JPS6287512A - 選択的免疫抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は選択的免疫抑制剤に関する。

従来の技術 ８Ｍ４１３３２として又は化合自毛２−シア／−１−１
ｍ（２−メトキシ−６−メチルビリジン−３−イル）−
メチルシーアジリジンとじて公知のシアメキソン（Ｃｉ
ａｍｅｘｏｎ　）は、米国特許８４４１０５３２号の対
象である。全体的に、この米国特許間ｍ４Ｎに挙げられ
ている２−シアン−アジリジンは、免疫刺激作用をする
物質として記載さｎている。

この作用は次の特徴で示される： １、前記物質の経口又は静脈内適用の後に白血球及びリ
ンパ球が増加するヮ ２、前記物質と共にインキュベートの後の、ヒトリンパ
球中への放射能標識されたチミジンの導入により測定さ
れた、リンパ球トランスフォーメーションの増大〔Ｋ・
レノシュ（Ｒｅ−ｓｃｈ　）によるプラクシス・デル・
イムノロギイ　　（Ｐｒａｘｉｓ　　　ｄｅｒ　　　ｌ
ｒｒｒｙｒｕｎｏｌｏｇｉｅ　　：　　Ｋ、Ｏ，Ｖｏ−
ｒ　Ｉａｅｎｄｅｒ　、　Ｔｈ　ｉｅｍｅ−Ｖｅｒ　ｌ
ａｇ　、　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ１９７６年発行）参照〕
。

３、　マウスにおける動物実験感染により、前記物質を
公知の抗菌作用化学療法剤例えばクロラムフェニコール
に付加的に適用すると、抗細菌化学療法剤例えばりａラ
ムフェニコールの単独適用よりも明確な治療効果を示す
ことが明らかに示すことができた。

シアメキソンに関して、その免疫刺激作用は、経口適用
後の白血球の増加により証明されている。

一般に、免疫刺激剤とは、正常又は抑制された免疫系を
非特異的に、種々異なる免疫学的競争細胞の影響金倉し
て強化する物質と解される。

この種の免疫刺激は、例えば、マクロファージ、■−リ
ンパ球又はＢ−リンパ球（アジュバント）の活性化に工
す行なわれる。

これと反対に、免疫・反応を抑える化合物を免疫抑制剤
と称する。この抑制は、適用量と関係し、従来はすべて
の免疫競争細胞に関係した。

従って、従来１選択的に作用するティクａスボリ７　（
Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ　Ａ　）　ｎ、例えば適用量に
関係してヘル７アー■−リンパ球（１−１ｅｌｆｅｒ−
Ｔ−Ｌｙｍｐｈｏｚｙｔｅｎ　）だけテナく、他ノＴ−
リンＡ球免疫反応をも、高適用量では丁−細胞に無関係
な免疫過程金も抑制する。

これに反１，４．　免疫変性剤（ｌ　ｍｍｕｎｏｍｏｄ
ｕ−１ａｔｏｒ　）は、１方側で免疫反応全強化し、他
方側で免疫抑制する作用をし、この際、いずれにせよ、
この免疫変性は実験的には極めて立証困難である〔エン
サイクロペディア・オシ・クミカル・テクノロジ（（Ｅ
ｎｚｙｋｌｏｐｉｄｉａ　ｏｆ　Ｃｈ−ｅｍ、　Ｔｅｃ
ｈｎｏｌ、　）　１３，１７１　ｆｆ、１９８１年。

にｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ、　ｅｒｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ、
　Ｊｏｈｎ　Ｗｉ　１ｅｙａｎｄ　ｓｏｎ　ｌ’ＪｅＷ
　Ｙｏｒｋ）　参照〕。

特異的な免疫抑制は、適用値に関係して病理学的に高め
られた免疫過程のみ全抑制するはずであり、他の免疫過
程には影響しない。このような特異的な適用量に関係す
る、限られた化学物質での免疫抑制は、従来は知られて
いなか°りた。

発明を達成する手段 ところで、シアメキソンは、医療上又は自発性の過剰の
免疫反応のみを適用量に関係して抑圧する方式で、この
種の特異的免疫抑制作用をすることが判明した。この種
の医療上又は自発性に誘起される過剰免疫反応は、マウ
スの局所的ａＧＶＨ−反応（Ｇｒａｆｔ−Ｖｅｒｓｕｓ
−Ｈｏｓｔ−Ｒｅ−ａｋｔｉｏｎ　）又は局所的ＨＶＧ
反応（Ｈｏ５ｔ−Ｖｅｒ−ｓｕｓ−Ｇｒａｆｔ−Ｒｅａ
ｋｔｉｏｎ　）　テある。

従って１本発明の目的は、２−シアン−アジリジン−誘
導体シアメキソンを選択的免疫抑制剤として新規に使用
することである。

作用 このように、これらは、免疫調節ネットワークの過剰反
応の結果としての抗体形成又は単核白血球／リンパ球活
性の高められた水準がリウマｆ関節炎Ｃメルハイ（Ｍｅ
ｌｌｂｙｅ　（Ｊ、　Ｊ、　）及びナチビク（Ｎａｔｉ
ｖｉｇ　Ｊ、Ｂ、　）　ツクＩＪ　二・工１　ｘプ、　
イムノｏ　（Ｊ、　Ｂ、　Ｃｌ１ｎ、εｘｐ、　Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ、）８．８８９ｒ１９７１年）〕、多発性硬化
症（ｍ−ｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　）　Ｃト
ｆｙルテ０ノテ（Ｔｏｕ−ｒｔｅｌ　１ｏｔｔｅ、　Ｗ
、Ｗ、　）及びパーカー　（Ｐａｒｋｅｒ。

Ｊ、　Ａ、　）　Ｋ　エル？イエンｘ　（５ｃｉｅｎｃ
ｅ　）、１５４．１０４４（ｌＱ６６）参照〕、系統的
紅斑性狼ｆｌ　（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ　Ｉｕｐｕｓ　ｅｒ
ｙｔｈｅｍａｔｏｓｉｓ　）　（７プドク（Ａｂｄｏｕ
、　Ｎ、　１．　）等によるクリニカル・（Ａ／ｌ　（
ム／Ａト＋　（Ｃｌ１ｎ、　Ｉｒｒｙｎｕｎｏｌ、　１
ｍ−ｍｕｎｏｐａｔｈ、）　６．１Ｑ２ｒ１９７６）参
照〕、甲状腺炎〔ウイテブｘ　−？　イ（Ｗｉ　ｔｅｂ
ｓｋｙ　、　Ｅ、　）等による。ジャーナル・オシ・イ
ムノロギイ（Ｊ。

Ｉｍｍｕｎｏｌ、　）　１０３．７０８（１９６９）参
照〕。

混合結合組織疾患（ｍ１ｘｅｄ　ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ
　ｔｉｓ−５ＬＩｅ　ｄｉｓｅａｓｅ　）　（シー？−
プｒ　５ｎａｒｐ、　Ｇ、Ｃ）等によるアメリカン・ジ
ャーナル・オシ・メデイｙン（Ａｍ、Ｊ、Ｍｅｄ、）５
２，１４８（１９７２）参照〕、皮膚／多発性筋炎（ｄ
ｅｒｍａｔｏ／ｐｏｌｙ−ｍｙｏｓｉｔｉｓ　）　Ｃベ
ナゾＡ、　ス（Ｖｅｎａｂｌｅｓ、　Ｐ、　Ｊ。

Ｗ、）等によるアナルス・オシ・リュマチツク・ディジ
ージス（Ａｎｎ、　Ｒｈｅｕｍ、　Ｄｉｓ、　）　４Ｑ
、２１７（１９８１）参照〕、インクニリン−依存性糖
尿病Ｃｆヤ−ルス（ｃｈａｒｌｅｓ、Ｍ、　Ａ、）等に
よるジャーナル・オシ・イムノミシイ（Ｊ、　１ｍｍ−
ｕｎｏｌ、　）　１３０．１１８９（１９８３）参照〕
及び患者の受ける組織移植を包含する自己免疫疾患の発
現と密接に関係している場合の治療に有効である。

実験 （Ｃ５７８１／６ｘ８ａｌｂ／Ｃ）Ｆ１交雑？　９　ス
で、Ｒ（８ａｌｂ／Ｃ）膵臓細胞、５　Ｘ　１０　　を
片方の後足内証に注入することに工す、局所ＧＶＩ（反
応を起こさせた。同じ数のＦ、膵臓細胞全反対側の対照
足肉址に注入した。ＨＶＧ反応を得るたメＶＣ１（Ｂａ
１ｂ／Ｃｘ　Ｃ５７８１／６　）　Ｆ、交雑マウスの膵
臓細胞５　Ｘ　１０’を親マウスｒ８ａｌｂ、４）の足
内証に注入し、同じ数のＢａ１ｂ／Ｃ牌臓細胞全反対側
の足内証（対照）に注射した。引続（ＧＶＨ又はＨＶＧ
反応の程度を漆窩リンパ節分析金用いて測定した。細胞
注射後６日（ＧＶＨ）又は３日（ＨＶＧ）に膝裏リンパ
節を取り出し、秤量した。実験側のリンパ節の重量が対
照側のその重量より多い増加分がＧＶＨ，／１−ＩＶＧ
反応に関−ｒる尺度でめった。動物を、シアメキソン又
はサイクロスポリン１日適用！１０．１〜１００η／今
で経口的に処置した。処置期間は細胞性入日（０日一時
間０）から十牛日（ＧＶＨ）又は＋２日（ＨＶＧ）まで
であった。

＊Ｐく０．０５（スチューデンノｔ−テストンこの実験
の例で示されるように、シアメキソンは、サイクロスポ
リンがこの反応を阻止することとの比較法で試験したＧ
ＶＨ並びにＨｖＧ反応金著しく抑制した。

薬剤の製造のために、シアメキソンを公知方法で適当な
薬剤担持物質と混合し、場合によっては造粒し、例えば
圧縮して錠剤又は糖衣九咳とする。同様に、この混合物
全カプセル中に充填することもできる。相応する助剤の
添加のもとに、水、油（例えばオリーブ油）又は高分子
ポリマー（例えばポリエチレングリコール）中の溶液又
は懸濁液も製造でき、注射溶液、軟質ゼラチンカプセル
、液剤又は液滴に加工することができる。

この有効成分は酸に不安定であるので、適用剤はアルカ
リ性の小腸液中ではじめて溶けるコーティングを有する
か又は、胃酸金６より高い一値まで中和することのでき
る助剤（制酸剤例えば酸化マグネシウム）と共に処方加
工される。

固体担持物質としては、例えば、デンプンもしくはデ誘
導ン訪導体、糖、糖アルコール、セルロースもしくはセ
ルロース綽導体、界面活性剤、タルク、高分散性珪酸、
高分子量脂肪酸又はそれらの塩、ゼラチン、寒天、燐酸
カルシウム、動物又は植物脂肪又はワックス及び固体状
高分子量ポリマー（例えばｒｓｖリエチレングリコール
又はポリビニルピロリドン）を使用することができる。

液状有効成分ｔＳ剤又は挿入カプセルに加工すべき場合
には、高分散性珪酸と共に担体例えば燐酸塩、カルボン
酸塩及び酸化物を使用することもできる。経口適用に好
適な適用剤は所望によっては、矯味剤及び甘味剤金含有
していてよい。

特に好適な医薬適用剤としては９次の組成を示すような
有効成分１００■′ｌｔ有するフィルム錠剤が効を奏す
る： 重ｉ／片（〜） シアメキソン　　　　　　　　　　１００，０００乳楯
・ＬＨ２０６３，０００ ポリ（０−カルボキシメチル）　　　　　　　？、００
０デ／グ／、　Ｎａ−塩 ダリ（１−ビニル−２−ピロリドン　　　　牛、０００
ポリ（０−カルぜキシメチル）　　　　　　　３，００
０デンズン、１（ａ−塩 微細結晶セルロース　　　　　　　　２０，０００高分
散性二酸化珪素　　　　　　　　　１，５００ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　１．５００を亥重量　　
　２００．０００ このフィルム錠剤は、得られるシアメキソン核のフィル
ム施糖衣により常法で製造される。

有効成分例えば１０ｍｇ、５０１ＨＩ、　２００１１Ｉ
ｇ又は５００．ｍＦｔ−有するフィルム錠剤を適当な方
法で製造する。

有効成分シアメキソンの適用盪は、個体の年令及び性別
並びに処理すべき症候の種類により決まる。

原則的に、体：ｔｌＫｆ当りシアメキソン０．１〜１０
０”？ｅ毎日与えることができる。しかしながら、体！
Ｌｌ’ｆ当り６〜５ｏＩｒ９殊に６〜２０！／即の量が
好適である。これ′ら有効成分量は１日１〜３回で適用
してもよい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、シアメキソン１０〜１０００ｍｇを慣用の担持剤及
   び助剤と共に含有することを特徴とする、免疫抑制剤。 ２、シアメキソン５０〜５００ｍｇを含有する、特許請
   求の範囲第１項記載の薬剤。 ３、体重１ｋｇ当り０．１〜１００ｍｇの適用量で使用
   される、特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ４、体重１ｋｇ当り６〜２０ｍｇの適用量で使用される
   、特許請求の範囲第３項記載の薬剤。