JPS625887B2

JPS625887B2 -

Info

Publication number: JPS625887B2
Application number: JP52108559A
Authority: JP
Inventors: Michitoku Kubo; Teruaki Hayashi; Mamoru Noguchi
Original assignee: KOSHIRO SEIYAKU KK
Current assignee: KOSHIRO SEIYAKU KK
Priority date: 1977-09-08
Filing date: 1977-09-08
Publication date: 1987-02-07
Also published as: JPS5441318A

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規なベルベリン系化合物、その製
造法ならびに血圧降下剤に関する。更に詳しくはこの発明は、ベルベリンもしくは
その塩と大黄の水性抽出物とを水中で混合するこ
とにより沈澱した生成物、その製法ならびに該生
成物を含有する血圧降下剤を提供するものであ
る。従来生薬のオウレン（オウレン；Coptis
Japonica Makinoの根）、オウバク（キワダ；
phellodendron amurense Ruprechtまたは同属
のコルク層を除いた樹皮）等の成分で、アルカロ
イドであるベルベリンC₂₀H₁₉O₅Nおよびその塩
（たとえば塩酸塩、硫酸塩等）は止瀉、殺菌剤と
して知られ、また生薬の大黄は古くより瀉下剤と
して薬用に供せられている。この発明の発明者らはベルベリンもしくはその
塩と大黄の水性抽出物を水中で混合することによ
り黄かつ色の沈澱が生成し、この物質が経口投与
によつて強い血圧降下作用を示すという新事実を
発見しこの発明に到達したものである。この発明におけるベルベリンもしくはその塩と
しては、実質的に純品なものが用いられる。たと
えば塩化ベルベリンは日本薬局方（第９改正）に
収載されたものが参照される。しかしながらベルベリンを含有する生薬、たと
えばオウレン、カウバク等から得られる実質的に
ベルベリンの塩もしくはベルベリンを含有するも
のであつてもよい。即ち、たとえばオウレンもし
くはオウバクを常法に従つて水、アルコール（好
ましくはメタノール）もしくは含水アルコールで
抽出し、アルコールを使用した場合にはこれを濃
縮し、水中に添加する。このようにして得た水浸
液を更に脱樹脂処理して得られる水溶液に鉱酸を
添加すればベルベリン塩が沈澱する。更にこれを
熱時水溶液の形にして中和すればベルベリンの水
溶液が得られる。このようにして生成するベルベ
リン塩もしくはベルベリンは実質的にこれらを含
有し、少量のベルベリン系の他のアルカロイドを
含むがこのようなものをこの発明の原料としても
よい。この発明におけるベルベリンの塩としては、硫
酸塩、塩酸塩等の鉱酸塩が通常用いられるが、た
とえばクエン酸塩、安息香酸塩の如き水溶性であ
つて非毒性の塩であつてもよい。この発明においては大黄の水性抽出液は以下の
ようにして得れる。まず大黄（Rheum
palmatum Linnｅ´、Rheum tangusticum
Maximowice、Rheum careanum Nakai、Rheum
officinale Baillonまたはそれらの種間雑種の根
莖）を粗末にしこれを原料とする。抽出溶媒とし
ては水または含水低級脂肪族アルコールを用い、
抽出は熱時これを行う。抽出溶媒の量および抽出
時間は有効成分が効率よく抽出できるように選ば
れ、たとえば水を用いる場合は、量としては大黄
の約10倍量、抽出時間は熱時の場合約１時間、冷
時で約24時間が好都合である。抽出後不溶物を
別する。抽出溶媒として水を用いた場合は、得られた抽
出液をそのままベルベリンもしくはその塩の水性
溶液と混合してもよいし、またこの抽出液を必要
に応じて、エーテル、ベンゼン、ヘキサン等のよ
うな水と互いに溶解し難い脂溶性有機溶媒を加え
てよく振り混ぜ、夾雑する油脂類、遊離アントラ
キノン類を移行せしめて除去せしめてこれを原料
抽出液としてもよい。他方抽出溶媒として含水低級脂肪族アルコール
を用いる場合は、蒸発乾固し得られた残留物を水
で再溶解して（不溶部があればこれを過によつ
てとり除き）、これを原料抽出液として用いるか
または前記のような脂溶性有機溶媒で処理して同
様にして夾雑物を除き、これを原料抽出液として
用いる。蒸発乾固は60℃を越えない温度で減圧下行なわ
れるのが好ましい。前記大黄の水性抽出物とベルベリンもしくはそ
の塩の混合は水中で行なわれるが、通常熱時行う
のが好ましい。たとえばベルベリンもしくはその
塩の熱水溶液によくかき混ぜながら大黄の水性抽
出物を徐々に注加して行く（逆でもよい）。この
両者の混合により黄かつ色の沈澱が析出する。この操作は何れか一方の原料を過剰に加えて沈
澱の生成が認められなくなるまで行なわれる（通
常ベルベリン４ｇに対し大黄200ｇ〜300ｇの水性
抽出液を必要とする）。かくして、何れか一方の
原料を大過剰に用いても常に一定の性質の沈澱が
生成する。添加（混合）が完了してから放置（通常一夜放
置）後上澄液をたとえば傾斜法によつて除き、沈
澱を分離採取する。このようにして得られた沈澱
は通常水によつてよく洗浄される。洗浄はその洗
液にアンモニア水を加えても紅色を呈さなくなる
まで行なわれる。次いで好ましくは60℃以下の温度で乾燥後所望
の化合物を得る。このようにして得られた化合物は次の性状を示
す。 (i) 無味、無臭、黄かつ色の粉末で、水、アルコ
ールに難溶であり、クロロホルム、エーテル、
ベンゼンに不溶で、50％アセトン水溶液、50％
酢酸水溶液に溶解する。また人工胃液、人工腸
液、含ペプシン人工消化液と37℃で30分間振と
うしてもそれぞれ溶解しない。 (ii) 本品150mgをＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド
（PH7.0）５mlに溶解し、蒸留水10mlを加えた液
のPHは5.75である。 (iii) 本品２mgをＮ−塩酸：メタノール：水（２：
100：98）の混液200mlに溶解した液での本品の
紫外部吸収極大の波長並びにその波長における
Ｅ^１％_１cmはλmax：210nｍ（501）、268nｍ
（313）、345nｍ（157）、420nｍ（61）である。 (iv) 本品の赤外吸収スペクトル（KBr）はν
max：3300（ブロード）、1600、1500、1440、
1275、1360、1095、1025cm^-1である。 (v) 本品0.1ｇを50％酢酸水溶液20mlに溶解し試
料液としその呈色沈澱試薬に対する反応を見る
と、ａ試料液５mlに塩酸0.2mlを加え１分間振り
混ぜ、ヨウ化カリウム試液0.5mlを加えると
き黄色の沈澱を生ずる………（ベルベリン呈
色）。ｂ試料液５mlに塩化第二鉄試液0.5mlを加え
るとき暗青色を呈し、５分間放置すると黒か
つ色の沈澱を生ずる………（タンニンの存
在）。ｃ試料液５mlにドラーゲンドルフ試液0.5ml
を加えるとき赤橙色の沈澱を生ずる………
（ベルベリン系アルカロイドの存在）。またTLC（薄層クロマトグラフイー）は単
一のスポツトを示した。 TLCで単一のスポツトしか示さないこと及
びベルベリンもしくはその塩の一定量に対し、
大黄の水性抽出物の添加による沈澱生成がある
一定量のところで完了することは、この沈澱生
成物がベルベリンもしくはその塩と大黄から抽
出された有効成分とがある一定の比率で何らか
の結合をしていることを示唆するものである。本物質はラツトに１ｇ／Kg １回経口投与して
も何等の異状を認めない毒性の非常に少ない物質
で、本態性高血圧症、動脈硬化症、自律神経失調
症等の血圧降下剤として幅広い利用がある。本品
の１回当りの投与量は約300mg〜500mgで、たとえ
ば１日３回投与される。剤型としては通常、散
剤、錠剤、乳剤、カプセル剤、顆粒剤、茶剤等の
内服の型がある。これらの製剤に使用される賦形
剤としては、たとえばステアリン酸マグネシウ
ム、澱粉、乳糖、グルコース、シヨ糖、米粉、タ
ルク及び白糖のようなものが好ましい。次にこの発明による化合物の血圧降下作用につ
いての薬理試験、臨床試験結果について述べる。薬理試験試験方法：試験動物はウイスター系〓ラツト（体
重120〜150ｇ）を使用し、一群を５匹とした。
本品投与量は体重60Kgのヒトに１回400mgを投
与する割合でラツト体重よりの換算量の10倍量
を経口投与した。即ち、120ｇのラツトの場
合、８mgを１mlの蒸留水によく懸濁させ、胃ゾ
ンデを用いて強制投与し、投与前の血圧値と投
与後１時間、３時間、５時間、７時間、24時間
後の血圧値を測定し、その変動をしらべた。ブ
ランクとして蒸留水１mlを用いて行つた。

【表】上記のように本品の経口投与によりラツト血圧
は１時間後より約20％の血圧低下が６時間にわた
つて持続し、24時間後には正常値に回復する。こ
のように本品投与によつて大幅な持続性の血圧降
下作用をもたらされる。臨床試験 (1) 本態性高血圧と診断された39才の女性、動脈
硬化症と診断された51才の男性、自律神経失調
症と診断された42才の女性につき、臥位で15分
間安静せしめ、左上腕動脈における最高・最低
血圧を測定し、次いで本品400mgを経口投与
し、以後１時間の最高・最低血圧の変動値を測
定した。その結果は次の通りである（測定値３
回測定平均値である）。

【表】 (2) 本態性高血圧症と診断された48才の女性につ
き(1)と同方法で就寝前１時間30分前に本品400
mgを経口投与し、睡眠時間をはさんで投与後10
時間の最高・最低血圧値の変動を測定した。そ
の結果は次の通りである。

【表】以上のように本品の400mgの経口投与によつて
いずれの患者も最高・最低の血圧値が降下し病状
の改善が認められた。なお、上記の薬理試験、臨床試験に用いた化合
物は実施例１と同様の方法により製造したもので
ある。次にこの発明による化合物製造実施例について
述べる。実施例１日本薬局方大黄の末200ｇに２の熱湯を加え
還流冷却器を付して１時間加熱抽出し、冷後過
した。別に日本薬局方塩化ベルベリンを１の熱
湯に溶解し、よく撹拌しながらこの中に大黄水抽
出液を入していつた。このとき黄かつ色の沈澱が
析出した。全部注入が終つてから、その上澄液に
別に同操作で作成した大黄の水浸液を少量加え再
び沈澱の生成がないことを確認した後一夜放置
し、上澄液を傾斜によつて除き、沈澱の部分を減
圧過した。得られた沈澱物質を水洗し、その洗液にアンモ
ニア試液を加えても淡紅色を呈さなくなるまで洗
つた。得られた黄かつ色沈澱物を60℃以下で乾燥
し、13ｇの製品を得た。本品の特性は前記の通り
である。実施例２日本薬局方大黄の末200ｇに２の熱湯を加え
還流冷却器を付して１時間加熱抽出し、冷後過
した。この液に１のベンゾールを加え、よく
振りまぜ放置して分離した水層を分取した。別に
ベルベリン４ｇを水300mlに溶解し、これに大黄
の脱脂水抽出液を徐々に注加した。注加に伴い大
量の黄かつ色の沈澱を生成した。全部の注加が終
つてからその上澄液に別に同操作で作成した大黄
の水浸液の少量を加え、再び沈澱の生成のないこ
とを確認した後一夜放置し、上澄液を傾斜によつ
て除き、沈澱の部分を減圧過した。得られた沈澱物を水洗し、その洗液にアンモニ
ア試液を加えても淡紅色を呈さなくなるまで洗
い、沈澱物を60℃以下で乾燥して13.4ｇの製品を
得た。本品は実施例１で得た製品と全く同じ性
状、性質を有することを確認した。実施例３日本薬局方大黄の末200ｇに50％水性メタノー
ル溶液２を加え還流冷却器を付して１時間加熱
抽出し冷後過した。液を60℃以下の温度で減
圧濃縮乾固した。そのかつ色残留物に熱湯２を
加え10分間よくかき混ぜ、冷後過した。液に
１のエーテルを加え、よく振り混ぜ放置し水層
を分取した。別に硫酸ベルベリンを500mlの熱湯
に溶かし、この液に分取した大黄水可溶溶液を
徐々に撹拌しながら注加した。このとき黄かつ色
の沈澱が析出した。全部注加が終つてから一夜放
置し、上澄液を傾斜によつて除き、沈澱の部分を
減圧過した。得られた沈澱物を水洗し、その洗
液にアンモニア試液を加えても淡紅色を呈さなく
なるまで洗い、沈澱物を60℃以下で乾燥して12.8
ｇの製品を得た。実施例４日本薬局方オウレンの末100ｇを水１で30分
ずつ２回抽出し、その液を合した。別に日本薬
局方大黄の末200ｇに２の熱湯を加え、１時間
還流冷却器を付して加熱抽出し、冷後過し、
液に１のヘキサンを加えてよく振り混ぜ放置し
て水層を分取した。先のオウレンの水浸液に熱時
大黄の脱脂水浸液を徐々によく撹拌しながら注入
していつた。このとき大量の黄かつ色の沈澱物を
生成した。全部の注入が終つてからその上澄液に
別に同操作で作成した大黄の水浸液を少量加え再
び沈澱の発生のないことを確認した後、一夜放置
し、上澄液を傾斜によつて除き、沈澱の部分を減
圧過した。得られた沈澱物を水洗し、その洗液
にアンモニア試液を加えても淡紅色を呈さなくな
るまで洗い、沈澱物を60℃以下で乾燥して127ｇ
の製品を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図はウイスターラツト系〓ラツトにこの発
明による化合物を投与した場合（実線）並びに蒸
留水を投与した場合（ブランク：点線）の血圧値
の変動を示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】１ベルベリンもしくはその塩と大黄の水性抽出
物とを水中で混合することにより沈澱した生成物
を有効成分として含むことからなる血圧降下剤。２生成物が以下の性質 (i) 無味、無臭、黄かつ色の粉末で、水、アルコ
ールに難溶であり、クロロホルム、エーテル、
ベンゼンに不溶で、50％水性酢酸溶液、50％水
性アセトン溶液に溶解する。また人工胃液、人
工腸液、含ペプシン人工消化液と37℃で30分間
振とうしてもそれぞれ溶解しない、 (ii) 本品150mgをＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド
（PH7.0）５mlに溶解し、蒸留水10mlを加えた液
のPHは5.75である、 (iii) 本品をＮ−塩酸：メタノール：水（２：
100：98）に溶解した液での本品の紫外部吸収
極大並びにその波長におけるＥ^１％_１cmはλmax：
210nｍ（501）、268nｍ（313）、345nｍ
（157）、420nｍ（61）である、 (iv) 本品の赤外吸収スペクトル（KBr）はν
max：3300（ブロード）、1600、1500、1440、
1275、1360、1095、1025cm^-1である、 (v) 本品の50％水性酢酸溶液（試料液）について
呈色沈澱試薬に対する反応は、ａ試料液に塩酸を加え振り混ぜヨウ化カリウ
ム試液を加えると黄色の沈澱を生ずる、ｂ試料液に塩化第二鉄試液を加えた際、暗青
色を呈し、放置により黒かつ色の沈澱を生ず
る、ｃ試料液にドラーゲンドルフ試液を加えると
赤橙色の沈澱を生ずる、を有するベルベリン系化合物である特許請求の範
囲第１項記載の血圧降下剤。３ベルベリンの塩が硫酸塩または塩酸塩である
特許請求の範囲第１項または第２項記載の血圧降
下剤。４ベルベリンもしくはその塩がオウレンまたは
オウバクを常法によつて処理して得た水浸液を脱
樹脂処理して水溶液とし、鉱酸を加えて沈澱する
ベルベリン塩もしくはそれを脱塩処理してベルベ
リンとした実質的にベルベリンもしくはその塩を
含有するものである特許請求の範囲第１項または
第２項記載の血圧降下剤。５経口投与に適応されるものである特許請求の
範囲第１項から第４項までのいずれかに記載の血
圧降下剤。