JPS6267024A - 子宮内膜成熟をずらすための薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は卵着床時点に関して、排卵後の時期（黄体期）
での子宮内膜成熟をずらす （Ｖｅｃｓｃｈｉｅｂｕｎｇ）ための抗ゲスターゲンの
使用に関する。

従来の技術 近年特に西側社会では婦人の強く増大するパーセンテー
ジが所望でない不妊と対決していることが見られる。ブ
リオン　パトリック　ステツデトーエ（Ｒｒｉｔｅｎ　
Ｐａｔｒｉｋ　５ｔｅｎｔｏｅ　）およびロバート　エ
ドワーズ（Ｒｏｂｅｒｔ　ＰＭｗａｒｄｓ　）　Ｋより
初めて１９７７／７８に成功して実施された産婦人科−
胎生学的技術は、その不妊が卵管の除去可能でない不通
により惹起される、婦人での子供が欲しいという鮪望の
充足において希望をもたらす。卵巣ならびに子宮の少な
くとも一方が機能できることが本必要条件である。

この方法では最初に完熟卵細胞を腹腔鏡検査しながら卵
巣から取り出し、引続き試験管中で受精させる、この体
外受精によね培地中で成長していく胎芽（受精卵細胞）
をその後約４８〜７２時間後婦人の子宮に着床する。

この間に、世界的規模でしばしば使用される試験管内−
受精および給与−移動（ＩＶ　Ｆ／ＥＴ）では、しかし
わずかな着床成功割合に基き、非常にわずか々給与のみ
が生き延びる。このための重大な原因は試験管−培地中
での受精された卵細胞の遅延された成長であり、そこで
それから胎芽および子宮内膜の同調を生じない。

発明を達成するための手段 抗ｒスターデンを用いる試験は、このステロイＶの１抑
圧効果”によね、排卵後の時期での系”黄体−子宮内８
Ｋ　（Ｃｏｃｐｕｓ　−Ｌｕｔｅｕｍ　−Ｋｎｄ　ｏｍ
θｔｒｉｕｍ　）　’に、前着床子宮内膜の実現の遅延
を生じるという驚異的な結果に導いた。

この効果は試験されたイエウサヤ／ウテログロピンー系
で示される。これは全ての他の種類と比較して、ヒトの
黄体期が同様であり、排卵および前着床時期。

６タイミング（Ｔｉｍｉｎｇ　）″が厳密に調節できる
という利点を有する（７９０グレゾロド　ビオル（Ｐｒ
ｏｇｒｅｐｒｏｄ　Ｂｉｏｌ　）　　Ｖｏｌ、　７　　
プラストシスト−エンドメトリラム　リレーションシツ
ブス（Ｂｌａｓｔｃｙｓｔ　−Ｋｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ
　Ｒｅ１ａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ、）カーガー（Ｋａｒｇ
ｅｒ　）　、バーゼル（Ｂａ５ｅｌ　）、ミュンヘン（
Ｍｕｎｃｈｅｎ　）、ニューヨーク（Ｎｅｗｙｏｒｋ　
）　（１９８０年）第１５８〜１７２ページ）。

試験では作用性抗ゲスターゲンー配せを用いる処理後、
プロプステロン−依存性蛋白質のウテログロビンの実質
的な分泌阻止に至ることを示す。

このような処理の数日後、しかし驚異的にも系”黄体−
子宮内膜”が再び回復し、そこで初期の前着床時期に相
当するような、ウテログロビン分泌が観察される。

この抗デスターゲン処理により、そこで胚盤抱の着床の
ために有利な時期（子宮内膜の受容時期）が意図的にず
らされる。卵着床時点に関する、黄体期の開始のこのよ
うな゛ずらしく　Ｖｅｒｓｃｈｉｓｂｕｎｃｒ　）　”
は、排卵後の時期の影響によりできるかぎ他最適な着床
時点を遅らせる治療または内分泌学的手段がこれまでな
かったので、抗ゲスターゲン処理を用いて、初めて可能
である。抗ｒスターデンー適用により生じた胚盤ｌＩ８
着床のための子宮内膜受容性のこの遅延は、それととも
に試験管内培地により延長された胚成長の時機に適した
再移動に応じる。

それにより、これまで胚の着床の成功のチャンスが々か
った再移動でも、高い成功率が達成される。

有利な実施形により、抗ゲスターデン処理は黄体期での
子宮内膜成熟の所望のずらしに依存して、大体において
排卵ないしは卵母細胞の除去で開始して、１〜６、特に
１〜４日にわたって実施する。

病理学的黄体期（短黄体期、不完全黄体期）は抗ゲスタ
ーゲン処理を用いて、期間の間、排卵の直後有利に影響
される。それにより、これにより条件づげられた不妊が
抗ゲスターゲンの本発明による使用で治療される。

抗ゲスターゲンは本発明により、一般に１日当り１１β
−〔（４−Ｎ　、Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−
１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロデ
ー１−　（Ｚ）−エニル）−４、９（１０）−エストラ
ジエン−６−オンを１０〜２００■でまたは他の抗ゲス
ターゲンを生物学的当量で使用する。

本発明により抗ゲスターゲンは、また獣医学的治療で、
特にたとえばウマ、ウシ、ブタおよびヒツジのような、
口業上有益な動物で使用される。これはたとえば経済的
理由または飼育目的から実施される試験管内−受精およ
び胚−移動の際よ妙高い成功率の達成に役立つ。

抗ｒスタービン処理は大体において、排卵ないしは卵母
細胞の除去で開始して、１〜６、特に１〜４日にわたっ
て実施する。

抗ゲスターゲンはその際一般に１１β−〔（４−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）−フェニル〕−１７β−ヒドロキシ
−１７α−（３−ヒドロキシゾロシー１−　（Ｚ）−エ
ニル）−４，９（１０）−エストラジエン−６−オン０
．１〜２０　ｍｑ／ｋｙ／日または他の抗ケ９スターデ
ンの生物学的当量を使用する。

抗ゲスターゲンとして、ゲスターゲン受容体（プロプス
テロン受容体）に強い親和力を有し、その際固有のｒス
タービン活性を有さない全ての化合物が重要である。資
格のあるプロゲステロン拮抗体としてたとえば次のステ
ロイドが重要である： １１β−Ｃ（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル
）−１７β−ヒドロキシ−１７α−プロビニル−４、９
（１０）−エストラジエン−３−オン １１β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル
１−１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−１７α−プロ
ピニル−４、９（１０）　−エストラジエン−５−オン １１β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル
’ｌ−１７ａβ−ヒドロキシ−１７ａα−プロビニルー
Ｄ−ホモ−４、９（１０）　−１６−−Ｔ−Ｘ）う）！
Ｊエンー３−オン（ヨーロッパ特許出願第８２４００２
５．１号明細書−同特許出願公開第００５７１１５号明
細Ｗ）１１β−メトキシフェニル−１７β−ヒドロキシ
−１７α−エチニル−４、９（１０）−エストラジエン
−６−オン（ステロイド（５ｔｅｒｏｉｄθ）３７（１
９８１年）第３６１〜３６２ペーゾ）１１β−〔（４−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル１−１７β−ヒド
ロキシ−１７α−（ヒドロキシプロチー１−（Ｚ）−エ
ニル）−４、９（１０）−エストラジエン−３−オン（
ヨーロッパ特許出頓第８４７３００１４７．（）号明細
書−同特許出願公開館０１４７３６１号明細＠）、 １１β−［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル
］−１７α−ヒｒロキシー１７β−（５−ヒドロキシゾ
ロシー）−１３α−メチル−４、９（１０）−ゴナジエ
ン−６−オン（ヨーロッパ特許出ｇ第８４７３００６２
．１号明細書−同特許出願公開第０１２９４９９号明細
書）。

抗デスクーデンはたとえば局所、外用、経腸または非経
腸投与される。

有利な経口投与のために殊に、通常の方法でガレヌス製
剤中で慣用の添加物および担持物質と共に製造される、
錠剤、糖衣錠、カプセル、火剤、＠濁液または溶液が重
要である。局所投与のためにたとえば腔座薬または皮膚
・Ｖ薬のような経皮系が重要である。

配量単位は１１β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
−フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒ
ドロキシプロデー１−（Ｚ’）−エニル）　−４、９（
１０）−エストラジエン−３−オン約２〜２００ダまた
は他の抗ゲスターゲンの生物学的当量を含有する。

次側で抗ゲスターゲンのがレヌス処方を詳述する。

実施例 例１ 経口投与のだめの、１１β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）−フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−
（３−ヒドロキシプロソーｉ　−（Ｚ）−エニル）　−
４、９（１０）−エストラジエン−６−オン１０ｒｎｇ
を有する錠剤の組成１１β−Ｃ（４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）−フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−
（３−ヒドロキシプロプ−１−　（Ｚ）−エニル）−４
，９（１０）−エストラシェフ−５−オニ／　　１０．
ＯｒＲ９ラクトース　　　　　　　　　　１４［１，５
ηとうもろこしでんぷん　　　　　６９．５〜ポリビニ
ルピロリＰン２５　　　　　　　２．５〜アエロジル　
　　　　　　　　　　２．０■ステアリン酊マグネシウ
ム　　　　　　　　　０．５　ｒｎ９認重量　　　　　
　　　　　　　　２２５．１１■例２ 非経腸投与のための、１１β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）−フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α
−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−エニル’）　
−４、９（１０）−エストラジエン−”）−オン５０■
を有する油状溶液の組成 容量比６：４でのひまし油／ベンシルベンゾエート１１
ｎｌ毎に、抗ｒスターデン５０■を溶解する。

桑学的観察 試験： イエウサギ子宮内膜の子宮蛋白質分泌で、フ０ロｒステ
ロン効果を判定するのに確実なモデルヲ使用する。ウテ
ログロビンの合成および分泌はこのモデルで、プロプス
テロン−依存性であることがけつきりした。それにより
電気泳動分析系で確実に解説できる、プロプステロンに
高特異性の標識物質を有する。

プロプステロン−依存性蛋白質および標識蛋白質ウテロ
グロビンを廟するこのモデルは、抗デスターゲンの作用
を試験および判定するのに適している。

時間依存性の研究で、抗ゲスターゲン１１β−（、（４
−Ｎ　、　Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル〕−１７β
−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロシー１−
　（Ｚ）−エニル）−４，９（１０）−エストラジエン
−６−オンをその作用で、一方では処理後の即時作用、
他方では処理の終了後の長時間作用で試験した。

イエウサギをｈＣＧ−注射（１５０ＬＬ　ｉ、ｖ、）で
偽妊娠状態に療−・た（０日）。２日、３日および４日
に動物は前哨息子を介して、２０ｍり／体重ｋｑ１日の
抗ゲスターゲン処理を受けた。５結　果： ウテログロビンは未処理の対照および配量の猪。のみを
受ける対照動物と比較してほぼ完全に分泌から消滅する
。変化された蛋白質型は、子宮内１＾−黄体機能の阻止
に相当する。

ウテログロビン分泌および他の蛋白質型が処理の終了後
より遅い時点に分析される鳩舎、そこで驚異的にも、プ
ロプステロン−阻止の明らかカ″剛ｒ力いしは増大する
より強いプロプステロン作用が生じる。抗ケ９スターデ
ンの除去の４８．７２ならびに９６時間後、より早い前
着床時期に相当するにもかかわらすウテログロビンが生
理学的方法で分離するのが観察される。

これから抗ゲスターゲンが、イエウサギ−黄体および／
または子宮内膜で、”抑制”または逆阻止と呼ばれる、
プロプステロン阻止を生ずる。

パノノつ９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、卵着床時点に関して排卵後の時期に、子宮内膜成熟
   をずらすために、抗ゲスターゲンを使用することを特徴
   とする、子宮内膜成熟をずらすための薬剤。 ２、１１β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フエ
   ニル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ
   プロプ−１−（Ｚ）−エニル）−４，９（１０）−エス
   トラジエン−３−オン１０〜２００ｍｇまたは他の抗ゲ
   スターゲンの生物学的当量を１日当りのヒトでの投与で
   使用する、特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ３、１１β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フエ
   ニル−１７β−ヒドロキシ−１７−（３−ヒドロキシ−
   プロプ−１−（Ｚ）−エニル）−４，９（１０）−エス
   トラジエン−３−オン０．１〜２０ｍｇ　ｋｇ／日また
   は他の抗ゲスターゲンの生物学的当量を農業的に有用な
   動物での投与で使用する、特許請求の範囲第１項記載の
   薬剤。 ４、抗ゲスターゲン配量が１１β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジ
   メチルアミノ）−フエニル−１７β−ヒドロキシ−１７
   α−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−エニル）−
   ４，９（１０）−エストラジエン−３−オン２〜２００
   ｍｇまたは他の抗ゲスターゲンの生物学的当量を含有す
   る、特許請求の範囲第１項記載の薬剤。