JPS6284020A - バルプロ酸ナトリウムの持続性顆粒製剤 - Google Patents
バルプロ酸ナトリウムの持続性顆粒製剤Info
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- JPS6284020A JPS6284020A JP22372385A JP22372385A JPS6284020A JP S6284020 A JPS6284020 A JP S6284020A JP 22372385 A JP22372385 A JP 22372385A JP 22372385 A JP22372385 A JP 22372385A JP S6284020 A JPS6284020 A JP S6284020A
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- Japan
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- sodium valproate
- long
- granules
- coated
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
！−の１ ヶ
本発明は、バルプロ酸ナトリウムの持続性製剤に関し、
更に詳細には、バルプロ酸ナトリウムの核顆粒にカルボ
キシビニルポリマーを被覆し、更にその上にエチルセル
ロースを被覆して成る、二重に被覆された構造を有する
バルプロ酸ナトリウムの持続性製剤に関する。
更に詳細には、バルプロ酸ナトリウムの核顆粒にカルボ
キシビニルポリマーを被覆し、更にその上にエチルセル
ロースを被覆して成る、二重に被覆された構造を有する
バルプロ酸ナトリウムの持続性製剤に関する。
従遂！す支預−
バルプロ酸ナトリウムは、精神科領域においててんかん
患者に対する対症療法剤として、各種のてんかん発作（
小発作、焦点発作、精神運動発作並びに混合発作など）
及びてんかんに伴なう性格行動障害（不機嫌、易怒性な
ど）の予防並びに治療に用いられており、その有用性が
認められている。
患者に対する対症療法剤として、各種のてんかん発作（
小発作、焦点発作、精神運動発作並びに混合発作など）
及びてんかんに伴なう性格行動障害（不機嫌、易怒性な
ど）の予防並びに治療に用いられており、その有用性が
認められている。
バルプロ酸ナトリウムの治療有効濃度については、一般
的には５０〜１００μ［１／＋１１１であると考えられ
ているが、この治療有効濃度域は患者の個体差やてんか
ん病態の差異などによりしばしば変動が観察されている
。それ故、バルプロ酸ナトリラムの投与に際しては、過
量投与による副作用の発現防止あるいは過少投与による
てんかん発作の再発防止などの見地から、個々の患者に
ついて血中濃度のモニタリングによる投与量の管理が望
まれている。
的には５０〜１００μ［１／＋１１１であると考えられ
ているが、この治療有効濃度域は患者の個体差やてんか
ん病態の差異などによりしばしば変動が観察されている
。それ故、バルプロ酸ナトリラムの投与に際しては、過
量投与による副作用の発現防止あるいは過少投与による
てんかん発作の再発防止などの見地から、個々の患者に
ついて血中濃度のモニタリングによる投与量の管理が望
まれている。
また、バルプロ酸ナトリウムは、他の抗てんかん剤に比
べると血中濃度半減期が８〜１５時間と比較的短く、治
療有効濃度を維持するためには１日３回の投与が必要と
されている。しかしながら、投与対象患者の中には通勤
・通学をしながら服用するものも多く、特に、てんかん
発作が１５才以下の学童や小児に多く見られる事情もあ
り、昼間の学校での服用を避けたり、時には忘れたりす
ることも稀ではない。それ故、止むを得ず昼間の服用を
省（ために１回の服用量を増やして１日２回の服用で済
ませる試みも行なわれているが、その場合には血中濃度
の口内変動が大きく、有効血中濃度が十分に維持できな
くなる。
べると血中濃度半減期が８〜１５時間と比較的短く、治
療有効濃度を維持するためには１日３回の投与が必要と
されている。しかしながら、投与対象患者の中には通勤
・通学をしながら服用するものも多く、特に、てんかん
発作が１５才以下の学童や小児に多く見られる事情もあ
り、昼間の学校での服用を避けたり、時には忘れたりす
ることも稀ではない。それ故、止むを得ず昼間の服用を
省（ために１回の服用量を増やして１日２回の服用で済
ませる試みも行なわれているが、その場合には血中濃度
の口内変動が大きく、有効血中濃度が十分に維持できな
くなる。
更に、てんかん患者の治療においては、臨床発作あるい
は覚醒・睡眠時の脳波における異常波が少なくとも２〜
３年間観察されないことなどが症状改善の指標とされ、
予防的に長期に亙り連続投与されることが一般的となっ
ており、１日３回という頻回投与は患者にとって非常に
負担となっているのが実情である。
は覚醒・睡眠時の脳波における異常波が少なくとも２〜
３年間観察されないことなどが症状改善の指標とされ、
予防的に長期に亙り連続投与されることが一般的となっ
ており、１日３回という頻回投与は患者にとって非常に
負担となっているのが実情である。
このような事情から、既にバルプロ酸ナトリツムの持続
性製剤が開発され、腸溶性基剤にオイドラギットを用い
た錠剤が特開昭６Ｏ−４１ｆ３１０号公報に開示されて
いるが、このものは溶出速度が消化管内のｐＨに影響さ
れやすいため、服用後の血中濃度のバラツキが大きくな
る欠、αがあり、また、剤型上の制約からきめ細かい投
薬ｇ埋ができないという欠点もあり実用に適していない
。
性製剤が開発され、腸溶性基剤にオイドラギットを用い
た錠剤が特開昭６Ｏ−４１ｆ３１０号公報に開示されて
いるが、このものは溶出速度が消化管内のｐＨに影響さ
れやすいため、服用後の血中濃度のバラツキが大きくな
る欠、αがあり、また、剤型上の制約からきめ細かい投
薬ｇ埋ができないという欠点もあり実用に適していない
。
このようなバルプロ酸ナトリウム薬物療法の特性を考慮
した場合、個々の患者に合わせて投与量を適宜調節する
ことができ、かつ１日２回以下の服用回数で済む製剤が
望ましく、これらの条件に適合するバルプロ酸ナトリウ
ムの製剤としては持続性の顆粒剤が最も相応しいもので
ある。
した場合、個々の患者に合わせて投与量を適宜調節する
ことができ、かつ１日２回以下の服用回数で済む製剤が
望ましく、これらの条件に適合するバルプロ酸ナトリウ
ムの製剤としては持続性の顆粒剤が最も相応しいもので
ある。
明が ゛しようとする３、 ヴ
本発明者らは、かかる観点に基づきバルプロ酸す） Ｉ
Ｊウムの持続性の顆粒剤について鋭意研究を徂ねたとこ
ろ、バルプロ酸ナトリウムの水に対する溶解性が高いこ
とから、バルプロ酸ナトリウムの核顆粒を二重に被覆し
て成る製剤、即ち、バルプロ酸ナトリウムの核顆粒に親
水性で高粘性を維持するようなカルボキシビニルポリマ
ーを被覆した後、更にその上にエチルセルロースのよう
な水不溶性の皮膜を被覆することにより得られる製剤が
、溶出速度の均一性に優れ、極めて安定かつ良好な持続
性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
Ｊウムの持続性の顆粒剤について鋭意研究を徂ねたとこ
ろ、バルプロ酸ナトリウムの水に対する溶解性が高いこ
とから、バルプロ酸ナトリウムの核顆粒を二重に被覆し
て成る製剤、即ち、バルプロ酸ナトリウムの核顆粒に親
水性で高粘性を維持するようなカルボキシビニルポリマ
ーを被覆した後、更にその上にエチルセルロースのよう
な水不溶性の皮膜を被覆することにより得られる製剤が
、溶出速度の均一性に優れ、極めて安定かつ良好な持続
性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
ｊ ヴを Ｌするための′−
即ち、本発明はバルプロ酸ナトリウムの核顆粒にカルボ
キシビニルポリマーを被覆し、更にその上にエチルセル
ロースを被覆して成る、二重に被覆された構造を有する
ことを特徴とするバルプロ酸す） ｌ）ラムの持続性製
剤である。
キシビニルポリマーを被覆し、更にその上にエチルセル
ロースを被覆して成る、二重に被覆された構造を有する
ことを特徴とするバルプロ酸す） ｌ）ラムの持続性製
剤である。
本発明におけるバルプロ酸ナトリウムの核顆粒は、バル
プロ酸ナトリウムの粉末に賦形剤、結合剤又はその他適
当な添加剤を加えて均等に混和した後、自体公知の顆粒
化方法にしたがい調製することができる。
プロ酸ナトリウムの粉末に賦形剤、結合剤又はその他適
当な添加剤を加えて均等に混和した後、自体公知の顆粒
化方法にしたがい調製することができる。
これら添加剤は、顆粒化に際して成形性の改善と粒度の
均一化を目的として使用され、例えば、賦形剤としては
、高級脂肪酸の金属塩（ステアリン酸、バルミチン酸、
オレイン酸、ミリスチン酸などのカルシウム、マグネシ
ウム、アルミニウムなどの金属塩）が、また、結合剤と
しては、メチルセルロース、ヒＶｏＪ＋ジプロピルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール
などが使用される。
均一化を目的として使用され、例えば、賦形剤としては
、高級脂肪酸の金属塩（ステアリン酸、バルミチン酸、
オレイン酸、ミリスチン酸などのカルシウム、マグネシ
ウム、アルミニウムなどの金属塩）が、また、結合剤と
しては、メチルセルロース、ヒＶｏＪ＋ジプロピルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール
などが使用される。
顆粒化は、バルプロ酸ナトリウムの粉末に上記した賦形
剤を適宜選択して加え、均一に混合した後、これに結合
剤を加えて練合し造粒することにより行われるが、例え
ば、押し出し造粒法により顆粒を調製する場合には、顆
粒の最終的な粒度を直径０．６−１．２＋ａｍ、長さ０
．５・−３，０＋ａＩ１１の円筒形としたものが都合良
い。
剤を適宜選択して加え、均一に混合した後、これに結合
剤を加えて練合し造粒することにより行われるが、例え
ば、押し出し造粒法により顆粒を調製する場合には、顆
粒の最終的な粒度を直径０．６−１．２＋ａｍ、長さ０
．５・−３，０＋ａＩ１１の円筒形としたものが都合良
い。
このようにして凋ｙされｒこバルプロ酸ナトリウムの核
顆粒は、つぎに−次コーティングとしてカルボキシビニ
ルポリマーを使用した被覆が施される。
顆粒は、つぎに−次コーティングとしてカルボキシビニ
ルポリマーを使用した被覆が施される。
カルボキシビニルポリマーとしては、化粧品原料基準追
補注解（化粧品原料基準注解ｉｉ集委員会＝纒、薬事日
報社発行：５８〜６０頁、１９７７年）ニー記載されて
いるものが使用され、例えば、“カーボボール”（Ｂ、
Ｆ、Ｇｏｏｃｌｒｉｃｈ社製品）の商品名で市販されて
いるものが挙げられる。
補注解（化粧品原料基準注解ｉｉ集委員会＝纒、薬事日
報社発行：５８〜６０頁、１９７７年）ニー記載されて
いるものが使用され、例えば、“カーボボール”（Ｂ、
Ｆ、Ｇｏｏｃｌｒｉｃｈ社製品）の商品名で市販されて
いるものが挙げられる。
被覆処理は、バルプロ酸ナトリウムの核顆粒表面にでき
るだけ均一に、緻密性の高い皮膜を施すことが望ましく
、このために使用されるカルボキシビニルポリマーの溶
剤としては、例えば、メタノール、エタノールなどのア
ルコール系溶媒が適している。
るだけ均一に、緻密性の高い皮膜を施すことが望ましく
、このために使用されるカルボキシビニルポリマーの溶
剤としては、例えば、メタノール、エタノールなどのア
ルコール系溶媒が適している。
カルボキシビニルポリマーは、バルプロ酸ナトリウムの
核顆粒１重量部に対し、通常、０．００５乃至０．２重
量部、好ましくは０．０１乃至０゜０５重量部使用して
、上記溶剤にで０．５〜１．５％溶液に調製した後、自
体公知の顆粒コーティング方法により被覆を行うことが
できる。
核顆粒１重量部に対し、通常、０．００５乃至０．２重
量部、好ましくは０．０１乃至０゜０５重量部使用して
、上記溶剤にで０．５〜１．５％溶液に調製した後、自
体公知の顆粒コーティング方法により被覆を行うことが
できる。
本発明における顆粒コーティング方法は、通常、スプレ
ーコーティングにより行われるが、特に当該方法に限定
されることなく、例えば、バルプロ酸ナトリウムの核顆
粒に、予めヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル
ピロリドンなどの結合剤溶液をスプレーしておき、これ
にカルボキシビニルポリマーを付着せしめて被覆する方
法によろン たバルプロ酸ナトリウムの核顆粒に、更に二次コーティ
ングとしてエチルセルロースを使用した被覆が施される
。
ーコーティングにより行われるが、特に当該方法に限定
されることなく、例えば、バルプロ酸ナトリウムの核顆
粒に、予めヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル
ピロリドンなどの結合剤溶液をスプレーしておき、これ
にカルボキシビニルポリマーを付着せしめて被覆する方
法によろン たバルプロ酸ナトリウムの核顆粒に、更に二次コーティ
ングとしてエチルセルロースを使用した被覆が施される
。
エチルセルロースとしては、皮膜を形成することができ
るものであれば特に限定されることはないが、通常はエ
トキシル基４６〜５１％を含むセルロースのエチルエー
テルが使用され、このものは日本薬局方性医薬品成分規
格（厚生省薬務局審査法監修、薬業時報社発行ニア７９
Ｋ（，１９８３年）に記載されており、例えば、“エト
セル”スタンゲート又はメジアム（ダウ・ケミカル社製
品）などの商品名で市販されているものが挙げられる。
るものであれば特に限定されることはないが、通常はエ
トキシル基４６〜５１％を含むセルロースのエチルエー
テルが使用され、このものは日本薬局方性医薬品成分規
格（厚生省薬務局審査法監修、薬業時報社発行ニア７９
Ｋ（，１９８３年）に記載されており、例えば、“エト
セル”スタンゲート又はメジアム（ダウ・ケミカル社製
品）などの商品名で市販されているものが挙げられる。
被覆処理は、前記カルボキシビニルポリマーの場合と同
様１こ、カルボキシビニルポリマーで被覆したバルプロ
酸ナトリウムの核顆粒１重量部に対し、エチルセルロー
スを、通常、０．１乃至０゛、５〉、 の顆粒コーティング方法により被覆を行うことができる
。
様１こ、カルボキシビニルポリマーで被覆したバルプロ
酸ナトリウムの核顆粒１重量部に対し、エチルセルロー
スを、通常、０．１乃至０゛、５〉、 の顆粒コーティング方法により被覆を行うことができる
。
この様に、バルプロ酸ナトリウムの核顆粒にカルボキシ
ビニルポリマー及びエチルセルロースを使用して二重に
被覆を施すことにより、エチルセルロース単独で被覆を
施した場合に比べて、ノずイオ７ペイラビリテイーの低
下が認められず、また、消化液がエチルセルロースの皮
膜を透過した後、カルボキンビニルポリマーを膨潤させ
、この膨潤したカルボキシビニルポリマーの皮膜層をバ
ルプロ酸ナトリウムが徐々に透過し溶出して行くことか
ら、持続的で、かつ極めて安定な溶出パターンが得られ
る。
ビニルポリマー及びエチルセルロースを使用して二重に
被覆を施すことにより、エチルセルロース単独で被覆を
施した場合に比べて、ノずイオ７ペイラビリテイーの低
下が認められず、また、消化液がエチルセルロースの皮
膜を透過した後、カルボキンビニルポリマーを膨潤させ
、この膨潤したカルボキシビニルポリマーの皮膜層をバ
ルプロ酸ナトリウムが徐々に透過し溶出して行くことか
ら、持続的で、かつ極めて安定な溶出パターンが得られ
る。
また、エチルセルロースによる被覆は、皮膜の厚さを変
えることにより、バルプロ酸ナトリウムの透過・溶出量
を調節することが可能であり、例えば、エチルセルロー
スの被覆量が少なければバルプロ酸ナトリウムは速く溶
出してしまい、一方、被覆量を多くすると溶出量の低下
が見られる。
えることにより、バルプロ酸ナトリウムの透過・溶出量
を調節することが可能であり、例えば、エチルセルロー
スの被覆量が少なければバルプロ酸ナトリウムは速く溶
出してしまい、一方、被覆量を多くすると溶出量の低下
が見られる。
Ｊ」へＡ１
本発明により得られるバルプロ酸ナトリウムの持続性製
剤は、バイオアベイラビリティ−の低下を引き起すこと
がなく、投与後の血中濃度の推移において投与４乃至６
時間後に最高血中濃度を示した抜栓々に減少するが、投
与３３時間後においても最高時の平均的２４％の血中濃
度を示す優れた製剤であり、１日２回乃至はそれ以下の
投与が可能である。
剤は、バイオアベイラビリティ−の低下を引き起すこと
がなく、投与後の血中濃度の推移において投与４乃至６
時間後に最高血中濃度を示した抜栓々に減少するが、投
与３３時間後においても最高時の平均的２４％の血中濃
度を示す優れた製剤であり、１日２回乃至はそれ以下の
投与が可能である。
また、本発明の持続性製剤が顆粒剤であることから、他
剤との併用が容易となり、更に患者ごとに投与量を適宜
調節することが可能であり、１２１１作用の発現防止及
びてんかん発作の再発防止も容易となり、投薬管理上、
！義の高いことである。
剤との併用が容易となり、更に患者ごとに投与量を適宜
調節することが可能であり、１２１１作用の発現防止及
びてんかん発作の再発防止も容易となり、投薬管理上、
！義の高いことである。
ｕｊ」四ＣｕＩ生
以下に、本発明のバルプロ酸す） ｌ）ラムの持続性製
剤について実施例を示ｒ。
剤について実施例を示ｒ。
実施例１゜
バルプロ酸ナトリウム１８００ｇとステアリン酸カルシ
ウム１５６０ｇを充分混合した後、５％ヒドロキシプロ
ピルセルロース溶液５０５ｇを加え練合する。この練合
物を０ 、８ ｍ／＋バスケットを付けた押し出し造粒
機を用いて円筒形顆粒を製し、５５℃の熱風乾燥機にて
一昼夜乾燥させた後、２５＃１５メツシユの金網を付け
た整粒機で整粒してバルプロ酸ナトリウムの核顆粒を調
製する。
ウム１５６０ｇを充分混合した後、５％ヒドロキシプロ
ピルセルロース溶液５０５ｇを加え練合する。この練合
物を０ 、８ ｍ／＋バスケットを付けた押し出し造粒
機を用いて円筒形顆粒を製し、５５℃の熱風乾燥機にて
一昼夜乾燥させた後、２５＃１５メツシユの金網を付け
た整粒機で整粒してバルプロ酸ナトリウムの核顆粒を調
製する。
この核顆粒２．７５に、にカルボキシビニルポリマー溶
液（″カーボボール”−エタノールの１％溶１）１６Ｋ
ｇをスビラコーター（岡田精工株式会社製）を使用して
スプレーコーティングを行う。
液（″カーボボール”−エタノールの１％溶１）１６Ｋ
ｇをスビラコーター（岡田精工株式会社製）を使用して
スプレーコーティングを行う。
引き続き、エチルセルロース溶液（″エトセル”スタン
ダード・４５−エタ／−ルの４％溶液）１４゜６Ｋｇを
同様にスビラコータ−（同上）を使用してスプレーコー
ティングを行うことによりバルプロ酸す） ｌ）ラムの
持続性顆粒剤を得た。
ダード・４５−エタ／−ルの４％溶液）１４゜６Ｋｇを
同様にスビラコータ−（同上）を使用してスプレーコー
ティングを行うことによりバルプロ酸す） ｌ）ラムの
持続性顆粒剤を得た。
実施例２゜
バルプロ酸ナトリウム３００ｇとステアリン酸カルシウ
ム３００ｇを充分混合した後、５％ヒドロキシプロピル
セルロース溶液９０ｇを加え練合する。この練合物を１
、２ ｍ／ｍバスケットを付けた押し出し造粒機を用
いて円筒形顆粒を製し、５５°Ｃの熱風乾燥機にて一昼
夜乾燥させた後、２５＃１１メツシユの金網を付けた整
粒機で整粒してバルプロ酸ナトリウムの核顆粒を調製す
る。
ム３００ｇを充分混合した後、５％ヒドロキシプロピル
セルロース溶液９０ｇを加え練合する。この練合物を１
、２ ｍ／ｍバスケットを付けた押し出し造粒機を用
いて円筒形顆粒を製し、５５°Ｃの熱風乾燥機にて一昼
夜乾燥させた後、２５＃１１メツシユの金網を付けた整
粒機で整粒してバルプロ酸ナトリウムの核顆粒を調製す
る。
この核顆粒１５０ｇにカルボキシビニルポリマー溶液（
″カーボボール”−エタノールの０．８％溶液）１７０
０ｇをユニブラッド（大川原製作所製）を使用してスプ
レーコーティングを行う。
″カーボボール”−エタノールの０．８％溶液）１７０
０ｇをユニブラッド（大川原製作所製）を使用してスプ
レーコーティングを行う。
引き続き、エチルセルロース溶液（“エトセル”スタン
ダード・４５−エタノールの６％溶液）１７００ｇを同
様にユニブラッド（同上）を使用してスプレーコーティ
ングを行うことによりバルプロ酸ナトリウムの持続性顆
粒剤を得た。
ダード・４５−エタノールの６％溶液）１７００ｇを同
様にユニブラッド（同上）を使用してスプレーコーティ
ングを行うことによりバルプロ酸ナトリウムの持続性顆
粒剤を得た。
実施例３゜
バルプロ酸ナトリ′ンム３００．とステアリン酸カルシ
ウム３００ｇを充分混合した後、５％ヒドロキシプロピ
ルセルロース溶液９０ｇを加えｉｆ 合する。この練合
物を０．８ ｍ７ｍバスケットを付けた押し出し造粒機
を用いて円筒形顆粒を製し、５５℃の熱風乾燥機にて−
イ）夜乾燥させた後、２５＃１１メツシユの金網を付け
た整粒機で整粒してバルプロ酸ナトリウムの核顆粒を調
製する。
ウム３００ｇを充分混合した後、５％ヒドロキシプロピ
ルセルロース溶液９０ｇを加えｉｆ 合する。この練合
物を０．８ ｍ７ｍバスケットを付けた押し出し造粒機
を用いて円筒形顆粒を製し、５５℃の熱風乾燥機にて−
イ）夜乾燥させた後、２５＃１１メツシユの金網を付け
た整粒機で整粒してバルプロ酸ナトリウムの核顆粒を調
製する。
この核顆粒２５０ｇにカルボキシビニルポリマー溶液（
“カーボボール”−エタノールの１％溶１（ｉ）１８０
０、をユニブラッド（大川原製作所１１２）を使用して
スプレーコーティングを行う。
“カーボボール”−エタノールの１％溶１（ｉ）１８０
０、をユニブラッド（大川原製作所１１２）を使用して
スプレーコーティングを行う。
引キ続き、エチルセルロース溶液びエトセル”スタンゲ
ート・４５−エタノールの４％溶液）２０００ｇを同様
にユニブラッド（同上）を使用してスプレーコーティン
グを行うことによりバルプロ酸す） ＋７ウムの持続性
顆粒剤を得た。
ート・４５−エタノールの４％溶液）２０００ｇを同様
にユニブラッド（同上）を使用してスプレーコーティン
グを行うことによりバルプロ酸す） ＋７ウムの持続性
顆粒剤を得た。
実施例４゜
バルプロ酸ナトリウム３００１１とステアリン酸カルシ
ウム３００ｇを充分混合した後、５％ヒドロキシプロピ
ルセルロース溶液９０ｇを加え練合する。この練合物を
０ 、８ ｍ／＋＋＋バスケットを付けた押し出し造粒
機を用いて円筒形顆粒を製し、５５℃の熱風乾燥機にて
一昼夜乾燥させた後、２５＃１１メツシユの金網を付け
た整粒機で整粒してバルプロ酸ナトリウムの核顆粒を調
製する。
ウム３００ｇを充分混合した後、５％ヒドロキシプロピ
ルセルロース溶液９０ｇを加え練合する。この練合物を
０ 、８ ｍ／＋＋＋バスケットを付けた押し出し造粒
機を用いて円筒形顆粒を製し、５５℃の熱風乾燥機にて
一昼夜乾燥させた後、２５＃１１メツシユの金網を付け
た整粒機で整粒してバルプロ酸ナトリウムの核顆粒を調
製する。
この核顆粒２５０ｇにカルボキシビニルポリマー溶液（
“カーボポール”−エタノールの１％溶液）１８００ｇ
をユニブラッド（大川原製作所製）を使用してスプレー
コーティングを行う。
“カーボポール”−エタノールの１％溶液）１８００ｇ
をユニブラッド（大川原製作所製）を使用してスプレー
コーティングを行う。
引き続き、エチルセルロース溶液（“ニドセル”スタン
ダード４５−エタノールの４％溶液）３０００ｇを同様
にユニブラッド（同上）を使用してスプレーコーティン
グを行うことによりバルプロ酸ナトリツムの持続性顆粒
剤を得た。
ダード４５−エタノールの４％溶液）３０００ｇを同様
にユニブラッド（同上）を使用してスプレーコーティン
グを行うことによりバルプロ酸ナトリツムの持続性顆粒
剤を得た。
更に、上記実施例により得られた製剤の溶出試験、イヌ
及びヒトにおける経口投与試験を試験例として示す。
及びヒトにおける経口投与試験を試験例として示す。
試験例１．（溶出試験）
弟子改正日本薬局方溶出試験法の第２法（パドル法、
１００ ｒ、ｐ、ａ＋）にしたがい、実施例１〜４によ
り作製したバルプロ酸ナトリウムの持続性顆粒剤を試料
として試験を行った。
１００ ｒ、ｐ、ａ＋）にしたがい、実施例１〜４によ
り作製したバルプロ酸ナトリウムの持続性顆粒剤を試料
として試験を行った。
溶出液には水５００＋ａｌを使用し、経時的にバルプロ
酸ナトリウムの溶出量をがスクロマトグラフイーにより
定量した。
酸ナトリウムの溶出量をがスクロマトグラフイーにより
定量した。
結果を第１表に示す。
ＰＪＳ１表 バルプロ酸ナトリウムの溶出率（％）試験
例２．（イヌ経口投与試験） 健康な雄性ピーグル犬（１群３匹計９匹）を用いて、実
施例３及び４により作製したバルプロ酸ナトリウムの持
続性顆粒剤を４ Ｏｎａｇ／ Ｋｇの用量で経口投与し
、投与後５０〜１００１の水を負荷して試験を行った。
例２．（イヌ経口投与試験） 健康な雄性ピーグル犬（１群３匹計９匹）を用いて、実
施例３及び４により作製したバルプロ酸ナトリウムの持
続性顆粒剤を４ Ｏｎａｇ／ Ｋｇの用量で経口投与し
、投与後５０〜１００１の水を負荷して試験を行った。
対照には、市販の顆粒剤（Ｋ社製通常製剤）を使用した
。
。
なお、ピーグル犬は薬剤投与前１２時間から絶食状態と
し、投与後１０Ｖｆ間がら食餌を与えた。
し、投与後１０Ｖｆ間がら食餌を与えた。
血液サンプルの採取は、薬剤の投与前及び投与後１，２
，３，４．６，８．１０時間口に前肢静脈より血液３ｍ
ｌを採取し、血清を分離した後、ガスクロマトグラフィ
ーによりバルプロ酸ナトリウムの定量を行った。
，３，４．６，８．１０時間口に前肢静脈より血液３ｍ
ｌを採取し、血清を分離した後、ガスクロマトグラフィ
ーによりバルプロ酸ナトリウムの定量を行った。
結果を第２表に示す。
第２表 バルプロ酸ナトリウムのイヌ血中濃度（μｇ／
ｌｌ１）試験例３．（ヒト経口投与試験） 健康な成人男性６名−年齢２０〜２６オ（平均２３．７
オ）、体重５４〜７１Ｋｇ（平均６１．８Ｋｇ）−を対
象として、実施例３により作製したバルプロ酸ナトリウ
ムの持続性顆粒剤１．５ｇ （バルプロ酸ナトリウムと
して６００Ｂ含有）を単回投与し、血中濃度の推移を検
討した。
ｌｌ１）試験例３．（ヒト経口投与試験） 健康な成人男性６名−年齢２０〜２６オ（平均２３．７
オ）、体重５４〜７１Ｋｇ（平均６１．８Ｋｇ）−を対
象として、実施例３により作製したバルプロ酸ナトリウ
ムの持続性顆粒剤１．５ｇ （バルプロ酸ナトリウムと
して６００Ｂ含有）を単回投与し、血中濃度の推移を検
討した。
なお、被検者は薬剤投与前１２時間及び投与後４時間絶
食させ、試験期間中はアルコール類の摂取を禁止した。
食させ、試験期間中はアルコール類の摂取を禁止した。
血液サンプルの採取は、薬剤の投与前３０分及び投与ｆ
＆１，２，４，６，８，１０，１２，２４，３３時間に
行い、採取した血液サンプルから血清を分離した後、ガ
スクロマトグラフィーによりバルプロ酸ナトリウムの定
量を行った。
＆１，２，４，６，８，１０，１２，２４，３３時間に
行い、採取した血液サンプルから血清を分離した後、ガ
スクロマトグラフィーによりバルプロ酸ナトリウムの定
量を行った。
結果を第３Ｒに示す６
７・′
以上の各試験例の結果からも明らかな通り、本発明の持
続性製剤は、溶出試験において安定な溶出速度を維持し
、かつ、イヌ及びヒトの経口投与試験において血中濃度
の変動が小さく、長時間に互り血中濃度を維持すること
ができる。
続性製剤は、溶出試験において安定な溶出速度を維持し
、かつ、イヌ及びヒトの経口投与試験において血中濃度
の変動が小さく、長時間に互り血中濃度を維持すること
ができる。
更に、通常の市販製剤（対照）に比べても、明らかに血
中濃度の持続が認められた。
中濃度の持続が認められた。
Claims (3)
- （１）バルプロ酸ナトリウムの核顆粒にカルボキシビニ
ルポリマーを被覆し、更にその上にエチルセルロースを
被覆して成る、二重に被覆された構造を有することを特
徴とするバルプロ酸ナトリウムの持続性製剤。 - （２）バルプロ酸ナトリウムの核顆粒１重量部に対して
、カルボキシビニルポリマー０．００５乃至０．２重量
部を使用して被覆することを特徴とする特許請求の範囲
第１項記載のバルプロ酸ナトリウムの持続性製剤。 - （３）カルボキシビニルポリマーで被覆されたバルプロ
酸ナトリウムの核顆粒１重量部に対して、エチルセルロ
ース０．１乃至０．５重量部を使用して被覆することを
特徴とする特許請求の範囲第１項記載のバルプロ酸ナト
リウムの持続性製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60223723A JPH0667828B2 (ja) | 1985-10-09 | 1985-10-09 | バルプロ酸ナトリウムの持続性顆粒製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60223723A JPH0667828B2 (ja) | 1985-10-09 | 1985-10-09 | バルプロ酸ナトリウムの持続性顆粒製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6284020A true JPS6284020A (ja) | 1987-04-17 |
| JPH0667828B2 JPH0667828B2 (ja) | 1994-08-31 |
Family
ID=16802669
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60223723A Expired - Lifetime JPH0667828B2 (ja) | 1985-10-09 | 1985-10-09 | バルプロ酸ナトリウムの持続性顆粒製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0667828B2 (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0571973A3 (en) * | 1992-05-29 | 1994-06-08 | Nikken Chemicals Co Ltd | Slow-release sodium valproate tablets |
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| US6208391B1 (en) | 1997-12-03 | 2001-03-27 | Nec Corporation | LCD device with a built-in electroluminescent body and method of producing the same |
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| JP2005538113A (ja) * | 2002-07-29 | 2005-12-15 | グラクソ グループ リミテッド | ラモトリギンを含む徐放性処方 |
| US7948580B2 (en) | 2006-05-31 | 2011-05-24 | Sharp Kabushiki Kaisha | Liquid crystal display |
| US7956940B2 (en) | 2006-05-31 | 2011-06-07 | Sharp Kabushiki Kaisha | Display system |
Citations (4)
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| JPS5264420A (en) * | 1975-10-10 | 1977-05-27 | Squibb & Sons Inc | Medicine releasing controled tablet and its preparation |
| JPS5734854A (en) * | 1980-08-08 | 1982-02-25 | Nippon Chemiphar Co | Novel slowly diffusing powdered and granular body, elution of medicine therefrom is adjusted, and its manufacture |
| JPS5995214A (ja) * | 1982-11-01 | 1984-06-01 | メレル・ダウ・フア−マス−テイカルズ・インコ−ポレ−テツド | 活性成分の不均質分布をもつ持効性固体適量形式 |
| JPS6041610A (ja) * | 1983-07-20 | 1985-03-05 | サノフイ | バルプロ酸をベ−スとした新規薬剤組成物及びその製法 |
-
1985
- 1985-10-09 JP JP60223723A patent/JPH0667828B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| US7948580B2 (en) | 2006-05-31 | 2011-05-24 | Sharp Kabushiki Kaisha | Liquid crystal display |
| US7956940B2 (en) | 2006-05-31 | 2011-06-07 | Sharp Kabushiki Kaisha | Display system |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0667828B2 (ja) | 1994-08-31 |
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