JPS6281314A - 心不全処置剤 - Google Patents
心不全処置剤Info
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- JPS6281314A JPS6281314A JP61225076A JP22507686A JPS6281314A JP S6281314 A JPS6281314 A JP S6281314A JP 61225076 A JP61225076 A JP 61225076A JP 22507686 A JP22507686 A JP 22507686A JP S6281314 A JPS6281314 A JP S6281314A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な心不全処置剤に関する。
欧州特許６８５ｔＣ１号明細書には、次式（ｍ及びｎは
同一でも異なってもよ（，１，２又はるの数を意味し、
Ｒ，Ｒ’、Ｒ２及びＲ３は同一でも異なってもよく、水
素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意
味する）のジアザ−ビシクロ（４，ｎ、ｏ）−アルケノ
ンが、強い血小板凝集抑制作用及び血圧降下作用を有す
ることが記載されている。ただしＲ１及びＲ２は同−又
は異なる炭素原子に結合する。
同一でも異なってもよ（，１，２又はるの数を意味し、
Ｒ，Ｒ’、Ｒ２及びＲ３は同一でも異なってもよく、水
素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意
味する）のジアザ−ビシクロ（４，ｎ、ｏ）−アルケノ
ンが、強い血小板凝集抑制作用及び血圧降下作用を有す
ることが記載されている。ただしＲ１及びＲ２は同−又
は異なる炭素原子に結合する。
欧州特許１５５７９８号明細書には、式ｌの化合物に類
似するが、ジアザビシクロ環を有する単環状ジヒドロピ
リダゾンが、陽性変力作用を有することが記載されてい
る。
似するが、ジアザビシクロ環を有する単環状ジヒドロピ
リダゾンが、陽性変力作用を有することが記載されてい
る。
本発明者らは、研究を進めた結果、式Ｉの化合物が強い
強心作用すなわち陽性変力作用及び冠動脈拡張作用を有
することを見出した。そのほかこの化合物は低（・Ｋｍ
−ｃＡｍｐ−ホスホルジェステラーゼを抑制する。この
化合物はしたがって強心剤として、種々の様式の心不全
の治療に好適である。
強心作用すなわち陽性変力作用及び冠動脈拡張作用を有
することを見出した。そのほかこの化合物は低（・Ｋｍ
−ｃＡｍｐ−ホスホルジェステラーゼを抑制する。この
化合物はしたがって強心剤として、種々の様式の心不全
の治療に好適である。
式Ｉにおいて、ｎが１又は２特に１、Ｒが水素原子、Ｒ
１、Ｒ２及びＲ３が互いに無関係に水素原子又はメチル
基、そしてＲ３が特に水素原子であるものが好ましい。
１、Ｒ２及びＲ３が互いに無関係に水素原子又はメチル
基、そしてＲ３が特に水素原子であるものが好ましい。
特に好ましい化合物は次のものである。２− （２，３
，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−２−
（ＩＨ）−オン−７−イル） −５，４−ジアザ−ビシ
クロ（４，１，［ｌ〕ヘプテン−（２）−オン−（５）
及び２−（５，５−）リフチルインドリン−２−オン−
５−イル） −５，４−ジアザ−ビシクロ［４，１，０
］へブテン−（２）−オン−（５）。
，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−２−
（ＩＨ）−オン−７−イル） −５，４−ジアザ−ビシ
クロ（４，１，［ｌ〕ヘプテン−（２）−オン−（５）
及び２−（５，５−）リフチルインドリン−２−オン−
５−イル） −５，４−ジアザ−ビシクロ［４，１，０
］へブテン−（２）−オン−（５）。
式１の化合物は、次式
（Ｒ１、Ｒ１及びＲ３は前記の意味を有する）のシクロ
アルカンカルボン酸を、式ｈＪＨ，ＮＨＲ（Ｒ＋！前記
の意味を有する）のヒドラジンと反応させることにより
製造される。
アルカンカルボン酸を、式ｈＪＨ，ＮＨＲ（Ｒ＋！前記
の意味を有する）のヒドラジンと反応させることにより
製造される。
式■の化合物を弐ＮＨ，ＮＨＲのヒドラジンにより式■
のジアザ−ビシクロ〔４．ｎ、０］−アルケノンにする
環化は、好ましくは反応条件下で不活性な溶剤、特に低
級アルコール例えばメタノール、エタノール又はプロパ
ツール、環状脂肪族エーテル例えばテトラヒドロフラン
又はジオキサン又はジアルキルホルムアミド例えばジメ
チルホルムアミドの中で４０〜１５０℃特に６０〜１２
０℃の温度で行われる。通常は式「の化合物１モルにつ
き、１〜１．２モルのヒドラジンが用いられる。
のジアザ−ビシクロ〔４．ｎ、０］−アルケノンにする
環化は、好ましくは反応条件下で不活性な溶剤、特に低
級アルコール例えばメタノール、エタノール又はプロパ
ツール、環状脂肪族エーテル例えばテトラヒドロフラン
又はジオキサン又はジアルキルホルムアミド例えばジメ
チルホルムアミドの中で４０〜１５０℃特に６０〜１２
０℃の温度で行われる。通常は式「の化合物１モルにつ
き、１〜１．２モルのヒドラジンが用いられる。
式■の出発化合物は、次式
２ Ｒ１
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｍは前記の意味を有する）ノ化
合物を、１，２−シクロプロパン−１１，２−シクロブ
タン−又は１，２−シクロペンタン−ジカルボン酸無水
物と、塩化アルミニウムの存在下にフリーデルクラフト
−アシル化の条件下で反応させることにより得られる。
合物を、１，２−シクロプロパン−１１，２−シクロブ
タン−又は１，２−シクロペンタン−ジカルボン酸無水
物と、塩化アルミニウムの存在下にフリーデルクラフト
−アシル化の条件下で反応させることにより得られる。
このアシル化は、溶剤例えば硫化炭素の中で２５〜１５
０℃の温度で行われる。これはジメチルホルムアミド／
塩化アルミニウム溶融物の中で、５０〜２００℃特に１
００〜１６０°Ｃの温度で行うこともできる。その場合
は、１モルの１，２−シクロプロパン−、１，２−シク
ロブタン−又は１．２−７クロペ／タン−ジカルボン酸
無水物又は１モルの式■の化合物、約１０モルの塩化ア
ルミニウム及び約２．５モルのジメチルホルムアミドを
用いることが好ましい。
０℃の温度で行われる。これはジメチルホルムアミド／
塩化アルミニウム溶融物の中で、５０〜２００℃特に１
００〜１６０°Ｃの温度で行うこともできる。その場合
は、１モルの１，２−シクロプロパン−、１，２−シク
ロブタン−又は１．２−７クロペ／タン−ジカルボン酸
無水物又は１モルの式■の化合物、約１０モルの塩化ア
ルミニウム及び約２．５モルのジメチルホルムアミドを
用いることが好ましい。
本発明に用いられる式Ｉの化合物は、３，４−ジアザー
ピシクロアルケノン環の１及び６位に不斉炭素原子を有
し、そしてイノインドリンの３位ならびにテトラヒドロ
キノリン環の５位又は４位、ならびにテトラヒドロベン
ゾＣｂｌアゼピノン環の３位、４位又は５位に不斉炭素
原子を有しうる。本発明は式Ｉの化合物のすべての鏡像
体及び立体異性体の使用を包含する。
ピシクロアルケノン環の１及び６位に不斉炭素原子を有
し、そしてイノインドリンの３位ならびにテトラヒドロ
キノリン環の５位又は４位、ならびにテトラヒドロベン
ゾＣｂｌアゼピノン環の３位、４位又は５位に不斉炭素
原子を有しうる。本発明は式Ｉの化合物のすべての鏡像
体及び立体異性体の使用を包含する。
本発明に用いられる化合物の薬力学的性質を試験するた
めには次の方法が用いられた。陽性変力作用は、２〜４
匹の麻酔した（２００〜３５０η／ｋｇのへキソバルピ
タールナトリウム、筋肉内）猫（体重２，４〜４．５
ｋｇ ）により証明された。これに左心室における圧力
経過からのチップマノメーター及び較差増強器（ヘリー
ゲ社製）により、最大圧力上昇速度の増加として定めら
れる。投与は上腕静脈への静脈注射又は十二指腸投与に
より行われた。投与量は０．５ ｍｌ ７ｋｇ又は１．
０ダ／ｋｇであった。
めには次の方法が用いられた。陽性変力作用は、２〜４
匹の麻酔した（２００〜３５０η／ｋｇのへキソバルピ
タールナトリウム、筋肉内）猫（体重２，４〜４．５
ｋｇ ）により証明された。これに左心室における圧力
経過からのチップマノメーター及び較差増強器（ヘリー
ゲ社製）により、最大圧力上昇速度の増加として定めら
れる。投与は上腕静脈への静脈注射又は十二指腸投与に
より行われた。投与量は０．５ ｍｌ ７ｋｇ又は１．
０ダ／ｋｇであった。
低Ｋｍ −ｃＡｍｐ−ホスホジェステラーゼの抑制の試
験法：この酵素作用の測定は、浅野らの方法（Ｍｏ１．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 １３巻４００〜４０６頁１９
７７年〕により、各２種の濃度の基質としての３Ｈで標
識したｃＡｍｐ及びｃＧＭＰを用いて、人の血小板の均
質化物の１ｏｏｏｏｘｙ上澄について行われた。
験法：この酵素作用の測定は、浅野らの方法（Ｍｏ１．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 １３巻４００〜４０６頁１９
７７年〕により、各２種の濃度の基質としての３Ｈで標
識したｃＡｍｐ及びｃＧＭＰを用いて、人の血小板の均
質化物の１ｏｏｏｏｘｙ上澄について行われた。
ヌクレオシドをカチオン交換体により出発物質と分離し
、溶出液について３Ｈ−測定により定量した。
、溶出液について３Ｈ−測定により定量した。
本発明に用いられる化合物は、常法により経口的又゛は
非経口的（静脈内、筋肉内、腹腔内）に投与される。用
量は患者の年令、状態及び体重ならびに投与方法に依存
する。普通は１日の有効物質量は、経口投与で体重１
ｋｇ当たり約０゜１〜１０■、非経口投与で約０．０１
〜ｔ Ｏｍ９である。普通の場合は、０．５〜５ ｍ９
／’に９ （経口）及びｏ、ｏｓ 〜ｏ、ｓｍ９／ｋｙ
（非経口）の１日の用量で、満足すべき結果が得られる
。
非経口的（静脈内、筋肉内、腹腔内）に投与される。用
量は患者の年令、状態及び体重ならびに投与方法に依存
する。普通は１日の有効物質量は、経口投与で体重１
ｋｇ当たり約０゜１〜１０■、非経口投与で約０．０１
〜ｔ Ｏｍ９である。普通の場合は、０．５〜５ ｍ９
／’に９ （経口）及びｏ、ｏｓ 〜ｏ、ｓｍ９／ｋｙ
（非経口）の１日の用量で、満足すべき結果が得られる
。
この化合物は固形又は液状の普通の投与形態、例えば錠
剤、薄膜錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、糖衣錠又は
坐剤として用いられる。これらは常法により製造される
。その場合は有効物質を普通の製剤助剤、例えば錠剤結
合剤、賦形剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、乳化
剤、溶剤、遅延剤、抗酸化剤及び／又は噴射用ガスを用
いて加工される（ズッカー著ファルマツォイテイツシエ
・テヒノロギー、チーメ出版社１９７８年参照）。こう
して得られる製剤は、有効物質を普通は１〜９９重量％
の濃度で含有する。
剤、薄膜錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、糖衣錠又は
坐剤として用いられる。これらは常法により製造される
。その場合は有効物質を普通の製剤助剤、例えば錠剤結
合剤、賦形剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、乳化
剤、溶剤、遅延剤、抗酸化剤及び／又は噴射用ガスを用
いて加工される（ズッカー著ファルマツォイテイツシエ
・テヒノロギー、チーメ出版社１９７８年参照）。こう
して得られる製剤は、有効物質を普通は１〜９９重量％
の濃度で含有する。
出発化合物の製造：
ａ）無水塩化アルミニウム１２０ｇ（０，９モル）に、
攪拌しながら数分間にジメチルホルムアミド２０ ｍｌ
（０，２６モル）を滴加すると、発熱反応が起こる。
攪拌しながら数分間にジメチルホルムアミド２０ ｍｌ
（０，２６モル）を滴加すると、発熱反応が起こる。
次いでインドリノン−（２１１１゜８ ｇ（０，０８９
モル）及びシクロブタンジカルボン酸無水分１１．３
ｇ（、ｏ、 ０９モル）の混合物を少量ずつ添加し、１
４０°Ｃで１０分間攪拌する。
モル）及びシクロブタンジカルボン酸無水分１１．３
ｇ（、ｏ、 ０９モル）の混合物を少量ずつ添加し、１
４０°Ｃで１０分間攪拌する。
溶融物を氷０．５ ｋｇに混合し、沈殿した固形物を吸
引濾過し、水相を酢酸エステルで数回抽出する。融点２
１１〜２１２℃のシス−２−（インドリン−２−オン−
５−オイル）−シクロブタンカルボン酸が２１．７ ！
ｉ（９５，６％）得られる。
引濾過し、水相を酢酸エステルで数回抽出する。融点２
１１〜２１２℃のシス−２−（インドリン−２−オン−
５−オイル）−シクロブタンカルボン酸が２１．７ ！
ｉ（９５，６％）得られる。
同様にして下記の化合物が得られる。
ｂ）シス−２−（１−メチル−インドリン−２−オン−
５−オイル）−シクロブタンカルボン酸、融点２１０〜
２１２℃、収率８４％。
５−オイル）−シクロブタンカルボン酸、融点２１０〜
２１２℃、収率８４％。
Ｃ）シス−２−（１−インドリン−２−オン−５−オイ
ル）−シクロプロパンカルボン酸、融点１８７〜１９０
°Ｃ１収率８１％。
ル）−シクロプロパンカルボン酸、融点１８７〜１９０
°Ｃ１収率８１％。
ｄ）シス−２−（１−メチルインドリン−２−オン−５
−オイル）−シクロプロパンカルボン酸、融０点２６７
〜２４０°Ｃ１収率８１゜５％。
−オイル）−シクロプロパンカルボン酸、融０点２６７
〜２４０°Ｃ１収率８１゜５％。
ｅ）シス−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−２−オン−６−オイル）−シクロブタンカルボン酸
、８点１５５〜１５８℃、収率７５％ ｆ）シス−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−２−オン−６−オイル）−シクロプロパンカルボン
酸、融点１９ｏ〜１９４℃、収率５７％。
ン−２−オン−６−オイル）−シクロブタンカルボン酸
、８点１５５〜１５８℃、収率７５％ ｆ）シス−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−２−オン−６−オイル）−シクロプロパンカルボン
酸、融点１９ｏ〜１９４℃、収率５７％。
ｇ）シス−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｂ〕アゼピン−２−（ＩＨ）−オン−７−オイル）
−シクロプロパンカルボン酸、淡黄電油、収率７０％。
ゾ〔ｂ〕アゼピン−２−（ＩＨ）−オン−７−オイル）
−シクロプロパンカルボン酸、淡黄電油、収率７０％。
Ｃ＋ａＨ＋ｓＮＯ＋ （２７６）としての分析：ＨＮ
計算値（％） ６５．９ ５．５ ５．１実測値
（％） ６５．９ ５．４ ４．９ｈ）ンスー２
− （３，５−ジメチル−インドリン−２−オン−５−
オイル）−シクロプロパンカルボン酸、無定形、収率５
８％。
（％） ６５．９ ５．４ ４．９ｈ）ンスー２
− （３，５−ジメチル−インドリン−２−オン−５−
オイル）−シクロプロパンカルボン酸、無定形、収率５
８％。
１）シス−２−（３，３−ジメチル−インドリン−２−
オン−５−オイル）−シクロブタンカルボン酸、無定形
、収率４９％。
オン−５−オイル）−シクロブタンカルボン酸、無定形
、収率４９％。
ｋ）シス−２−（３，３−ジメチル−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン−２−オン−６−オイル）−シク
ロプロパンカルボン酸、無定形、収率３９％。
テトラヒドロキノリン−２−オン−６−オイル）−シク
ロプロパンカルボン酸、無定形、収率３９％。
クロブタンカルボン酸、無定形、収率５５％。
ｍ）シス−２−（６−メチル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンゾ（ｂ） ７ゼピンー２−（ＩＨ）−オン
−７−オイル）−シクロプロパンカルボン酸、無定形、
収率５８％。
ヒドロ−ベンゾ（ｂ） ７ゼピンー２−（ＩＨ）−オン
−７−オイル）−シクロプロパンカルボン酸、無定形、
収率５８％。
実施例１
Ａ）シス−２−（インドリン−２−オン−５−オイル）
−シクロブタンカルボン酸５．２２９（０，０２モル）
を、ヒドラジン水和物１．１ 、！？ （０、０２２モ
＃ ）及び−１−１／ −Ａ／ ５０ ｍｌと共に、１
１時間還流加熱する。室温で吸引濾過し、ジメチルホル
ムアミド／水から再結晶すると、融点３０９〜３１２℃
の２−（インドリン−２−オン−５−イル） −３，４
−ジアザ−ビシクロ〔４，２，０）オクテン−（２）−
オン−（５）が４．７９ （９２％）得られる。
−シクロブタンカルボン酸５．２２９（０，０２モル）
を、ヒドラジン水和物１．１ 、！？ （０、０２２モ
＃ ）及び−１−１／ −Ａ／ ５０ ｍｌと共に、１
１時間還流加熱する。室温で吸引濾過し、ジメチルホル
ムアミド／水から再結晶すると、融点３０９〜３１２℃
の２−（インドリン−２−オン−５−イル） −３，４
−ジアザ−ビシクロ〔４，２，０）オクテン−（２）−
オン−（５）が４．７９ （９２％）得られる。
Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３０□（２５５）としての分析：ＣＨＮ
計算値（％） ６５．８ ５．１ １６．５実測
値（％） ６５．５ ５．５ １６．５同様にし
て下記の化合物が得られる。
値（％） ６５．５ ５．５ １６．５同様にし
て下記の化合物が得られる。
、Ｂ）２−（１−メチルインドリン−２−オン−５−イ
ル） −３，４−ジアザ−ビシクロ〔４，２，０：］オ
オクテン−（２）−オン−（５）、融点２５６〜２５９
℃、収率８５％。
ル） −３，４−ジアザ−ビシクロ〔４，２，０：］オ
オクテン−（２）−オン−（５）、融点２５６〜２５９
℃、収率８５％。
Ｃ＋５ＨｔｓＮａ０２ （２６９）としての分析：ＨＮ
計算値（％） ６６．９ ５．６ １５．６実測値
（％ｌ ６６．６ ５．７ １５．５Ｃ）２−（イ
ンドリン−２−オン−５−イル）−３，４−ジアザ−ビ
シクロ［４，１，０］へ］ブテンー２）−オン−（５）
、融点３０５〜３０７℃、収率８１％。
（％ｌ ６６．６ ５．７ １５．５Ｃ）２−（イ
ンドリン−２−オン−５−イル）−３，４−ジアザ−ビ
シクロ［４，１，０］へ］ブテンー２）−オン−（５）
、融点３０５〜３０７℃、収率８１％。
Ｃ，、Ｈ，、Ｎ３０２（２４１）としての分析：ＨＮ
計算値（％ｌ ６４．７ ４．６ １７．４実
測値（％） ６４．７ ４．６ １７．５Ｄ）
２−（１−メチルインドリン−２−オン−５−イル）
−５，４−ジアザ−ビシクロｌ：４．１．０へブテン−
（２）−オン−（５）、融点２６５〜２６７°Ｃ１収率
５１％。
測値（％） ６４．７ ４．６ １７．５Ｄ）
２−（１−メチルインドリン−２−オン−５−イル）
−５，４−ジアザ−ビシクロｌ：４．１．０へブテン−
（２）−オン−（５）、融点２６５〜２６７°Ｃ１収率
５１％。
Ｃｌ４Ｈ１３Ｎ３０．（２５５）としての分析：ＣＨＮ
計算値（％） ６５．９ ５．１ １６．５実
測匝（％ｌ ６５．４ ５．１ １７．０Ｅ）
２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２
−オン−６−イル） −３，４−ジアザ−ビシクロ（４
，２，０：］］オクテンー２）−オン−（５）、融点３
４９〜３５３℃、収率８４％０ Ｆ） ２− （１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−２−オン−６−イル） −３，４−ジアザ−ビシク
ロ（４，１，０１へブテン−（２）−オン−（５）、融
点３１１°Ｃ（分解）、収率７５％、。
測匝（％ｌ ６５．４ ５．１ １７．０Ｅ）
２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２
−オン−６−イル） −３，４−ジアザ−ビシクロ（４
，２，０：］］オクテンー２）−オン−（５）、融点３
４９〜３５３℃、収率８４％０ Ｆ） ２− （１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−２−オン−６−イル） −３，４−ジアザ−ビシク
ロ（４，１，０１へブテン−（２）−オン−（５）、融
点３１１°Ｃ（分解）、収率７５％、。
Ｃ，４Ｈ，３Ｎ３０２−１／４Ｉ（、ＯトＬ”？：）分
析：ＣＨＮ 計算値（％） ６４．８ ５．２ １６．４実
測値（％） ６４．７ ５．２ １６．２Ｇ）
２− （１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
〕 ２−オン−６−イル）−４−メチル−６，４−ジ
アザ−ビシクロ〔 ４．１．０ ］へ］ブテンー２）−
オン−（５）、融点２５５〜２５９℃、収率７６％。
析：ＣＨＮ 計算値（％） ６４．８ ５．２ １６．４実
測値（％） ６４．７ ５．２ １６．２Ｇ）
２− （１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
〕 ２−オン−６−イル）−４−メチル−６，４−ジ
アザ−ビシクロ〔 ４．１．０ ］へ］ブテンー２）−
オン−（５）、融点２５５〜２５９℃、収率７６％。
ｃ＋５ｉ（ｔｓｌ’Ｊｓｏｚ （２６９）としての分析
：ＨＮ 計算値（％） ６６．９ ５．６ １５．６実
測値（％） ６６．６ ５．７ １５．５Ｈ）
２− （２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔
ｂ〕アゼピン−２−（ＩＨ）−オン−７−イル）−３，
４−ジアザ−ビシクロＣ４，１，０１へブテン−（２）
−オン＝（５）、融点３０８〜３１０℃（分解）、収率
７５％。
：ＨＮ 計算値（％） ６６．９ ５．６ １５．６実
測値（％） ６６．６ ５．７ １５．５Ｈ）
２− （２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔
ｂ〕アゼピン−２−（ＩＨ）−オン−７−イル）−３，
４−ジアザ−ビシクロＣ４，１，０１へブテン−（２）
−オン＝（５）、融点３０８〜３１０℃（分解）、収率
７５％。
Ｉ） ２− （３，３−ジメチルインドリン−２−オ
ン−５−イル） −３，４−ジアザ−ビンクロ〔 ４．
１．０ ］へ］ブテンー２）−オン−（５）、融点６３
４〜６６５℃、収率７１％。
ン−５−イル） −３，４−ジアザ−ビンクロ〔 ４．
１．０ ］へ］ブテンー２）−オン−（５）、融点６３
４〜６６５℃、収率７１％。
Ｋ）２−（３，３−ジメテルイ／ドリンー２−オン−５
−イル） −３，４−ジアザ−ビシクロＣ４，２，０］
］オクテンー２）−オン−（５）、融点６１５〜６１７
℃、収率５５％。
−イル） −３，４−ジアザ−ビシクロＣ４，２，０］
］オクテンー２）−オン−（５）、融点６１５〜６１７
℃、収率５５％。
Ｌ） ２− （３，３−ジメチル−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン−２−オン−６−イル）−６，４
−ジアザ−ビシクロＣ４，ＬＯ：］へ］ブテンー２）−
オン−（５）、融点２７５〜２７７℃、収率６２％。
テトラヒドロキノリン−２−オン−６−イル）−６，４
−ジアザ−ビシクロＣ４，ＬＯ：］へ］ブテンー２）−
オン−（５）、融点２７５〜２７７℃、収率６２％。
Ｍ）２−（３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−２−オン−６−イル）−６，４−ジア
ザ−ビシクロＣ４，２，０］］オクテンー２）−オン−
（５）、融点３０１〜６０２℃、収率８１％。
ヒドロキノリン−２−オン−６−イル）−６，４−ジア
ザ−ビシクロＣ４，２，０］］オクテンー２）−オン−
（５）、融点３０１〜６０２℃、収率８１％。
Ｎ）２−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ベンゾＣｂ）アゼピン−２−（ＩＨ）−オン−７−イ
ル） −３，４−ジアザ−ピノクロ（４，１，０）へブ
テン−（２）−オン−（５）、融点３０５〜３０７℃、
収率２１％０ ブテン−（２）−オン−（５） Ｐ）２−（５，３−ジエチルインドリン−２−オン−５
−イル） −３，４−ジアザ−ビシクロＣ４，１，０）
へブテン−（２）−オン−（５）Ｑ） ２−（，１，
３，３−）ジメチルインドリン−２−オン−５−イル）
−３，４−ジアザ−ビシクロ（４，１，０，１へブテ
ン−（２）−オン−（５）Ｒ）２−（３−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン−６−イ
ル） −３，４−ジアザ−ビシクロ［４，１，０：］へ
］ブテンー２）−オン〜（５） Ｓ）２−（３−エチル−１，２，５，４−テトラヒドロ
キノリン−２−オン−６−イル）−３，４−−ジアザー
ビシクロ（４，１，０’）へブテン−（２）−オン−（
５） Ｔ）２−（４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−２−オン−６−イル） −！１，４−ジアザ
−ビシクロ〔４，１，０１ノネン−（２）−オン−（５
） Ｕ） ２− （３，３−ジエチル−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン−２−オン−６−イル）−６，４
−ジアザ−ビシクロ（４，１，０］へ］ブテンー２）−
オン−（５） Ｖ）２−（Ｌ３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリ７−２−オン−６−イル）−６，４−ジアザ
−ビシクロ（４，１，０３へブテン−（２）−オン−（
５） Ｗ）２−（１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−２−オン−６−１ル）−６，４−ジア
ザ−ビシクロ（４，１，０’：ｌヘプテン−（２）−オ
ン−（５） Ｘ） ２−（１，３，３−）ジメチル−１，２，３，
４−テトーラヒドロキノリンー２−オン−６−イル）−
３，４−ジアザ−ビシクロ［４，１，０：）ヘプテン−
（２）−オン〜（５） 処方例： １、羨剤を下記の組成により製造する。
−ベンゾＣｂ）アゼピン−２−（ＩＨ）−オン−７−イ
ル） −３，４−ジアザ−ピノクロ（４，１，０）へブ
テン−（２）−オン−（５）、融点３０５〜３０７℃、
収率２１％０ ブテン−（２）−オン−（５） Ｐ）２−（５，３−ジエチルインドリン−２−オン−５
−イル） −３，４−ジアザ−ビシクロＣ４，１，０）
へブテン−（２）−オン−（５）Ｑ） ２−（，１，
３，３−）ジメチルインドリン−２−オン−５−イル）
−３，４−ジアザ−ビシクロ（４，１，０，１へブテ
ン−（２）−オン−（５）Ｒ）２−（３−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン−６−イ
ル） −３，４−ジアザ−ビシクロ［４，１，０：］へ
］ブテンー２）−オン〜（５） Ｓ）２−（３−エチル−１，２，５，４−テトラヒドロ
キノリン−２−オン−６−イル）−３，４−−ジアザー
ビシクロ（４，１，０’）へブテン−（２）−オン−（
５） Ｔ）２−（４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−２−オン−６−イル） −！１，４−ジアザ
−ビシクロ〔４，１，０１ノネン−（２）−オン−（５
） Ｕ） ２− （３，３−ジエチル−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン−２−オン−６−イル）−６，４
−ジアザ−ビシクロ（４，１，０］へ］ブテンー２）−
オン−（５） Ｖ）２−（Ｌ３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリ７−２−オン−６−イル）−６，４−ジアザ
−ビシクロ（４，１，０３へブテン−（２）−オン−（
５） Ｗ）２−（１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−２−オン−６−１ル）−６，４−ジア
ザ−ビシクロ（４，１，０’：ｌヘプテン−（２）−オ
ン−（５） Ｘ） ２−（１，３，３−）ジメチル−１，２，３，
４−テトーラヒドロキノリンー２−オン−６−イル）−
３，４−ジアザ−ビシクロ［４，１，０：）ヘプテン−
（２）−オン〜（５） 処方例： １、羨剤を下記の組成により製造する。
有効物質 １０ｍ９セルロース
タルク ４ｍｑステアリン酸マ
グネシウム ２ｍ９４０ｍ９ 有効物質をポリビニルピロリドンの１０％水溶液で湿ら
せ、目幅１．０朋のふるいを通し、５０℃で乾燥する。
グネシウム ２ｍ９４０ｍ９ 有効物質をポリビニルピロリドンの１０％水溶液で湿ら
せ、目幅１．０朋のふるいを通し、５０℃で乾燥する。
この顆粒をポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、メルク及びステアリン酸マグネシ
ウムと混合し、圧搾して１錠２４０ｍりの錠剤にする。
ルメチルセルロース、メルク及びステアリン酸マグネシ
ウムと混合し、圧搾して１錠２４０ｍりの錠剤にする。
■、糖衣錠を下記の組成により製造する。
有効物質 １０ｍ９乳糖
９０ダとうもろこし殿粉
６０Ｉｎｑポリビニルピロリドン
６ηステアリン酸マグネシウム
１ｍ９６７ｒｎｑ 有効物質と乳糖及びとうもろこし殿粉との混乾燥し、再
度１．０ ｍｒａのふるいを通す。この顆粒をステアリ
ン酸マグネシウムと混合し、圧搾して糖衣錠の石粒子に
する。これを常法により本質的にしよ糖とタルクから成
る被覆材料で被覆する。
９０ダとうもろこし殿粉
６０Ｉｎｑポリビニルピロリドン
６ηステアリン酸マグネシウム
１ｍ９６７ｒｎｑ 有効物質と乳糖及びとうもろこし殿粉との混乾燥し、再
度１．０ ｍｒａのふるいを通す。この顆粒をステアリ
ン酸マグネシウムと混合し、圧搾して糖衣錠の石粒子に
する。これを常法により本質的にしよ糖とタルクから成
る被覆材料で被覆する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、有効成分として次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （ｍ及びｎは同一でも異なつてもよく、１、２又は３の
数を意味し、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一でも
異なつてもよく、水素原子又は１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基を意味する）で表わされる２−アリール
−３，４−ジアザ−ビシクロ〔４．ｎ．０〕−アルケン
−（２）−オン−（５）を含有する心不全処置剤。 ２、式 I においてｍが１、２又は３でｎが１又は２で
あり、Ｒが水素原子、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３が互い
に無関係に水素原子又はメチル基である化合物を有効成
分とする、特許請求の範囲第１項に記載の心不全処置剤
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3535170.5 | 1985-10-02 | ||
| DE19853535170 DE3535170A1 (de) | 1985-10-02 | 1985-10-02 | Verwendung von 2-aryl-3,4-diaza-bicyclo(4.n.0)alken-(2)-onen-(5) zur behandlung der herzinsuffizienz |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6281314A true JPS6281314A (ja) | 1987-04-14 |
Family
ID=6282578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61225076A Pending JPS6281314A (ja) | 1985-10-02 | 1986-09-25 | 心不全処置剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4772598A (ja) |
| EP (1) | EP0220519A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6281314A (ja) |
| DE (1) | DE3535170A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016531942A (ja) * | 2013-09-26 | 2016-10-13 | シーエイチディーアイ ファウンデーション，インコーポレーテッド | キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼ阻害薬、医薬組成物、及びこれらの使用方法 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20150000882A (ko) | 2012-04-05 | 2015-01-05 | 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드 | 키뉴레닌-3-모노산소첨가효소 억제제들, 약학 조성물들 및 이의 사용 방법 |
| EP3049077A4 (en) | 2013-09-26 | 2017-02-15 | CHDI Foundation, Inc. | Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4404203A (en) * | 1981-05-14 | 1983-09-13 | Warner-Lambert Company | Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents |
| DE3124699A1 (de) * | 1981-06-24 | 1983-01-13 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue 2-aryl-3,4-diaza-bicyclo(4.n.0.)alken-(2)-one-(5),verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3407509A1 (de) * | 1984-03-01 | 1985-09-05 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue arzneimittelkombination zur behandlung von bluthochdruck und thromboembolischen erkrankungen |
| US4591591A (en) * | 1984-03-08 | 1986-05-27 | Eli Lilly And Company | Pyridazinone derivatives as inotropic agents |
| US4647564A (en) * | 1984-05-14 | 1987-03-03 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
-
1985
- 1985-10-02 DE DE19853535170 patent/DE3535170A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-09-25 JP JP61225076A patent/JPS6281314A/ja active Pending
- 1986-09-30 EP EP86113417A patent/EP0220519A3/de not_active Withdrawn
- 1986-10-01 US US06/914,729 patent/US4772598A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016531942A (ja) * | 2013-09-26 | 2016-10-13 | シーエイチディーアイ ファウンデーション，インコーポレーテッド | キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼ阻害薬、医薬組成物、及びこれらの使用方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4772598A (en) | 1988-09-20 |
| DE3535170A1 (de) | 1987-04-16 |
| EP0220519A2 (de) | 1987-05-06 |
| EP0220519A3 (de) | 1989-09-13 |
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