JPS6259971B2 - - Google Patents

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JPS6259971B2
JPS6259971B2 JP57124829A JP12482982A JPS6259971B2 JP S6259971 B2 JPS6259971 B2 JP S6259971B2 JP 57124829 A JP57124829 A JP 57124829A JP 12482982 A JP12482982 A JP 12482982A JP S6259971 B2 JPS6259971 B2 JP S6259971B2
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JP
Japan
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microcapsules
molecular weight
phase separation
cyclohexane
ethylcellulose
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Application number
JP57124829A
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Inventor
Masayoshi Samejima
Goichi Hirata
Takashi Ishibashi
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Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Priority to AT83106827T priority patent/ATE18863T1/de
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Priority to ES524175A priority patent/ES524175A0/es
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は非凝集性マイクロカプセルの製法に関
する。 従来、エチルセルロースの相分離を利用してマ
イクロカプセルを製造する方法としては、例えば
ブチルゴム（分子量：600000）、ポリブタジエン
（分子量：8000〜10000）、ポリエチレン（分子
量：7000）、ポリイソブチレン（分子量：8000〜
140000）等の分子量7000〜600000の炭化水素重合
体を相分離誘起剤として使用する方法（特公昭42
−528号、同44−11399号、同50−30136号、同56
−32294号）が知られている。この方法によれ
ば、あらかじめ上記相分離誘起剤を溶解した熱シ
クロヘキサン溶液にエチルセルロースの如き壁膜
形成剤を溶解し、これに芯物質を均一に分散さ
せ、ついで冷却してコアセルベーシヨンを誘起さ
せることにより該壁膜形成剤をカプセル壁膜とす
るマイクロカプセルを製することができる。しか
しながら上記の方法においては、マイクロカプセ
ルが生成する過程でマイクロカプセル同士が多数
付着・融合して凝集塊を作り十分流動性に富んだ
単核状のマイクロカプセルが得られなかつたり、
あるいは製造装置に付着してマイクロカプセルの
収量が減じたりする等の難点がある。上記の現象
は特に分子量が4000〜12000の比較的低分子量の
炭化水素重合体を相分離誘起剤として使用する場
合に著しいことが知られている。このようなマイ
クロカプセル同士の凝集や装造装置への付着を防
ぐ方法として、分子量が60000〜140000の炭化水
素重合体と分子量が8000〜12000の炭化水素重合
体との併用、あるいは壁膜形成助剤たる有機ポリ
シロキサン化合物と界面活性剤の併用（特開昭56
−152739号）などが考案されている。しかしなが
ら、上記製造方法においては、凝集防止作用の強
弱の調節がきわめて難かしく、凝集防止作用が強
すぎる場合には芯物質が壁膜で十分被覆されなか
つたり、また被覆されたとしても緻密で均一な壁
膜を有するマイクロカプセルが得難い。また凝集
防止作用が弱い場合には流動性に富んだ単核状
の、かつ損傷の少ない壁膜でスムーズに被覆され
たマイクロカプセルが得難い。このため壁膜の製
膜性や芯物質の放出性が著しい制約を受けるとい
う難点もある。更に、相分離誘起剤として分子量
が7000以上のブチルゴム、ポリブタジエン、ポリ
イソブチレンなどの炭化水素重合体を使用する場
合、これらの高分子物質はいずれも粘着性のある
ゴム様弾性体であるため取扱いがはん雑であり、
またシクロヘキサンに溶解させるために長時間を
要することからマイクロカプセル製造の作業効率
が低い。しかも生成したマイクロカプセルあるい
は製造装置に付着した上記相分離誘起剤をシクロ
ヘキサンやｎ−ヘキサンなどの溶媒で洗浄・除去
するにあたつては、該相分離誘起剤の溶媒に対す
る溶解速度が遅いため大量の溶媒による長時間洗
浄が必要となる。また分子量が7000以上のポリエ
チレンを相分離誘起剤として用いる場合は、マイ
クロカプセルの生成過程でポリエチレンの微細な
固体粒子が析出し、しかもこのポリエチレンの固
体粒子はシクロヘキサンのような貧溶媒では完全
に洗浄除去することが出来ないから、マイクロカ
プセルとポリエチレン粒子との篩い分けが必要と
なるが、粒径の小さいマイクロカプセルを製造す
る際には、析出したポリエチレン微粒子とマイク
ロカプセルとの分離が困難であり、従つて、この
方法は粒径の小さいマイクロカプセルの製造方法
としては不向きである。 また更には、壁膜形成助剤と界面活性剤との併
用方法においては、界面活性剤には40℃以下のシ
クロヘキサン、ｎ−ヘキサンあるいは石油エーテ
ルなどによく溶解しないものが多いので、生成し
たマイクロカプセルを温時（約40℃以上）に洗浄
しなければならないというはん雑でかつ引火の危
険性がある操作をしなければならないという欠点
もある。 本発明者らは上記の如き難点のないマイクロカ
プセルの製法について種々研究を重ねた結果、こ
れまで全く注目されたことのない分子量150〜
3000の炭化水素化合物を相分離誘起剤として使用
することにより、容易に非凝集性マイクロカプセ
ルを製造しうることを見い出し、本発明を完成す
るに至つた。すなわち、本発明方法は、相分離誘
起剤の存在下にエチルセルロース含有シクロヘキ
サン溶液の相分離により芯物質上にエチルセルロ
ース壁膜を形成させてエチルセルロースマイクロ
カプセルを製造する方法において、相分離誘起剤
として溶解パラメータδが７〜10（cal／cm3）1/2
でありかつシクロヘキサンに溶解する分子量150
〜3000の炭化水素化合物を使用することを特徴と
する非凝集性マイクロカプセルの製法である。 本発明において相分離誘起剤として用いられる
炭化水素化合物としては、下式 δ＝ΣＦ／Ｖ （但し、Ｆはスモール（Small）の分子引力定数
を表わし、Ｖはモル体積を表わす。） で求められる溶解パラメータδ〔Small、J.Appl.
Chem.、３、71（1953）〕が概ね７〜10（cal／
cm3）〓、とりわけ7.5〜8.5（cal／cm3）〓でありか
つシクロヘキサンに溶解する分子量150〜3000の
炭化水素化合物を使用することができる。かかる
炭化水素化合物としては流動パラフイン、ワセリ
ン、セレシン、パラフイン、マイクロクリスタリ
ンワツクス、スクワラン、スクワレン、プリスタ
ン、ポリブタジエン、ポリブテン、ポリイソプレ
ン、ポリスチレン、ブタジエン、スチレン共重合
体などが挙げられる。 これら相分離誘起剤の使用量は、壁膜形成剤で
あるエチルセルロースの使用量により若干影響を
受けるが、通常エチルセルロース含有シクロヘキ
サン溶液に対して上記相分離誘起剤を0.1〜
20W／Ｖ％、とりわけ１〜10W／Ｖ％濃度となる
ように使用するのが好ましい。 本発明において芯物質の周囲をとり囲んでマイ
クロカプセル壁膜を形成するエチルセルロースと
してはエトキシ含有率が46.5〜55％であり、粘度
〔トルエン−エタノール（４：１）混液にエチル
セルロースを５％濃度となるように溶解した溶液
の25℃における粘度〕が３〜500cPのものを用い
るのが好ましい。エチルセルロースの使用量は芯
物質に対して0.05〜５倍量用いるのが適当であ
り、シクロヘキサンに対しては通常0.5〜10W／
Ｖ％、とりわけ１〜5W／Ｖ％使用するのが好ま
しい。 更に本発明のマイクロカプセル化法の適用でき
る芯物質としては、一般的にはシクロヘキサン、
あるいは相分離誘起剤およびエチルセルロースを
含有するシクロヘキサン溶液に溶解しないもので
あればいずれの物質でもよく、これらは固体、液
体、スラリーあるいはゲル状のいずれであつても
よい。これらの物質を芯物質として用いるに際し
その粒径には特に制限はないが、一般的には概ね
５〜1000μｍ、とりわけ50〜500μｍの粒度のも
のを用いるのが好ましい。 本発明において、エチルセルロースマイクロカ
プセルを製造するにあたつては、まずシクロヘキ
サンに本発明の相分離誘起剤である分子量150〜
3000の炭化水素化合物、壁膜形成剤であるエチル
セルロースおよび芯物質を加え、この混合物を80
℃に加熱撹拌して芯物質の分散液を調製し、この
分散液を撹拌しながら適宜冷却すれば、該芯物質
粒子上にエチルセルロースの壁膜が形成されてエ
チルセルロースマイクロカプセルが生成する。分
散液の冷却は毎分約0.05〜４℃、とりわけ0.5〜
２℃の速度で行なうのが好ましい。かくしてまず
コアセルベーシヨンによりエチルセルロースの微
小液滴が芯物質上に沈着し液体膜が形成される。
更に冷却を続けることにより該液体膜からのシク
ロヘキサンの放出が起こり、壁膜は固化・安定化
して安定なマイクロカプセルが完成する。また、
安定なマイクロカプセルが生成した時点で必要に
応じてシクロヘキサン、石油エーテル、ｎ−ヘキ
サンなどの非溶媒を加えれば、上記で生成したマ
イクロカプセルは更に安定化する。 このようにして生成したマイクロカプセルの分
離は通常の分離方法、例えばデカンテーシヨン、
ロ過、遠心分離等により実施できる。得られたマ
イクロカプセルは、ついで必要に応じてシクロヘ
キサン、石油エーテル、ｎ−ヘキサン等で洗浄
し、熱風乾燥、伝熱加熱乾燥等の常法により乾燥
することができる。かくして凝集の少ない、流動
性に富んだマイクロカプセルを得ることができ
る。 また、本発明方法においては、芯物質分散液か
らのエチルセルロースの相分離は、本発明の相分
離誘起剤と分子量4000〜2000000の炭化水素重合
体（例えばポリエチレン、ブチルゴム、ポリブタ
ジエン、ポリイソブチレン等）または壁膜形成助
剤（例えばジメチルポリシロキサン、メチルフエ
ニルポリシロキサン、ジフエニルポリシロキサ
ン、ポリスチレン・ポリジメチルシロキサンブロ
ツク共重合体の如き有機ポリシロキサン化合物あ
るいはこれら有機ポリシロキサン化合物に適当な
分散助剤もしくは充填剤を配合したものなど）と
を併用して実施することもできる。これら併用す
る分子量4000〜2000000の炭化水素重合体または
壁膜形成助剤は、シクロヘキサンに本発明の相分
離誘起剤、エチルセルロース、芯物質を加える際
に同時に加えればよく、その添加量はエチルセル
ロース含有溶液に対し分子量4000〜2000000の炭
化水素重合体は約0.1〜10％、壁膜形成助剤は
0.01〜10％であるのが好ましい。 上記の如き本発明方法によれば、カプセル壁膜
のエチルセルロース分子と本発明の相分離誘起剤
とがフアン・デル・ワールスカのような相互作用
により結合し、壁膜上により多くの該相分離誘起
剤を含有したシクロヘキサンのクラスターが形成
する。これがマイクロカプセル相互の凝集に対す
る障壁となるとともに良溶媒的作用をも呈し、コ
アセルベーシヨンを誘起し、その結果液体状カプ
セル壁膜の固化がスムースに進行し、緻密なる壁
膜を有しかつ凝集のない、流動性に富んだマイク
ロカプセルを製することができる。また本発明の
相分離誘起剤と壁膜形成助剤とを併用した場合に
は、該相分離誘起剤および壁膜形成助剤の洗浄が
より容易となるとともに、溶剤のシクロヘキサン
ならびに洗浄溶媒であるヘキサン等の除去がきが
わめて容易になる。更に本発明方法によれば、マ
イクロカプセル製造過程において、生成したマイ
クロカプセルの製造装置への付着あるいはカプセ
ル同士の凝集などはほとんど起らず、従来法に比
しその作業効率が大幅に改善される。従つて、本
発明方法は、マイクロカプセルの工業的製法とし
て非常に有利な方法である。 上記本発明のマイクロカプセル化法は医薬、動
物薬、農薬、化粧品、食品、印刷用インキ等種々
の物質に広く適用することができる。特に医薬品
の場合は、その安定化、効力の持続化、あるいは
味、臭、刺激等を緩和し的確な改善効果を得るこ
とができる。本発明のマイクロカプセル化法を適
用し得る医薬品を列挙すれば、例えばビタミン
類、アミノ酸、ペプチド、化学療法剤、抗生物
質、呼吸促進剤、鎮咳去たん剤、抗悪性腫瘍剤、
自律神経用薬剤、精神神経用薬剤、局所麻酔剤、
筋弛緩剤、消化器官用薬剤、抗ヒスタミン剤、中
毒治療剤、催眠鎮静剤、抗てんかん剤、解熱鎮痛
消炎剤、強心剤、不整脈治療剤、降圧利尿剤、血
管拡張剤、抗脂血剤、滋養強壮変質剤、抗凝血
剤、肝臓用薬剤、血糖降下剤、血圧降下剤などを
広くあげることができる。 以下実験例および実施例をあげて本発明を説明
する。 実験例 実験方法 シクロヘキサン100ml、エチルセルロース（エ
トキシ含有率：48％、粘度：100cp）2.24ｇ、粒
径105〜420μｍの芯物質（ホパテン酸カルシウ
ム）11.20ｇ及び下表記載の相分離誘起剤3.00ｇ
を80℃で加熱撹拌し、芯物質の分散液を調製し
た。この分散液を400rpmで撹拌しながら室温ま
で冷却した。生成するマイクロカプセルを常法に
より分離し、ｎ−ヘキサンで洗浄後乾燥した。 結 果 得られたマイクロカプセルの粒度分布、105〜
500μｍのマイクロカプセルの収率及び次式で算
出される仕込量に対するマイクロカプセルの収率
は下記第１〜５表に示す通りである。なお、第１
〜４表は本願発明方法による実験結果を示し、第
５表は比較例として、特公昭50−30136号公報に
記載のポリイソブチレンを相分離誘起剤として用
いた場合の実験結果を示す。 仕込量に対するマイクロカプセルの収率（％）＝〔マイクロカプセルの収量／仕込エチルセルロース量＋仕込芯物質
量〕×100
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例 １ シクロヘキサン800mlに、流動パラフイン（δ
＝8.3〜9.1（cal／cm3）1/2）16.8ｇ、ポリイソブ
チレン（分子量：4000）7.2ｇ、エチルセルロー
ス（エトキシ含有率：48％、粘度：100cP）20ｇ
および粒径105〜177μｍのマレイン酸トリメブチ
ン（化学名：２−ジメチルアミノ−２−フエニル
ブチル−３・４・５−トリメトキシベンゾエート
ヒドロジエンマレエート）140ｇを加え80℃に加
熱撹拌して芯物質の分散液を調製し、この分散液
を400rpmで撹拌しながら室温（約25℃）まで冷
却した。生成したマイクロカプセルを常法により
分離し、ｎ−ヘキサンで洗浄して乾燥した。得ら
れたマイクロカプセルを目開き350μｍのJIS標準
ふるいで処理することにより第十改正日本薬局方
の散剤基準（以後単に散剤基準と略称する）に適
合したマレイン酸トリメブチン含有マイクロカプ
セル156ｇを得た。 尚、上記方法において流動パラフインとポリイ
ソブチレン7.2ｇの代りに、分子量4000のポリイ
ソブチレン24ｇを用いて実施した場合には、散剤
基準に適合したマレイン酸トリメブチン含有マイ
クロカプセルの収量はわずか39ｇであつた。 実施例 ２ 実施例１において流動パラフイン16.8ｇと分子
量4000のポリイソブチレン7.2ｇに代えて、流動
パラフイン（δ：実施例１に同じ）12ｇと分子量
10000のポリイソブチレン12ｇとを用いる他は実
施例１と同様に実施することにより、散剤基準に
適合したマレイン酸トリメブチン含有マイクロカ
プセル154ｇを得た。 実施例 ３ 実施例１において流動パラフインとポリイソブ
チレンに代えて、ポリブテン（分子量：1000、δ
＝8.4（cal／cm3）〓）24ｇを用いる他は実施例１
と同様に実施することにより、散剤基準に適合し
たマレイン酸トリメブチン含有マイクロカプセル
156ｇを得た。 実施例 ４ 実施例１においてポリイソブチレンに代えてジ
メチルポリシロキサン（25℃における粘度：
10000cSt）7.2ｇを用いる他は実施例１と同様に
実施することにより、散剤基準に適合したマレイ
ン酸トリメブチン含有マイクロカプセル156ｇを
得た。 実施例 ５ 実施例１においてポリイソブチレンとマレイン
酸トリメブチンに代えて、シリコーン樹脂（第４
版食品添加物公定書の基準に適合したもの：25℃
における粘度が100〜1100cStであるジメチルポリ
シロキサンに対して二酸化ケイ素を３〜15％配合
したもの）7.2ｇと粒径105〜250μｍのビタミン
C240ｇとを用いる他は実施例１と同様に実施す
ることにより、散剤基準に適合したビタミンＣ含
有マイクロカプセル254ｇを得た。 実施例 ６ シクロヘキサン800mlに、ポリブテン（分子
量：1000、δ＝8.4（cal／cm3）〓）24ｇ、エチル
セルロース（エトキシ含有率および粘度：実施例
１に同じ）20ｇおよび粒径105〜210μｍの塩酸ジ
ルチアゼム（化学名：ｄ−３−アセトキシ−シス
−２・３−ジヒドロ−５−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチル〕−２−（Ｐ−メトキシフエニル）−
１・５−ベンゾチアゼピン−４−（5H）−オン・
塩酸塩）200ｇを加え80℃に加熱撹拌して芯物質
の分散液を調製し、以下実施例１と同様に実施す
ることにより、散剤基準に適合した塩酸ジルチア
ゼム含有マイクロカプセル216ｇを得た。 実施例 ７ シクロヘキサン800mlに流動パラフイン（δ：
実施例１に同じ）16.8ｇ、シリコーン樹脂（実施
例５で使用したものと同じ）7.2ｇ、エチルセル
ロース（実施例１で使用したものと同じ）20ｇお
よび粒径105〜350μｍの１−メチル−５−メトキ
シ−３−（ジチエン−２−イルメチレン）ピペリ
ジニウム・臭化水素酸塩140ｇを加え80℃に加熱
撹拌して芯物質の分散液を調製した。この分散液
を300rpmで撹拌しながら室温まで冷却した。か
くして生成したマイクロカプセルを常法により分
離し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥した。得られ
たマイクロカプセルのうち目開き500μｍのJIS標
準ふるいを通過し、目開き105μｍのJIS標準ふる
い上に残留するものを集めることにより細粒剤基
準に適合した１−メチル−５−メトキシ−３−
（ジチエン−２−イルメチレン）ピペリジニウ
ム・臭化水素酸塩含有マイクロカプセル152ｇを
得た。 尚、上記方法において流動パラフイン16.8ｇと
シリコーン樹脂7.2ｇの代りに、シリコーン樹脂
24ｇを用いて実施した場合には、細粒剤基準に適
合した１−メチル−５−メトキシ−３−（ジチエ
ン−２−イルメチレン）ピペリジニウム・臭化水
素酸塩含有マイクロカプセルの収量はわずか27ｇ
であつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 相分離誘起剤の存在下にエチルセルロース含
    有シクロヘキサン溶液の相分離により芯物質上に
    エチルセルロース壁膜を形成させてエチルセルロ
    ースマイクロカプセルを製造する方法において、
    相分離誘起剤として溶解パラメータδが７〜10
    （cal／cm3）〓でありかつシクロヘキサンに溶解す
    る分子量150〜3000の炭化水素化合物を使用する
    ことを特徴とする非凝集性マイクロカプセルの製
    法。 ２ 分子量150〜3000の炭化水素化合物が流動パ
    ラフイン、ワセリン、セレシン、パラフイン、マ
    イクロクリスタリンワツクス、スクワラン、スク
    ワレン、プリスタン、ポリブタジエン、ポリブテ
    ン、ポリイソプレン、ポリスチレンまたはブタジ
    エン・スチレン共重合体である特許請求の範囲第
    １項記載の製法。 ３ 相分離誘起剤として分子量150〜3000の炭化
    水素化合物と共に分子量4000〜2000000の炭化水
    素重合体を使用する特許請求の範囲第１項または
    第２項記載の製法。 ４ 分子量4000〜2000000の炭化水素重合体がブ
    チルゴム、ポリブタジエン、ポリエチレンまたは
    ポリイソブチレンである特許請求の範囲第３項記
    載の製法。 ５ エチルセルロースの相分離を壁膜形成助剤の
    存在下に実施する特許請求の範囲第１項または第
    ２項記載の製法。 ６ 壁膜形成助剤がジメチルポリシロキサン、メ
    チルフエニルポリシロキサン、ジフエニルポリシ
    ロキサンまたはポリスチレン、ポリジメチルシロ
    キサンブロツク共重合体である特許請求の範囲第
    ５項記載の製法。
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