは臭素の存在下での三酸化リンを用いるこ
とができる。これらのリン化合物は等モル量で、
又は、好ましくは等モル値をこれる過剰で用い
る。この後者の例において、リン化合物の過剰
を、例えばこの混液を水もしくはアルコールで沸
騰させることによつて、反応の終了時に除去す
る。 上記反応において、一般式（）の中間体を有
機溶媒中に溶解もしくは懸濁させ、そして上記定
義したリン化合物と50℃ないし250℃、好ましく
は110℃ないし160℃の温度において反応させる。
溶媒として、例えば、ハロゲン化炭化水素、詳し
くはクロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン
もしくはクロロベンゼンを用いることができる。
この反応に用いるリン化合物が液体ならば、過剰
のリン化合物が反応媒体としても役立つ。 この反応の終わりに、前記混液を塩基、例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは
水酸化バリウムのようなアルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属の水酸化物で、又は炭酸ナトリウ
ムもしくはリン酸トリナトリウムのような塩基性
アルカリ金属塩で処理する。この処理は室温もし
くは高温、例えば30℃ないし80℃、もしくはこの
反応混液の沸点でさえ実施できる。 前記塩基は固形物質として、又は水性溶液もし
くは懸濁液として導入できる。 本発明の好ましい方法によれば、オキシ塩化リ
ンを閉環反応においてリン化合物として用い、そ
して過剰のこの化合物を反応媒体として用いる。
この反応は混液の沸点で実施し、そして過剰のオ
キシ塩化リンを真空蒸留による慣用方法で除去す
る。上記方法において、オキシ塩化リンの外にジ
クロロエタンもしくはクロロホルムのようなハロ
ゲン化炭化水素を反応媒体として用いることがで
き、この反応は後者の場合には反応混液の沸点に
おいても好ましく実施される。 一般式（）の酸付加塩は無機塩基のアルコー
ル性溶液で処理することによつて対応する遊離塩
基に転換できる。 一般式（）の化合物の酸付加塩のうち、過塩
素酸塩及び過臭素酸塩のような過ハロゲン酸塩が
特に好ましい。しかし、他のしかるべき鉱酸もし
くは有機酸とで生成された塩も同じように使用で
きる。 一般式（）の遊離塩基をそれらの酸付加塩か
ら遊離させるために、不活性有機溶媒中において
前記塩を強塩基で処理する。得られた一般式
（）の塩基はこの溶液から分離せずに一般式
（）の化合物と反応させることができる。 一般式（）の塩基をそれらの酸付加塩から遊
離するのにアルカリ金属の水酸化物のような無機
塩基の希水溶液を用いることが好ましい。この工
程に適用できる不活性有機溶媒のうち、例えば、
クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、
１・２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン等
のようなハロゲン化炭化水素を挙げることができ
る。ジクロロメタンが特に好ましいことが判つて
いる。一般式（）の塩基はアルゴンもしくは窒
素雰囲気のような不活性気体の雰囲気中で好適に
それらの酸付加塩から遊離される。この反応は室
温において短時間内で進行する。 上記のように、酸付加塩から遊離した一般式
（）の遊離塩基の有機溶液は次に一般式（）
の化合物で処理する。所望ならば、この反応混液
にtert.−ブタノールのような付加的不活性有機
溶媒を導入することもできる。酸化加塩から遊離
された一般式（）の遊離塩基を一般式（）の
アクリレートと反応させるとき、反応の時間及び
温度は明確な役割をもたないが、室温において約
６時間ないし６日間の間この反応を実施すること
が好ましい。この反応は場合によつてアルゴンも
しくは窒素雰囲気のような不活性気体雰囲気中で
実施することができる。 本発明の方法の態様(b)で出発物質として用いら
れる一般式（XI）の化合物はハンガリー特許明細
書第167366号に記載のように、対応するトリプタ
ミン誘導体から閉環によつて製造できる。 一般式（）の化合物は臭素元素で好適に臭素
化できるが、Ｎ−ブロモスクインイミドのような
他の臭素化剤も同じく使用できる。 臭素化は不活性有機溶媒もしくは溶媒混液の存
在下で実施する。溶媒として、例えばハロゲン化
脂肪族炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメ
タン等）のような非極性有機液体、更には有機酸
（例、氷酢酸等）のような極性有機液体を使用で
きる。場合によつて、主溶媒（例えば、氷酢酸）
に少量の、脂肪族アルコール（例、メタノール）
のような別の溶媒を加えて、溶媒混液中でこの反
応を実施することもできる。 ハロゲン化脂肪族炭化水素のような非極性溶媒
中で臭素化を実施するとき、この反応混液にルイ
ス酸を加えることが好ましい。ルイス酸として、
例えば、塩化第二鉄（価）、塩化亜鉛、塩化ア
ルミニウム、塩化第二錫、三フツ化ホウ素等を使
用できる。 臭素化は室温において好適に実施される。この
反応は、約0.5ないし２時間、好ましくは１時間
以内に進行する。 本発明の方法の態様(c)において出発物質として
用いられる一般式（）の１−（2′−アルコキシ
カルボニルエチル）−１−アルキル−１・２・
３・４・６・７−ヘキサヒドロ−12H−インドロ
〔２・３−ａ〕キノリジニウム塩はしかるべき１
−アルキル−ヘキサヒドロインドロキノリジンを
アクリル酸エステルと反応させることによつてハ
ンガリー特許明細書第171660号に記載のように製
造できる。 一般式（）の出発物質は元素の臭素で好適に
臭素化されるが、所要の９−ブロモ化合物を生成
するのに導く他の公知の臭素化剤、例えば、Ｎ−
ブロモスクシンイミドも使用でき、良い結果を得
る。 臭素化は反応に影響を与えない有機溶媒もしく
は溶媒混液中で実施される。この目的には、ハロ
ゲン化脂肪族炭化水素、例えば、クロロホルム及
びジクロロメタンのような非極性有機溶媒、並び
に氷酢酸のような極性有機溶媒を用いることがで
きる。上記溶媒、例えば氷酢酸にメタノールを例
とする脂肪族アルコールのような他の有機溶媒を
少量加えることもでき、これらの溶媒混液もまた
反応媒体として有利に使用できる。 臭素化を塩素化炭化水素のような非極性有機溶
媒中で実施するとき、この反応をルイス酸、例え
ば、塩化第二鉄、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、
四塩化第二錫もしくは三フツ化ホウ素の存在下で
実施することが好ましい。 この反応は室温において好ましく実施する。こ
の反応は一般的に0.5ないし４時間、より頻繁に
は２ないし３時間以内で進行する。 方法(a)、(b)もしくは(c)の生成物は、当初分子内
塩を形成するが、この混合物に酸を加えることに
よつて一般式（ｂ）（式中、R²及びR³は上記
定義の通りであり、そしてＡは酸のアニオンを
示す）の酸化加塩に転換することができる。この
ためにハロゲン化水素酸（例えば、塩酸）もしく
は過ハロゲン酸（例えば、過塩素酸）のような鉱
酸を用いることが好ましい。 一般式（ａ）（式中、R²、R³及びR⁵は上記
定義の通りである）の良好な結晶性アルコキシ誘
導体を得るためには、メタノール、エタノール、
ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール等のような一般式R⁵−OHの脂肪族アルコ
ールで赤色油状分子内塩を直接処理することがで
きる。このアルコキシ化合物はアルコール性反応
媒体から結晶状態で析出する。 一般式（ａ）もしくは（ｂ）の化合物
は次に選択的還元にかける。この選択的還元はこ
の芳香環に付いているハロゲン原子を同時に開裂
せずに環Ｃの二重結合を飽和させるもので、公知
方法によつて実施される。化学還元剤、特に水素
化金属錯体、主としてホウ水素化物（例えば、ホ
ウ水素化リチウム、ホウ水素ナトリウムもしくは
ホウ水素化カリウム）をその工程に用いることが
好ましい。 このホウ水素化物による還元は不活性溶媒もし
くは懸濁剤中、好ましくは（メタノールもしくは
水性メタノールのような）脂肪族アルコールもし
くは水性脂肪族アルコール中で好適に実施でき
る。前記ホウ水素化物はこの反応混液に過剰で、
好ましくは1.5ないし７モル過剰で加える。反応
の時間及び温度は明確な役割はなく、かつ用いた
出発物質の反応性に応じて変化することができ
る。しかし、一般的には約０℃においてこの混液
を同温度で15分ないし３時間撹拌することによつ
て実施される。 本発明の好ましい方法によれば、一般式（
ａ）の化合物を脂肪族アルコールに懸濁させ、こ
の懸濁液を約０℃に冷却し、そして同温度でホウ
水素化ナトリウムを少量ずつ前記混液に加える。 この反応混液は慣用技法によつて処理する。ま
ず混液を酸性化することによつて過剰の還元剤を
分解し、しかる後にこの混液を蒸発させ、残渣を
水に溶かし、この溶液をアルカリ性にし、不活性
有機溶媒で抽出し、そしてこの生成物をこの後者
の溶液から溶媒を蒸発することによつて析出させ
る。 この混液を処理することによつて通常結晶状態
で生成物を生成する。一般式（ａ）及び（
ｂ）の化合物の混合物からなる生成物が無定形
粉末としてもしくは油状形態で得られるとき、脂
肪族アルコール（例、メタノール、エタノールも
しくはイソプロパノール）もしくは脂肪族エーテ
ル（例、ジエチルエーテル等）のようなしかるべ
き溶媒から容易に結晶化することができる。 選択的還元工程の生成物は一般式（ａ）及
び（ｂ）の化合物からなる異性体混合物であ
る。これらの異性体化合物はしかるべき有機溶媒
からの分別晶出のような慣用性物理法によつて互
に分離することができる。この目的には、例え
ば、低級脂肪族カルボキシレート、ハロゲン化低
級脂肪族炭化水素、低級脂肪族アルコール（メタ
ノール、エタノールもしくはイソプロパノール
等）、低級脂肪族エーテル又はこれらの溶媒の混
液を使用できる。 一般式（ａ）及び（ｂ）の化合物はそ
れらの物理的性質の差に基づいて、例えばＲ値
の違いを基にして互に分離することもできる。こ
れらの方法の一つは分取用層クロマトグラフイー
（preparative layer chromatography）であり、
これはトランス化合物のＲ値がシス異性体のＲ
値より高いことを利用したものである。吸着剤
としてシリカゲル（Merck PF_254+366グレードの
シリカゲル等）を用いることが好ましい。いろい
ろな溶媒混液、例えば、ベンゼンとメタノールと
の14：２もしくは14：３の混液を溶出剤として用
いることができる（参照H.Halpaap：「Chemie
−Ing.Techn.」35、488（1963））。 一般式（ａ）及び（ｂ）シス及びトラ
ンス異性体は本発明によつて、前記選択的還元工
程で得た反応生成物をまず加水分解し、そして次
に分別晶出によつて異性体の遊離酸の形態を互に
分離することによつても相互に分離することがで
きる。我々の経験によれば、一般式（ａ）及び
（ｂ）のエステルの遊離酸形態は分別晶出によ
つて特に容易に相互に分離できる。これらのエス
テルからカルボン酸を遊離することは光学活性化
合物の製造に関しても有利である。というのは遊
離カルボキシ基を有するラセミ化合物はそれらを
光学活性塩基でジアステレマー塩対に転換するこ
とによつて容易に分割できる。 一般式（ａ）及び（ｂ）のエステルは
適当な溶媒、例えば、エタノール中、無機塩基、
例えば、水酸化ナトリウムの存在下で前記エステ
ルを沸騰するといつたような慣用の加水分解法に
よつて対応する遊離酸に転換できる。 得られたラセミもしくは光学活性シス−及びト
ランス−カルボン酸の混合物は分別晶出すること
ができその結果この異性体混合物を熱ジメチルホ
ルムアミドのような熱い有機溶媒に溶かし、この
溶液を放冷し、析出した低融点のトランス−カル
ボン酸結晶を過し、そして融点の高いシス−カ
ルボン酸を沈殿させるためにこの液を水と混ぜ
る。 上記のようにして互に分離したラセミもしくは
光学活性シス−及びトランス−カルボン酸は慣用
方法でそれらのエステルに転換できる。前記エス
テルは、例えば、得られたラセミもしくは光学活
性シス−もしくはトランス−カルボン酸をまず、
しかるべきハロゲン化剤と反応させ、そして次に
この酸ハライドをアルコールで処理することによ
つてつくられる。こうして、多くの種類の一般式
（ａ）もしくは（ｂ）のラセミもしくは
光学活性カルボン酸エステルが製造できる。 上記エステル化法の第一工程において、遊離カ
ルボン酸は、例えば、オキシ塩化リン、三塩化リ
ンもしくは五塩化リンのようなハロゲン化リンと
反応させる。しかし、上記工程でハロゲン化剤と
して塩化チオニルを用いることが特に好ましい。
ハロゲン化は場合によつては不活性有機溶媒中、
無機もしくは有機塩基の存在下で実施できるが、
液体反応物質をハロゲン化剤として用いるなら
ば、前記反応混液に不活性溶媒及び塩基を加えず
にこの反応を過剰の前記液体反応物質中において
実施することもできる。エステル化処理の第二の
工程では得られたアシルハライドをしかるべきア
ルコールと場合によつては酸結合剤の存在下で、
この混液の沸点においては好ましく反応させる。 一般式（ａ）及び（ｂ）のエステルに
対応するラセミもしくは光学活性遊離カルボン酸
はこれらの遊離酸もしくはそれらの塩をアルキル
化剤と反応させることによつてただ一工程でエス
テル化をすることもできる。前記塩のうち、ナト
リウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属イオ
ンとで生成された塩が特に好ましい。好ましい方
法によれば、臭化アルキル、もしくは更に好まし
くはヨウ化アルキルのようなハロゲン化アルキル
をアルキル化剤として用いる。これらのハロゲン
化アルキルは直鎖もしくは分岐鎖のC_1-6のアルキ
ル基、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec.−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシルもし
くはイソヘキシル基のような一級もしくは二級の
アルキル基を含んでいてもよい。これらのアルキ
ル化剤のうち、以下のものが特に好ましい：ヨウ
化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチ
ル、臭化イソプロピル、ヨウ化イソプロピル、
sec.−ブチルアイオダイド、sec.−ブチルブロミ
ド等。アルキル化はヘキサメチルリン酸アミドも
しくはジメチルホルムアミドのような双極性非プ
ロトン性溶媒中で実施できる。上記方法において
出発物質として遊離カルボン酸を用いるならば、
この反応は無機塩基の存在下、例えば、水酸化ナ
トリウムもしくはカリウム、水素化ナトリウム、
もしくは、好適には炭酸カリウムの水溶液を前記
混液に加えることによつて実施される。別法とし
て、前記遊離酸をまず塩基と反応させ、そして得
られた塩を次にアルキル化剤と接触させることが
できる。 上記のようにして得た一般式（ａ）のラセ
ミもしくは光学活性１α−アルキル−１β−アル
コキシカルボニルエチル−９−ブロモ−12bαＨ
−オクタヒドロインドロキノリジン化合物は本発
明による合成の次工程の出発物質である。一般式
（ｂ）の異性体化合物はニクロム酸アルカリ
で酸化して対応する一般式（ａ）もしくは
（ｂ）のヘキサヒドロ化合物を生成すること
ができ、この後者は本発明の方法において中間体
として導入できる。この酸化法の詳細はハンガリ
ー特許出願第RI−660号に対応する特許出願明細
書中に開示されている。 本発明による合成の次工程において、一般式
（ａ）の化合物は、例えば、水素化ナトリウ
ムのようなアルカリ金属水素化物、又は例えば、
リチウム、ナトリウムもしくはカリウムのtert.
−ブトキシドのようなアルカリ金属のtert.−ブ
トキシドのようなアルカリ性剤と反応させる。ベ
ンゼンもしくはトルエンのような芳香族炭化水素
を反応媒体として用いることが好ましい。得られ
た一般式（）の本発明の化合物は所望なら
ば、慣用方法によつてそれらの酸付加塩に転換す
ることができる。 一般式（）の本発明の化合物は芳香族炭化
水素のような不活性溶媒、例えば、ベンゼンもし
くはトルエン中、アルカリ性剤、好ましくはリチ
ウム、ナトリウムもしくはカリウムのtert.−ブ
トキシドのようなアルカリ金属のtert.−ブトキ
シドの存在下で、例として三級アルキルニトライ
トでニトロソ化できる。 合成の次工程では、得られた一般式（）の
本発明の化合物をデオキシイミノ化する。デオキ
シイミノ化は還元方法、例えば、水性酢酸中での
亜鉛による処理、酸化方法、例えば、硝酸タリウ
ムでの処理、又はいわゆるトランスオキシム化
（transoximation）、例えば、カルボニル化合物の
存在下酸による処理によつて実施できる。後者の
方法が特に好ましい。 トランスオキシム化は一般式（）の化合物
を有機酸に溶かし、そして芳香族スルホン酸の存
在下パラホルムアルデヒドで処理することによつ
て好適に実施される。有機酸として、例えば、蟻
酸、酢酸、プロピオン酸等のようなC_1-6のアルカ
ンカルボン酸を使用できる。この反応に使用でき
る芳香族スルホン酸のうち、ｐ−トルエンスルホ
ン酸を挙げることができる。所望ならば、得られ
た一般式（）の本発明の10−ブロモ−14・15
−ジオキソ−Ｅ−ホモ−エブルナン化合物を自体
公知方法によつてそれらの酸付加塩に転換するこ
とができ、かつ／又はラセミ化合物を慣用方法で
分割して純粋な光学活性異性体を生成することが
できる。 合成の最終工程において、一般式（）の化
合物を、調製するエステルに対応する、一般式
R¹−OHのアルコールの存在下で塩基で、好まし
くはリチウム、カリウムもしくはナトリウム
tert.−ブトキシドのようなアルカリ金属tert.−
アルコキシドで処理する。この工程では所要の一
般式（）の目的生成物を生成する。 上記合成の一つ一つの工程で生じた反応混合物
は慣用方法によつて処理できる。用いる溶媒及び
化合物の種類に応じて、目的生成物の中間体を反
応混液から、例えば、過によつて、又は場合に
よつては減圧下で、溶媒を蒸発することによつて
分離することができる。所望ならば、分離した物
質はしかるべき不活性有機溶媒から再結晶するこ
とによつて精製できる。この目的に用いられる溶
媒は当該化合物の結晶化特性及び溶解度条件に従
つて選択される。前記反応混液はジクロロメタ
ン、ジクロロエタン等のようなしかるべき不活性
有機溶媒でこの生成物を前記混液から抽出し、溶
液を乾燥及び蒸発し、そして、必要ならばこの残
渣をしかるべき溶媒から結晶化することによつて
処理することもできる。前記生成物をエーテルの
ようなしかるべき不活性有機溶媒で反応混液から
沈殿させ、そして過によつて単離することもで
きる場合がある。所望ならば、得られたラセミも
しくは光学活性化合物は再結晶のような付加的な
慣用操作によつて更に精製することができる。 上記の方法で得られた一般式（）の生成物は
分取用層クロマトグラフイーによつても精製でき
る。この目的には、Merck PF_254+366グレートの
シリカゲルのようなシリカゲルを吸着剤として用
いることが好ましく、いろいろな溶媒混液を溶出
剤として利用できる。 所望ならば、本発明の方法によつて得られた一
般式（）、（ａ）、（）、（）、（）、（XI
）、
（XII）、（ａ）、（ｂ）、（ａ）、（

ｂ）、（）、（）もしくは（）のラセミ
もしくは光学活性化合物はこれらの遊離塩基をし
かるべき酸と反応させることによつて医薬として
許容され得るそれらの酸付加塩に転換することが
できる。この目的に適用できる酸の例はハロゲン
水素酸（例えば、塩化水素酸、臭化水素酸等）、
リン酸及び過ハロゲン酸（例、過塩素酸）のよう
な鉱酸；更には蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シユ
ウ酸、グリコール酸、マレイン酸、フマル酸、コ
ハク酸、酒石酸、アスコルビン酸、クエン酸、リ
ンゴ酸、サリチル酸、乳酸、安息香酸もしくはケ
イヒ酸のような有機カルボン酸；メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはシクロヘキ
シルスルホン酸のようなスルホン酸並びにアスパ
ラギン酸、グルタミン酸、Ｎ−アセチル−アスパ
ラギン酸、Ｎ−アセチル−グルタミン酸等のよう
なアミノ酸がある。 塩生成は不活性溶媒中、特にメタノールのよう
な脂肪族アルコール中において一般式（）、（
ａ）、（）、（）、（）、（XI）、（XII）、（

ａ）、（ｂ）、（ａ）、（ｂ）、（）
、
（）もしくは（）の遊離塩基を溶媒に溶
かし、そしてこの溶液を選んだ酸でやや酸性（約
PH＝６）にすることによつて好適に実施される。
得られた塩は反応混液から析出するか、さもなけ
れば、これをエーテルのようなしかるべき有機溶
媒で沈殿させることができる。 一般式（）の化合物は不斉炭素原子を有して
おり、従つて、光学活性異性体及びラセミ混合物
の形態で存在することができる。一般式（）の
光学活性化合物は対応するラセミ混合物を公知方
法で分割するか、又は光学活性出発物質を利用す
るかのいずれかによつて調製できる。第三の方法
によれば、合成を一般式（）のラセミ化合物で
開始し、得られた一般式（ａ）、（）、（）も
しくは（）の化合物といつたラセミ中間体の一
つを分割し、そして合成の次工程を光学活性中間
体について実施する。所望ならば、製造された光
学活性化合物のいずれも公知方法によつて対応す
るラセミ混合物に転換することができる。 一般式（）の化合物は高収率で容易に同定で
きる純物質として製造することができる。この生
成物の分析データは計算値とよく一致し、そして
これらの化合物の特徴的な赤外吸収（IR）スペ
クトル、核磁気共鳴（NMR）スペクトル及び質
量分析（マススペクトル）は考えていた構造を確
証するものである。 一般式（）、（）、（ａ）、（）、（）、
（）、（XI）、（）、（ａ）、（ｂ）、
（
ａ）、（ｂ）、（）、（）及び（）
の中間体は新規化合物であり、文献に今まで記載
されていない。上記の方法において製造された新
規な中間体は生物学的に活性な物質であり、そし
て有用な薬理特性を有する。 上記の中間体生成物について薬理試験を実施し
た。特に一般式（ｂ）、（ｂ）、（ａ）
及び（）の化合物はかなりの薬理活性を有する
ことが判つた。 クロラロース−ウレタンで麻酔した犬を血液循
環試験にかけた。動脈圧、脈搏数、大腿動脈及び
内頚動脈の血液循環並びに両血管域の血管抵抗
（血液循環によつて分れた血圧）を測つて計算し
た。 供試化合物は体重１Kgにつき１mgの用量で静脈
内から投与した。各化合物は５ないし６の平行実
験で試験した。 結果を下表１ないし４に示す。 表中の略称は次の通りである： MABP＝中間動脈圧 HR＝脈搏数 CBF＝内頚動脈における血液循環量 CVR＝内頚動脈における血管抵抗 FBF＝大腿動脈における血液循環量 FVR＝大腿動脈における血管抵抗

【表】

【表】

【表】

【表】 上記表のデータでは、麻酔した犬に体重Kg当た
り１mgの用量で静脈内投与した新規化合物によつ
て血圧の低下がほんの少ししか起こらず、脈搏数
はほとんど変化がないことを示している。これら
の化合物の著しい活性は四肢の血管抵抗の低下
（血管拡張作用）によつて示される。この活性は
表１〜２及び３の化合物の場合に特に有意であ
り、50ないし70％の血管拡張活性を示す。血液循
環量は同時に90ないし140％増加する。頚動脈部
位においてこれらの化合物はおだやかな血管拡張
（10ないし25％）を誘発した。 比較するために、ビンカミンを用いて行つた血
液循環試験の結果を下表５に示す。

【表】

【表】 上記の方法において生成された中間体は必ずし
も単離すべきでなく、合成の次工程は当該中間体
を含有する混合物について直接実施することがで
きる。 以下、本発明の化合物〔式（）、（）お
よび（）で表わされる〕およびそれから得ら
れる式（）の化合物の具体的製造方法を実施例
について工程を追つて説明する。 例 １ エチル−５−ブロモ−トリプタミン−２−カル
ボキシレート塩酸塩 無水エタノール70mlにジエチル−３−クロロプ
ロピルマロネート23.70ｇ（0.10ミリモル）を溶
かし、そしてこの混液に無水エタノール70ml中の
水酸化カリウム6.40ｇ（0.11ミリモル）の溶液を
撹拌下で大気中の水分を除いて滴加した。この混
液を更に２時間撹拌し、次に−５℃に冷却しそし
て予め−５℃に冷却したジアゾニウム塩溶液を前
記混液に加えた。 前記ジアゾニウム塩溶液は次のように製造し
た： ｐ−ブロモアニリン17.20ｇ（0.10ミリモル）
を水100ml及び水性濃塩酸27mlの混液に溶かし
た。この溶液を０−３℃に冷却し、そして水15ml
中の亜硝酸ニトリル7.00ｇ（0.11ミリモル）の溶
液を滴加した。ジアゾ化反応が終了したとき、10
％炭酸ナトリウム水溶液を約77ml導入することに
よつてこの溶液のPHを６に調節し、そして得られ
た溶液を−５℃に冷却した。 このジアゾニウム塩溶液を導入した後、10％炭
酸ナトリウム水溶液約15mlでこの溶液のPHを7.4
ないし7.5に調節し、そしてこの混液を窒素雰囲
気下で０℃において１時間撹拌した。しかる後
に、この混液を酢酸でPH＝６に酸性化し、そして
室温で一晩放置した。析出した深紅色の油をジク
ロロメタンで抽出した。この有機層をまず2N水
酸化ナトリウム水溶液で、そして次に水で３回洗
い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、
そしてこの液を真空中で蒸発乾固した。２−オ
キソ−５−クロロ−吉草酸エチルエステルｐ−ブ
ロモ−フエニルヒドラゾンのシス−トランス異性
体混合物である油状残渣は分取用層クロマトグラ
フイー（吸着剤：シリカゲルMerck PF254＋
366；溶出剤：ベンゼンとメタノールとの14：２
の混液）によつて個々の異性体に分離した。Ｒ_f
＝0.85（異性体Ａ） Ｒ_f＝0.77（異性体Ｂ） IRスペクトル（KBrペレツト中）： 異性体Ａ：3250（NH）、1738（−COOC₂H₅）、
1680（Ｃ＝Ｎ） 1605（芳香族）cm^-1 異性体Ｂ：3300（NH）、1735（−COOC₂H₅）、
1700（Ｃ＝Ｎ）、1608（芳香族）cm^-1 上記のようにして得られた油状物質をｎ−ブタ
ノール160mlに溶かした。水数滴を加え、そして
この混液を窒素雰囲気下で24時間還流した。しか
る後に、この溶液を０℃に冷却し、沈殿したエチ
ル−５−ブロモ−トリプタミン−２−カルボキシ
レート塩酸塩を過し、少量のｎ−ブタノールで
洗い、そして乾燥した。上記化合物12.50ｇ
（34.8％）を得た。融点248−249℃（エタノール
から再結晶後） IRスペクトル（KBrペレツト中）：3340（NH）、
1705（エステルCO）cm^-1 マススペクトルｍ／Ｃ％：312（M⁺、19.6）、283
（100）、237（54.5）、208（25.6）、127（34）、
101（13.1） ¹H−NMRスペクトル（CDCl₃中）：δ＝7.82−
7.28（3H、ｍ、芳香族プロトン）、4.44（2H、
エステル、−CH _２−CH₃）、1.42（3H、ｔ、エ
ステル、−CH₂−CH _３） 例 ２ ５−ブロモ−トリプタミン−２−カルボン酸 エチル−５−ブロモ−トリプタミン−２−カル
ボキシレート塩酸塩1.00ｇ（2.87ミリモル）をエ
タノール10mlと4N水酸化ナトリウム水溶液10ml
との混液中で２時間沸騰させた。この混液を氷で
冷却し、氷酢酸でPH６の酸性し、そして析出した
結晶を過して集めた。５−ブロモートリプタミ
ン−２−カルボン酸0.75（91％）が得られた融点
248−249℃ IRスペクトル（KBrペレツト中）：3320（NH）、
1585（COO^-）cm^-1 分析 C₁₁H₁₁N₂O₂Br（分子量＝283.13）： 計算値 Ｃ＝46.63％ Ｈ：3.91％ Ｎ＝9.98％ 測定値 Ｃ＝46.52％ Ｈ：3.85％ Ｎ＝9.92％ 例 ３ ５−ブロモ−トリプタミン ５−ブロモ−トリプタミン−２−カルボン酸
1.00ｇ（3.53ミリモル）及び10％水性硫酸80mlの
混合物を撹拌し、そして30時間還流した。 氷溶で冷却しながら濃水性アンモニアでこの混
液のPHを９に調節し、そしてこのアルカリ性混液
をクロロホルム20mlで４回抽出した。この有機抽
出液を合併し、５％水酸化ナトリウム水溶液で、
そして次に水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、過し、そしてこの液を真空中で蒸
発させた。５−ブロモ−トリプタミン0.48ｇ（58
％）を油状残渣とした得た。 油状残渣の一部をエタノールに溶かし、そして
蟻酸を導入することによつて蟻酸塩に転換した。
この蟻酸塩はエタノールから再結晶した後、175
−176℃で溶融した。 分析 C₁₁H₁₂N₂O₂Br（分子量＝284.14） 計算値 Ｎ：9.86％ 測定値 Ｎ：9.71％ 例 ４ １−エチル−９−ブロモ−１・２・３・４・
６・７−ヘキサヒドロ−12H−インドロ〔２・
３−ａ〕キノリジン−５−イウム過塩素酸塩 ５−ブロモ−トリプタミン0.48ｇ（2.0ミリモ
ル）及び２−エチル−ペンタノリド0.30ｇ（2.3
ミリモル）を無水キシレン５mlに溶かし、そして
この溶液を４時間還流した。この反応混液を真空
中で蒸発しこの残渣を石油エーテル各３mlで２回
すりあわせて、しかる後にデシケーター中で乾燥
した。Ｎ−（α−エチル−δ−ヒドロキシ−ワレ
ロイル）−５−ブロモ−トリプタミン0.59ｇ（80
％）を得た。 IRスペクトル（KBrペレツト中）：3320（NH、
OH、広帯） 1640（酸アミドCO）cm^-1 得られたＮ−（α−エチル−δ−ヒドロキシ−
ワレロイル）−５−ブロモ−トリプタミン0.59ｇ
を精製せずにオキシ塩化リン５mlと混合した。こ
の混合物を６時間還流し、しかる後に過剰のオキ
シ塩化リンを真空蒸留し、この残渣を氷冷下で
4N水酸化ナトリウム水溶液５mlと混ぜ、そして
この混液を室温で15分間撹拌した。この有機層を
分離し、そしてこの水層をジクロロエタン各３ml
で３回抽出した。この有機溶液を合併し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして過した。こ
の溶媒を真空留去して液から除去し、油状残渣
（0.65ｇ）をメタノール３mlに溶かし、そしてこ
の溶液のPHを70％過塩素酸水溶液を導入すること
によつて６に調節した。この沈殿した結晶を過
して集め、冷メタノールで洗浄し、そして乾燥し
た。１−エチル−９−ブロモ−１・２・３・４・
６・７−ヘキサヒドロ−12H−インドロ〔２・３
−ａ〕キノリジン−５−イウム過塩素酸塩0.40ｇ
（46％；５−ブロモ−トリプタミンに関して計
算）を得た。融点：233−234℃（メタノールから
再結晶後） IRスペクトル（KBrペレツト中）：3250（インド
ールNH）、1622、1545（Ｃ＝Ｎ）cm^-1 分析 C₁₇H₂₀N₂ClBrO₄（分子量：431.72） 計算値 Ｃ：47.29％ Ｈ：4.67％ Ｎ：6.49％ 測定値 Ｃ：47.08％ Ｈ：4.55％ Ｎ：6.36％ 例 ５ １−エチル−１−（2′−メトキシカルボニルエ
チル）−９−ブロモ−１・２・３・４・６・７
−ヘキサヒドロ−7aH−インドロ〔２・３−
ａ〕キノリジン−５−イウム−メトキサイド １−エチル−９−ブロモ−１・２・３・４・
６・７−ヘキサヒドロ−12H−インドロ〔２・３
−ａ〕キノリジン−５−イウム過塩素酸塩7.00ｇ
（16.2ミリモル）をジクロロメタン160mlに溶か
し、この溶液を分液漏斗に注ぎ込み、そして10％
水酸化ナトリウム水溶液28mlと水111mlとの混液
を加えた。この二層の混液を完全に振盪し、有機
層を分取し、無水炭酸カリウム上で乾燥し、そし
て過した。アクリル酸メチル8.90ｇ（103.5ミ
リモル）を、遊離塩基のジクロロメタン溶液であ
る前記液に加えた。得られた混液を室温で２日
間放置し、しかる後にこの溶媒を真空中で蒸発
し、そして油状残渣をメタノールから結晶化し
た。こうして、１−エチル−１−（2′−メトキシ
カルボニルエチル）−９−ブロモ−１・２・３・
４・６・７−ヘキサヒドロ−7aH−インドロ
〔２・３−ａ〕キノリジン−５−イウムメトキシ
ドを橙赤色結晶の形状で取得した。融点：140−
142℃（メタノールから） IRスペクトル（KBrペレツト中）：1730（−
COOCH₃）、1560、1480（Ｃ＝Ｎ）cm^-1 マススペクトル：ｍ／ｅ（％）＝420（8.5）、419
（9.3）、418（M⁺、11）、417（8.8）、405
（0.8）、403（1.1）、401（0.6）、389（１・７）、
387（2.5）、385（2.9）、383（1.9）、347
（9.9）、345（13）、332（43）、317（99）、315
（100）、303(11)、301(12)、250（5.8）、249
（6.0）、248（6.0）、247（5.5） マススペクトル分析の条件下では、メタノール
及び臭素含有化合物（分子量＝418）もサンプル
の蒸気相中に検出できた。 ¹H−NMR（CDCl₃）：δ＝7.47−7.05（3H、
ｍ、芳香族プロトン） 3.55（6H、Ｓ、−COOCH₃、−OCH₃） 0.82（3H、ｔ、−CH₂ CH₃）ppm 上記生成物0.1ｇをメタノール１mlに懸濁さ
せ、そしてこの懸濁液のPHを70％過塩素酸水溶液
で６に調節した。析出した結晶を過して集め、
少量のメタノールで洗浄して乾燥した。１−エチ
ル−１−（2′−メトキシカルボニルエチル）−９−
ブロモ−１・２・３・４・６・７−ヘキサヒドロ
−12H−インドロ〔２・３−ａ〕キノリジン−５
−イウム過塩素酸塩0.095ｇを得た。 融点221−222℃（メタノールから再結晶後） IRスペクトル（KBrペレツト中）：3300（インド
ールNH）、1718（−COOCH₃）、1620及び1538
（Ｃ＝Ｎ）cm^-1 例 ６ １−エチル−９−ブロモ−１・２・３・４・
６・７−ヘキサヒドロ−12H−インドロ〔２・
３−ａ〕キノリジン−５−イウム過塩素酸塩 ジクロロメタン276ml中の１−エチル−１・
２・３・４・６・７−ヘキサヒドロ−12H−イン
ドロ〔２・３−ａ〕キノリジン−５−イウム過塩
素酸塩12.00ｇ（34ミリモル）の溶液に、10％水
酸化ナトリウム水溶液48ml及び水192mlを加え、
そしてこの混液（PH＝11）を分液ろう斗中で十分
に振盪した。この有機層を分取し、固体の炭酸カ
リウム上で乾燥し、過し、そしてこの液を真
空中で蒸発乾固した。この残渣をメタノールに溶
解し、この溶液をメタノール性の塩酸で酸性にし
てPH６にし、そしてこの溶媒を真空中で留去し
た。油状残渣を氷酢酸70mlに溶かしメタノール５
mlを加え、そして氷酢酸30ml中の臭素6.55ｇ（41
ミリモル）の溶液を室温において絶えず撹拌しな
がら前記混液に導入した。約１時間後、この生成
物はフラスコの壁に油として分離した。氷酢酸を
傾瀉して、油状残渣を温メタノール30mlに溶かし
そして70％過塩素酸水溶液2.92mlをこの溶液に加
えた。かくしてこの混液のPHを５に調節した。析
出した生成物を過し、少量の冷メタノールで洗
い、そして乾燥した。１−エチル−９−ブロモ−
１・２・３・４・６・７−ヘキサヒドロ−12H−
インドロ〔２・３−ａ〕−キノリジン−５−イウ
ム過塩素酸塩を得た。 上記工程で、この生成物から傾瀉した氷酢酸溶
液は真空中で蒸発し、この残渣を温メタノール10
mlに溶かしそしてこの溶液を70％過塩素酸水溶液
で酸性にし、PH５にした。析出した生成物を過
し、冷メタノールで洗い、そして乾燥させた。こ
うして上記生成物が更に1.47ｇ得られた。かくし
て全収量は10.49ｇ（71.4％）となつた。この生
成物の融点は233−234℃であつた。 IRスペクトル（KBr中）： 3250（インドールNH）、1622、1545（Ｃ＝Ｎ）
cm^-1 分析 C₁₇H₂₀N₂ClBrO₄（分子量＝431.72） 計算値 Ｃ：47.29％ Ｈ：4.67％ Ｎ：6.49％ 測定値 Ｃ：47.08％ Ｈ：4.55％ Ｎ：6.36％ 例 ７ １−エチル−１−（2′−メトキシカルボニルエ
チル）−９−ブロモ−１・２・３・４・６・７
−ヘキサヒドロ−12H−インドロ〔２・３−
ａ〕キノリジン−５−イウムメトキシド １−エチル−１−（2′−メトキシカルボニルエ
チル）−１・２・３・４・６・７−ヘキサヒドロ
−12H−インドロ〔２・３−ａ〕キノリジン−５
−イウム過塩素酸塩4.39ｇ（10ミリモル）を10％
水性アンモニア５mlとジクロロメタン50mlとの混
液で振盪した。層を分離し、この有機層を10ｇの
固形の無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、
そしてこの液を最終体積約40mlに蒸発し、そし
て乾燥塩化第二鉄0.1ｇをこの濃縮液に加えた。
激しく撹拌しながら25℃においてこの混液に元素
状の臭素2.08ｇ（0.67ml、13ミリモル）を滴加し
た。添加は５分かかつた。この反応混液を室温で
２時間撹拌し、しかる後に10％水性アンモニア10
mlでアルカリ性にし、そして沈殿した水酸化第二
鉄を過した。この液の有機層を分取し、固形
の無水硫酸ナトリウム10ｇ上で乾燥し、過し、
そしてこの液を蒸発した。油状残渣をメタノー
ル10mlと混ぜたところ、生成物が格子結合したメ
タノールを含む結晶形で析出した。こうして、
3.81ｇ（85％）の１−エチル−１−（2′−メトキ
シカルボニルエチル）−９−ブロモ−１・２・
３・４・６・７−ヘキサヒドロ−12H−インドロ
〔２・３−ａ〕キノリジン−５−イウムメトキシ
ドを得た。融点：140−142℃ ¹H−NMR（CDCl₃中）：＝0.8（ｔ、3H、−CH₂
CH _３）、7.6（2H、Ar10−11H）、8.1（1H、
Ar8H）ppm 例 ８ １−エチル−１−（2′−メトキシカルボニルエ
チル）−９−ブロモ−１・２・３・４・６・７
−ヘキサヒドロ−12H−インドロ〔２・３−
ａ〕キノリジン−５−イウムメトキシド １−エチル−１−（2′−メトキシカルボニルエ
チル）−１・２・３・４・６・７−ヘキサヒドロ
−12H−インドロ〔２・３−ａ〕−キノリジン−
５−イウム過塩素酸塩4.39ｇ（10ミリモル）を10
％水性アンモニア５mlとジクロロメタン50mlとの
混液で振盪した。層を分離し、有機層を固形の無
水硫酸ナトリウム10ｇ上で乾燥し、そして次に
過した。この液に0.5ｇの乾燥気体状塩化水素
酸を導入し、しかる後に氷酢酸50mlを加え、そし
てジクロロメタンを真空中で留去した。元素状の
臭素0.67ml（2.08ｇ、13ミリモル）を激しく撹拌
しながら25℃で前記残渣に滴加した。この反応混
液を室温で３時間撹拌し、析出した生成物を過
し、そして酢酸の残留物を除くために十分吸引し
た。まだ湿つている生成物をジクロロメタン40ml
に懸濁させ、この希釈した懸濁液を10％水性アン
モニア14mlでアルカリ性にし、そして層を互に分
離した。この有機層を固形の無水硫酸ナトリウム
10ｇ上で乾燥し、過し、そしてこの液を蒸発
した。得られた油状残渣をメタノール10mlとすり
あわせたところ、格子結合したメタノールを有す
る結晶形でこの生成物を析出した。こうして、１
−エチル−１−（2′−メトキシカルボニルエチ
ル）−９−ブロモ−１・２・３・４・６・７−ヘ
キサヒドロ−12H−インドロ〔２・３−ａ〕キノ
リジン−５−イウムメトキシド3.15ｇ（70％）を
得た。融点：140〜142℃、この生成物のNMRは
例７に示したものと同一であつた。 例 ９ １−エチル−１−（2′−メトキシカルボニルエ
チル）−９−ブロモ−１・２・３・４・６・７
−ヘキサヒドロ−12H−インドロ〔２・３−
ａ〕キノリジン−５−イウム臭化水素酸塩 10％水性アンモニア５mlとジクロロメタン50ml
との混液で１−エチル−１−（2′−メトキシカル
ボニルエチル）−１・２・３・４・６・７−ヘキ
サヒドロ−12H−インドロ〔２・３−ａ〕キノリ
ジン−５−イウム過塩素酸塩4.39ｇ（10ミリモ
ル）を振盪した。これらの層を分離し、有機層を
固形の無水硫酸ナトリウム10ｇ上で乾燥し、そし
て過した。この液を氷酢酸50mlと混ぜ、そし
てジクロロメタンを真空中で留去した。元素状の
臭素0.67ml（13ミリモル、2.08ｇ）を25℃におい
て激しく撹拌しながら前記残渣を滴加した。この
反応混液を室温で３時間撹拌し、沈殿した黄色の
結晶生成物を過し、そして乾燥した。こうして
4.5ｇの１−エチル−１−（2′−メトキシカルボニ
ルエチル）−９−ブロモ−１・２・３・４・６・
７−ヘキサヒドロ−12H−インドロ〔２・３−
ａ〕キノリジン−５−イウム臭化水素酸塩を得た
（収率90％）。融点：127−128℃ この生成物のNMRスペクトルは例７に示した
特徴帯域を有していた。 例 10 １−エチル−１−（2′−メトキシカルボニルエ
チル）−９−ブロモ−１・２・３・４・６・７
−ヘキサヒドロ−12H−インドロ〔２・３−
ａ〕キノリジン−５−イウム過塩素酸塩 メタノール１mlに（例７に記載したように調製
した）１−エチル−１−（2′−メトキシカルボニ
ルエチル）−９−ブロモ−１・２・３・４・６・
７−ヘキサヒドロ−12H−インドロ〔２・３−
ａ〕キノリジン−５−イウムメトキシド0.1ｇを
懸濁させ、そして70％過塩素酸水溶液を導入する
ことによつてこの懸濁液のPHを６に調節した。析
出した結晶生成物を過し、少量のメタノールで
洗浄し、そして乾燥した。こうして、0.095ｇの
１−エチル−１−（2′−メトキシカルボニルエチ
ル）−９−ブロモ−１・２・３・４・６・７−ヘ
キサヒドロ−12H−インドロ〔２・３−ａ〕キノ
リジン−５−イウム過塩素酸塩を得た。融点：
221−222℃（メタノールから再結晶後） IRスペクトル（KBr中）：3300（インドール−
NH）、1718（−COOCH₃）、1620及び1538（Ｃ
＝Ｎ）cm^-1に特徴的な吸収帯 例 11 （±）−１α−エチル−１β−（2′−メトキシカ
ルボニルエチル）−９−ブロモ−１・２・３・
４・６・７・12・12bα−オクタヒドロインド
ロ〔２・３−ａ〕キノリジン及び（±）−１α
−エチル−１β−（2′−メトキシカルボニルエ
チル）−９−ブロモ−１・２・３・４・６・
７・12・12bβ−オクタヒドロインドロ〔２・
３−ａ〕キノリジン ジクロロメタンとメタノールとの１：１混液20
ml中に１−エチル−１−（2′−メトキシカルボニ
ルエチル）−９−ブロモ−１・２・３・４・６・
７−ヘキサヒドロ−7aH−インドロ〔２・３−
ａ〕キノリジン−５−イウムメトキシド6.50ｇ
（14.4ミリモル）を溶かし、そしてこの溶液にホ
ウ水素化ナトリウム0.55ｇを撹拌しながら０℃に
おいて少しずつ加えた。添加した後、この混液を
更に30分間撹拌し、次に酢酸でPH＝６の酸性に
し、そして真空中で蒸発乾固した。５％炭酸ナト
リウム水溶液でこの残渣のPHを８ないし９に調節
し、そして得られた溶液をジクロロメタンで抽出
した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、過し、そしてこの液を真空中で蒸
発した。異性体を相互に分離するために重量が
6.10ｇの油状残渣を分取薄層クロマトグラフイー
（吸着剤：シリカゲルMerck KG−PF_256+366；溶
媒：ベンゼンとメタノールとの14：３の混液）に
かけた。分離は12bβ異性体のＲ_f値が12bα誘導
体のＲ_f値より高いことに基づいて行つた。ジク
ロロメタンとメタノールとの10：１の混液で溶出
することによつて、2.70ｇ（44.5％）の（±）−
１α−エチル−１β−（2′−メトキシカルボニル
エチル）−９−ブロモ−１・２・３・４・６・
７・12・12bα−オクタヒドロインドロ〔２・３
−ａ〕キノリジンを単離した。融点：166−168℃
（メタノールから再結晶後） IRスペクトル（KBrペレツト中）：3380（インド
ールNH）、2800、2750（ボールマン吸収帯）、
1720（−COOCH₃）cm^-1 マススペクトル：ｍ／ｅ（％）＝420（81.6）、418
（M⁺、81.2）、405（8.1）、403（8.1）、389
（9.5）、387（5.4）、347（95.5）、345（100）、
317（2.6）、315（2.6）、277（28.9）、275
（30.7）、250（27.9）、248（31.6）、168（19.5） ¹H−NMR（DMSO−d₆、CDCl₃）：δ＝7.62−
7.12（3H、ｍ、芳香族プロトン）、3.58（3H、
ｓ、−COOCH₃）、3.50（1H、ｓ、12bH）、1.11
（3H、ｔ、−CH₂ CH _３）ppm 上記12bα誘導体0.1ｇをメタノール１ml中に懸
濁させ、そしてこの懸濁液のPHをメタノール性塩
酸で６に調節した。析出した結晶を過して集
め、少量のメタノールで洗い、そして乾燥した。
（±）−１α−エチル−１β−（2′−メトキシカル
ボニルエチル）−９−ブロモ−１・２・３・４・
６・７・12・12bα−オクタヒドロインドロ
〔２・３−ａ〕キノリジン−５−イウム塩酸塩
0.095ｇを得た。融点：223−225℃ 類似方法で（±）−１α−エチル−１β−（2′−
メトキシカルボニルエチル）−９−ブロモ−１・
２・３・４・６・７・12・12bβ−オクタヒドロ
インドロ〔２・３−ａ〕キノリジン2.02ｇ（33.3
％）は高いＲ_f値を有する薄層クロマトグラフイ
ーの留分から分離した。メタノールから再結晶し
た後、この化合物は140−142℃で溶融した。 IRスペクトル（KBrペレツト中）：3300（インド
ールNH）、2830、2750（ボールマン吸収帯）、
1710（−COOCH₃）cm^-1 マススペクトル：ｍ／ｅ（％）＝420（100）、418
（M⁺、100）、405（11.2）、403（11.9）、389
（11.1）、387（9.9）、347（90.2）、345（90.8）、
317（8.3）、315（7.4）、277（26.5）、275
（27.5）、250（25.6）、248（27.1）、168（15） ¹H−NMR（CDCl₃）：δ＝9.00（1H、ｓ、イン
ドールプロトン）、7.62−7.10（3H、ｍ、芳香
族プロトン）、3.80（3H、ｓ、−COOCH₃）、
3.33（1H、ｓ、12bH）、0.68（3H、ｔ、−CH₂
CH _３）ppm 例 12 （±）−１α−エチル−１β−（2′−メトキシカ
ルボニルエチル）−９−ブロモ−１・２・３・
４・６・７・12・12bα−オクタヒドロインド
ロ〔２・３−ａ〕キノリジン 例11に記載のようにして得た異性体混合物1.1
ｇ（2.63ミリモル）をエタノール５mlと水0.3ml
との温混液に溶かした。この溶液に固形の水酸化
ナトリウム0.35ｇを加え、そしてこの混液を１時
間還流した。しかる後に、この溶媒を真空中で蒸
発し、残渣を水13mlにとかし、そして10％水性酢
酸でこの溶液のPHを６に調節した。異性体カルボ
ン酸の混合物からなる析出した物質を過して集
め、水洗し、乾燥し、そして10mlの無水ジメチル
ホルムアミドから再結晶した。（±）−１α−エチ
ル−１β−（21カルボキシエチル）−９−ブロモ−
１・２・３・４・６・７・12・12bα−オクタヒ
ドロインドロ〔２・３−ａ〕キノリジン0.35ｇ
（33％）を得た。融点：214−215℃ IRスペクトル（KBrペレツト中）：3420、3100
（OH、NH）、1680（酸CO）cm^-1 得られた12α異性体0.35ｇをジクロロメタン10
mlに懸濁させ、そしてこの懸濁液にジクロロメタ
ンに溶かした過剰のジアゾメタンを加えた。この
反応の最後に得られた溶液を蒸発乾固し、そして
この残渣をメタノールから結晶化した。（±）−１
α−エチル−１β−（2′−メトキシカルボニルエ
チル）−９−ブロモ−１・２・３・４・６・７・
12・12bα−オクタヒドロインドロ〔２・３−
ａ〕キノリジンを0.3ｇ得た。融点：166−168℃
（メタノールから） この化合物の物理定数は例11によつて得た12b
α異性体のものと同じであつた。 例 13 （±）−10−ブロモ−14−オキソ−Ｅ−ホモエブ
ルナン−（３αＨ・17αC₂H₅）〔本発明の式
（）の化合物〕 （±）−１α−エチル−１β−（2′−メトキシカ
ルボニルエチル）−９−ブロモ−１・２・３・
４・６・７・12・12bα−オクタヒドロインドロ
〔２・３−ａ〕キノリジン0.40ｇ（0.94ミリモ
ル）を無水トルエン10mlに懸濁させ、そしてナト
リウムtert.−ブトキシド0.27ｇ（282ミリモル）
を窒素雰囲気下で撹拌しながら室温でこの懸濁液
に加えた。この混液を更に３時間撹拌し、しかる
後にこの混液を水10ml中の塩化アンモニウム0.4
ｇの溶液を導入することによつて分解した。この
トルエン層を分取し、そして水層をジクロロメタ
ン各６mlで３回抽出した。有機層を合併し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、そしてこ
の液を真空中で蒸発した。油状残渣をメタノー
ルから結晶化させた。（±）−10−ブロモ−14−オ
キソ−Ｅ−ホモ−エブルナン−（３αＨ・17α
C₂H₅）262mg（71.0％）を得た。融点：190℃
（メタノールから）。IRスペクトル（KBrペレツト
中）：2830、2700（ボールマン吸収帯）、1710
（ラクタムCO）cm^-1 マススペクトル：ｍ／ｅ（％）＝386（M⁺、
100）、385（51）、358（6.4）、357（9.5）、344
（3.6）、343（4.1）、330（13）、329(10)、315
（5.5）、308（4.5）、307（5.5）、306（2.7）、261
（5.0）、248（5.9）． ¹H−NMR（CDCl₃＋DMSO−d₆）：δ＝ 8.25（1H、dd、12−Ｈ）、7.60−7.20（2H、
ｍ、芳香族プロトン）、 4.15（1H、ｓ、３−Ｈ）、0.86（3H、ｔ、−
CH₂ CH _３）ppm. 例 14 （±）−10−ブロモ−14−オキソ−15−ヒドロキ
シイミノ−Ｅ−ホモ−エブルナン−（３αＨ・
17αC₂H₅）〔本発明の式（）の化合物〕 無水トルエン１mlに（±）−10−ブロモ−14−
オキソ−Ｅ−ホモ−エブルナン−（３αＨ・17α
C₂H₅）を溶かし、そしてこの撹拌した溶液に新し
く蒸留したtert.−ブチルニトライト0.24mlを窒素
雰囲気下室温で加えた。数分後、無水トルエン１
ml中のカリウムtert.−ブトキシド−0.075ｇ
（0.67ミリモル）の懸濁液をこの混液に導入し、
この混液を更に0.5時間撹拌し、そして次に水４
ml中の塩化アンモニウム0.2ｇの溶液を導入する
ことによつて分解した。この有機層を分取し、そ
して水層をジクロロメタン各２mlで３回抽出し
た。これらの有機溶液を合併し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、過し、そしてこの液を真
空中で蒸発した。油状残渣をメタノール性塩酸で
酸性化し、PH＝６にした。こうして（±）−10−
ブロモ−14−オキソ−15−ヒドロキシイミノ−Ｅ
−ホモ−エブルナン−（３αＨ・17αC₂H₅）塩酸
塩55ml（47.0％）を得た。融点：247℃（分解） IRスペクトル（KBrペレツト中）： 3400（OH）、1720（ラクタムCO）、1630（Ｃ
＝Ｎ）cm^-1 マススペクトル：ｍ／ｅ（％）＝ 415（M⁺、50）、414（25）、398（30）、385
（100）、370（30）、356(10)、341（15）、329
（20）、315（15）、247（15）、168(12)、167(10)、
154(10)、141（20）． 例 15 （±）−10−ブロモ−ビンカミン （±）−10−ブロモ−14−オキソ−15−ヒドロ
キシイミノ−Ｅ−ホモ−エブルナン−（３αＨ・
17αC₂H₅）0.12ｇ（0.26ミリモル）を氷酢酸2.4
mlに溶かし、そしてこの溶液に乾燥ｐ−トルエン
スルホン酸0.24ｇ及びパラホルムアルデヒド0.36
ｇを加えた。この混液を大気中の湿気を除きなが
ら、110℃で３時間半保ち、しかる後に氷上に注
ぎ、そして濃水性水酸化アンモニウムでこの混液
のPHを９に調節した。析出した（±）−シス−10
−ブロモ−14・15−ジオキソ−Ｅ−ホモ−エブル
ナン−（３αＨ・17αC₂H₅）を過し、水洗し、
そしてデシケーター中において五酸化リン上で乾
燥した。（±）−シス−10−ブロモ−14・15−ジオ
キソ−Ｅ−ホモ−エブルナン−（３αＨ・17α
C₂H₅）〔本発明の式（）の化合物〕84mgを得
た。 融点：184℃（分解） IRスペクトル中（KBrペレツト中）：1720（＝Ｃ
＝Ｏ）、1690（アミドCO）cm^-1 この生成物はそれ以上精製しないでジクロロメ
タン４mlにとかし、この溶液を過し、そしてこ
の液を真空中で蒸発した。無水メタノール0.4
ml中のカリウムtert.−ブトキシド0.10ｇの溶液を
前記残渣に加え、得られた混液を40℃にあたた
め、そして次に室温で２時間放置した。析出した
結晶を過し、少量の冷メタノールで洗い、そし
て乾燥した。（±）−10−ブロモ−ビンカミン38mg
（33％）を得た。融点：220−221℃（メタノール
から） IRスペクトル（KBrペレツト中）：1738cm^-1（エ
ステルCO） ¹H−NMR（CDCl₃）：δ＝7.68−6.85（3H、
ｍ、芳香族プロトン）、4.50（1H、置換可能、
OH）、3.80（3H、ｓ、−COOCH₃）、０，89
（3H、ｔ、−CH₂ CH _３）ppm. マススペクトル：ｍ／ｅ（％）＝432（M⁺、
100）、431（47）、373（56）、330（89）． Rf値が（±）−10−ブロモ−ビンカミン＞
（±）−10−ブロモ−14−エピビンカミン＞未反応
（±）−10−ブロモ−14・15−ジオキソ−Ｅ−ホモ
−エブルナンの順に低下することを考えてこの母
液を分取用薄層クロマトグラフイ−（吸着剤：酸
化アルミニウムPF_254+366、溶媒：ジクロロメタ
ンとメタノールとの100：１混液）で精製した。
溶出剤としてジクロロメタンとメタノールとの
20：４の混液を用い、そして溶出液を慣用的方法
で処理した。こうして更に５ｇの（±）−10−ブ
ロモ−ビンカミンを得た。従つてこの化合物の総
収量は43mg（39％）になつた。 （±）−10−ブロモ−14−エピビンカミン５mg
（４％）を副生成物として得た。 融点：205〜206℃（メタノールから） マススペクトル：ｍ／ｅ（％）＝432（M⁺、83）、
431（53）、385（33）、373（52）、330（96）． 例 16 （−）−１（Ｓ）・12b（Ｓ）−９−ブロモ−１−
エチル−１−（2′−メトキシカルボニルエチ
ル）−１・２・３・４・６・７・12・12b−オ
クタヒドロインドロ〔２・３−ａ〕−キノリジ
ンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩 （±）−１α−エチル−１β−（2′−メトキシカ
ルボニルエチル）−９−ブロモ−１・２・３・
４・６・７・12・12bα−オクタヒドロインドロ
〔２・３−ａ〕キノリジン1.4ｇ（0.32ミリモル）
をジクロロメタン３mlに溶かし、そしてジクロロ
メタン７ml中のジベンゾイル−Ｄ−酒石酸1.19ｇ
の溶液を加えた。この反応混液を加熱して沸騰さ
せ、そしてしかる後に室温で１時間、そして更に
＋10℃で12時間放置した。析出した生成物を過
し、ジクロロメタンで洗い、そして乾燥した。
0.82ｇ（26％）の（−）−１（Ｓ）・12b（Ｓ）−１
−エチル−１−（2′−メトキシカルボニルエチ
ル）−９−ブロモ−１・２・３・４・６・７・
12・12b−オクタヒドロインドロ〔２・３−ａ〕
キノリジンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を得た。
融点：153−154℃、〔α〕^２２ _Ｄ＝−98゜（Ｃ＝１、ジ
メチルホルムアミド中） ¹H−NMR（CDCl₃）：δ＝0.9（3H、ｔ、−CH₂
CH _３）、4.1（1H、ｓ、12b−Ｈ）、7.3−7.6
（2H、Ar、Ar10−11H）、8.2−8.4（1H、Ar9
−Ｈ）ppm 上記塩から遊離した塩基の旋光力は〔α〕^２２ _Ｄ＝
−101.9°（Ｃ＝0.726、ジクロロメタン中）であ
つた。 例 17 （−）−３（Ｓ）・17（Ｓ）−10−ブロモ−14−オ
キソ−Ｅ−ホモ−エブルナン ジクロロメタン５mlと10％水性アンモニア２ml
との混液で（−）−１（Ｓ）・12b（Ｓ）−１−エ
チル−１−（2′−メトキシカルボニルエチル）−９
−ブロモ−１・２・３・４・６・７・12・12b−
オクタヒドロインドロ〔２・３−ａ〕キノリジン
ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩0.5ｇ（0.65ミリモ
ル）を処理した。この層を互に分離し、ジクロロ
メタン溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
過し、そしてこの液を蒸発した。無水トルエン
22mlを前記残渣に加え、そしてこの溶媒２ないし
３mlを107℃において混液から蒸発した。この残
留混液を室温に冷却し、リチウムtert.−ブトキ
シド0.16ｇをそれに加え、そしてこの混合物を室
温で60時間撹拌した。しかる後に水８ml中の塩化
アンモニウム1.5ｇの溶液を導入し、この混液を
５分間撹拌し、そして層を互に分離した。この有
機層を水10mlで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、過し、そしてこの液を蒸発した。油状
残渣をベンゼン２mlにとかし、そしてこの溶液を
ベンゼン中において100倍量の酸化アルミニウム
（活性度）で充填したカラム上に適用した。流
出液を５mlずつのフラクシヨンに集め、そして各
フラクシヨンを薄層クロマトグラフイーで分析し
た。 所要の生成物を含むフラクシヨンを合併し、そ
して蒸発した。油状残渣を１mlのジクロロメタン
にとかし、この溶液にエタノール５mlを加え、そ
してこの混液を最終体積１mlになるまで蒸発し
た。析出した結晶を過し、エタノールで洗い、
そして乾燥した。こうして0.12ｇ（62％）の
（−）−１（Ｓ）・17（Ｓ）−10−ブロモ−14−オキ
ソ−Ｅ−ホモ−エブルナンを得た。融点：121−
122℃、〔α〕^２０ _Ｄ＝＋26゜（Ｃ＝１、ジメチルホル
ムアミド中） ¹H−NMR（CDCl₃）：δ＝7.3−7.55（2H、Ar、
11−13H）、8.4（1H、Ar、９−Ｈ）、4.1
（1H、３−Ｈ）ppm.

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、R²はC_1-6のアルキル基を示し、そしてＸ
   はヒドロキシイミノ基、オキソ基もしくは２個の
   水素原子を示す）のラセミもしくは光学活性化合
   物、または医薬として許容され得るその酸付加
   塩。 ２ 一般式（） （式中、R²はC_1-6のアルキル基を示す）のラセミ
   もしくは光学活性化合物、又は医薬として許容さ
   れ得るその酸付加塩である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３ 一般式（） （式中、R²はC_1-6のアルキル基を示す）のラセミ
   もしくは光学活性化合物、又は医薬として許容さ
   れ得るその酸付加塩である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ４ 一般式（） （式中、R²はC_1-6のアルキル基を示す）のラセミ
   もしくは光学活性化合物、又は医薬として許容さ
   れ得るその酸付加塩である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ５ （±）−10−ブロモ−14−オキソ−Ｅ−ホモ
   −エブルナン−（３αＨ・17αC₂H₅）もしくはそ
   の酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ６ （±）−10−ブロモ−14−オキソ−15−ヒド
   ロキシイミノ−Ｅ−ホモ−エブルナン−（３α
   Ｈ・17αC₂H₅）もしくはその酸付加塩である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ （±）−シス−10−ブロモ−14・15−ジオキ
   ソ−Ｅ−ホモ−エブルナンもしくはその酸付加塩
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。