JPS6272618A - アザチオプリン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アザチオプリン、化学名６−（（１−メチル−４−ニト
ロイミダゾール−５−イル）チオ〕プリンは、臓器、特
に腎移植患者の拒絶反応を防止する免疫抑制剤である。

アザチオプリンは腎移植患者へ５〜１５■／　ｋｇ体重
の薬用量で毎日経口ルートで投与される。しかしながら
、アザチオプリンの薬物動態学的研究によれば、アザチ
オプリンの経口投与後患者の血りタ中にはアザチオプリ
ンが検出されなかったことが報告されている。

投与されたアザチオプリンは大部分生体内で代謝される
。その主な代謝経路は、アザチオプリンがグルタチオン
−８−トランスフェラーゼによって６−メルカプトプリ
ンと、そしてアルデヒドオキシダーゼによって８−ヒド
ロキシアザチオプリンへ、次いで８−ヒドロキシメルカ
プトプリンへ分解され、このようにして生成した６−メ
ルカプトプリンおよび８−ヒドロキシメルカプトプリン
はキサンチンオキシダーゼによってチオ尿酸へ酸化され
、体外へ排泄されるといわれている。ラッドを使った実
験によれば、生体内においてこれら酵素とアザチオプリ
ンとの反応部位は主として肝臓であることが報告されて
いる。

従って薬物動態学的研究において、アザチオプリンを経
口投与した患者の血漿中にアザチオプリンが検出されな
いのは、当該薬剤の肝臓における初回通過排除効果が非
常に高いことを示している。

さらに、この高い肝初回通過排除効果は、アザチオプリ
ンの副作用である肝毒性の発現の最も重要な要因である
と考えられている。

本発明者は、アザチオプリンの高い肝初回通過排除効果
を回避することにより、その生物学的利用性（バイオア
ベイラビリティ）を高め、かつ副作用を軽減する手段に
ついて研究した結果、アザチオプリンを直腸内へ投与す
ることによりその目的を達成し得ることを知った。

従って本発明は、アザチオプリンを直腸内投与製剤とな
したことを特徴とする免疫抑制剤に関するものである。

本発明の効果は以下の実験によって実証された。

１−汰 体重３７０〜４２０ｇの雄性のウィスターラット（各群
６匹）を使用した。動物を４０■／ｋｇのベントパルビ
タールナトリウムの腹腔内注射で麻酔し、医療用シリコ
ーンゴムチューブ（内径０．０２０インチ）を頚動脈か
ら下降させてカニユーレを取り付けた。静脈内、経口お
よび直腸内の３ルートによりアザチオプリンの投与を試
みた。すべての実験において、アザチオプリン（１０■
）は少量のｌＮ−ＮａＯＨに溶かし、次いで等張リン酸
緩衝液ｐ　Ｈ７，４で０．５　ｄへ希釈して用いた。当
該溶液をラット体重に基づいてアザチオプリン５■／　
ｋｇの投与量となるように投与した。

静脈内投与においては、前記カニユーレを用いて前記溶
液を投与し、生理食塩水２００ＩＩ！！で洗った後、血
液サンプル（０，１５〜０．２５ｍ１）を当該カニユー
レを用いて投与後、２．５．５．１０．１５゜２０、３
０．４５および６０分に採取した。

経口投与においては、ラットを開腹し、十二指腸内に所
定量のアザチオプリン溶液を注射した。

同様に、血液サンプル（０，１５〜０．２５ｄ）を投与
後、２．５．５．１０．１５．２０．３０．４０．５０
および６０分に採取した。

直腸内投与では、ステンレス針によって２．０　ｃｍの
一定距離に接続した２個の中隔栓を有する器具を使用し
た。この器具はラットの肛門から直腸内へ挿入された。

上方の中隔はアザチオプリン溶液がさらに奥（すなわち
直腸上部）へ拡散するのを防止するためである。下方の
中隔栓（直径ＩＯ６Ｏｗｍ）はアザチオプリン溶液の直
腸内からの流出を防止するためのものであり、ラットの
肛門へ接着された。２個の中隔検量の直腸内から注入す
る薬剤溶液と同容積の空気を吸引しながら、所定量の薬
剤溶液を直腸内へ注入した。同様に、血液サンプル（０
，１５〜０．２５戚）を投与後、２．５．５．１０゜１
５、２０．３０．４０．５０および６０分に採取した。

すべての血液サンプルは１０．０００　Ｇで２分間遠心
し、直ちに血漿分画を採取した。採取した血漿サンプル
は分析までフリーザー中に一２０℃に保存した。

アザチオプリンの　　　。

ラット血漿サンプル１００μｌへ７０％過塩素酸５μｌ
を加え、ポルテックスミキサーで１分間よく混合した。

遠心後上清を６Ｎ−ＫＯ８４μｌで中和した。混合物を
遠心して沈澱を除去した後、上清を逆相高速液体クロマ
トグラフィー装置へ直接注入した。自家充填した逆相０
０Ｓ−Ｃ１８カラムと、Ｈ２Ｏ：　ＣＨ３ＣＮ　：　Ｃ
Ｈ３ＣＯ０Ｈ＝４００　：　７５　：　０．１よりなる
移動相を使用した。

紫外光度針をアザチオプリンの吸収ピークである２　８
０　ｎｍにセットし、検体中のアザチオプリン濃度を既
知量のアザチオプリンを含むラット血漿を用いて作成し
た標準曲線と比較することによって求めた。標準曲線は
０．１〜２０μｇ／ｙｔｄ２の範囲にわたって直線性を
示した。

投与後の経過時間に対するアザチオプリンの血漿中濃度
のカーブを第１図に示す。

里豊勤旦ヱ迫考察 第１図の各曲線の下方の面積（ＡＩＩＣ，μｇ−ｍｉｎ
／ｄ）を台形公式を使って求めたところ、それぞれ以下
の如くであった。

静注　１０３．８±２２．８ 経　　口　　　　　１４．３　±　　２．４５直　　ｎ
易　　　　　　６０．４　±　　　８．２７経口または
直腸内投与したアザチオプリンが元の化合物の形で体循
環血中へ供される生物学的利用性は、静脈内投与後にお
けるＡＵＣ値を経口または直腸内投与後におけるＡＵＧ
で割ることによって計算でき、それぞれ１３．９％およ
び５８．３％である。従って直腸内投与によるアザチオ
プリンの生物学的利用性は現行の経口投与によるよりも
２倍以上高いことが明らかである。

このように、本発明の薬剤を使用することによリ、アザ
チオプリンを経口投与することによる胃腸障害などの副
作用を軽減することができ、患者の安全性の見地から筋
注が困難である場合に薬物を体循環へ速やかに放出する
ことができる。また・経口投与した場合非常に高い肝初
回通過排除効果によって除去されるアザチオプリンの生
物学的利用性を著しく高めることができる。

実際の製剤においては、微粉砕したアザチオプリンの結
晶粉末を適当をベース、例えばカカオバター、ポリエチ
レングリコールワックス等と混合し、熔融して型に注ぎ
、冷却するか、または熔融せずに型に圧入し、直腸内へ
挿入するのに通した形状および寸法の坐薬を製造する。

直腸挿入用の坐薬の製剤技術自体は公知であり、当業者
にはこれ以上詳しい説明は不要であろう。主薬であるア
ザチオプリンの経口投与による薬用量は１〜１５ｍｇ／
ｋｇ体重であるが、前述したように直腸内投与による生
物学的利用性は経口投与の場合に比べて少なくとも２倍
以上高いため、生薬１涸当たりのアザチオプリンの含有
量は、成人の場合、１５０〜５００■、好ましくは２５
０〜４００ｍｇでよい。

直腸内へ挿入された坐薬は体温によって溶け、または直
腸液に溶解し、生薬は粘膜から吸収されて体循環血中に
取り入れられ、その効果を発揮することになる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、ラットベアザチオプリン５■／　ｋｇを静脈
内、直腸内および経口投与した後の経過時間に対する血
漿中濃度の変化を示す曲線である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. アザチオプリンを直腸投与製剤となしたことを特徴とす
   る免疫抑制剤。