JPS6287578A - 強心性アルカノイルチアゾロン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、あろアルカノイルチアゾロン類と、心筋収縮
力を強化するためのその使用、及び心不全の処置におけ
る強心剤としてのその更用に間する。

［先行技術及び問題点］ 心不全は、心室心筋が末梢身体組織への適切な血流を維
持できないことから生ずる生理学的症状であり、うっ血
性心不全、後方及び前方心不全、右側及び左側心不全、
高拍出性及び低拍出性心不全を包含する。心不全は、心
筋虚血、心筋梗塞、過剰なアルコール摂取、肺塞栓症、
感染、貧血、不整脈、及び全身性高血圧が原因で起こり
うろ。

症状は、頻脈、激しい運動に伴う疲労、呼吸困難、上座
呼吸、及び肺水腫を含む。

処置は、根本の原因を除くこと又は正すこと、また心不
全症状を制御することを含む。心拍出量を高めるか又は
心臓作業負荀を減らすことによって処置ないし制御を達
成できる。作業負荷は肉体活動の減少と肉体的・感情的
休息によって下げることができるが、心拍出量の増加に
は伝統的にジギタリス療法が行われた。ジギタリスは心
臓の収縮力に刺激を与えることで、心拍出量を高め、心
室の空にすることを改善する。こうして、ジギタリス療
法は静脈圧を正常化し、末梢血管収縮、循環性うっ血及
び器官の潅流低下を減少させる。

遺憾ながら、ジギタリスの最適投与量は患者の年齢、体
格、症状によって変わり、治療対毒性比は極めて狭い。

はとんどの患者で、致死量は最小有効量の約５〜１０倍
にすぎず、有壽効果は有効量のわずか１．５〜２．０培
で明らかになる。このため、投与量を四人に合わせて注
意深く決めなければならず、ジギタリス中毒の初期兆候
を検出するために頻繁な臨床検査と心２図が必要である
。この配慮にもかかわらず、ジギタリス中毒は療法を受
けた人院患′者の１７５まで報告されている。

毒性の低い強心剤の必要は自明であろう。出願人らは有
力な強心活性をもち、ジギタリスに比べ中毒効果の少な
い、あるアルカノイルチアゾロン類を発見した。

［問題点を解決する手段］ 本発明は式１ の藁学活性のあるアルカノイルチアゾロン類に間する。

式中Ｒ１は水素又は（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基であり、
　Ｒ２は（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アル
ケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃｔ）シ
クロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃｖ）シクロアルキル（Ｃ
Ｉ−Ｃｅ）アルキル基である。

これらの化合物は心筋収縮力を強化し、心不全の処置に
強心剤として有用である。

式ｌ化合物類は、構造的に式２て表わされる二つの互変
異性体型で存在する。

式中Ｒ１とＲ２は上に定義されたとおりである。本開示
を通して、式１のアルカノイルチアゾロン類は、式２の
互変異性体類を包含する意図がある。

式１化合物の環窒素を（ＣＩ−Ｃｅ）アルキル基、アセ
チル基のようなアルカノイル基、又はベンゾイル基て置
換できる。これらの窒素置換化合物類は、未置換化合物
類と同等である。これは主に１．讐者への投与時に置換
基が開裂するためであるが、窒素置換化合物類の多くが
独立に心筋収縮力を強化する相当な能力をもち、有用な
強心剤であるためでもある。

本明細書で使用されろ用語の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
は、１６個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基
を意味するａ　　（ＣＩ−Ｃ６）アルキル基の例示的な
例はメチル、エチル、イソプロピル、第ニブチル、ペン
チル、３−メチルブチルおよび４−メチルペンチルであ
る。用語（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基は１−４個の炭素原
子の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を意味する。

用Ｍ　（Ｃ２−Ｃ１１）アルケニル基は、２−６個の炭
素原子の直鎖状又は分枝鎖状アルケニル基を意味する。

本発明のアルケニル基は１・２個のオレフィン結合を有
する。（Ｃ２−Ｃｏ）アルケニル基の例示的な例はエチ
ニル、１−メチルエチニル、２−プロペニル、１−メチ
ル−２−プロペニル、２−ブテニル、ｌ−メチル−２−
ブテニル、２，４−ヘキサジェニルおよび１−メチル−
２，４−ペンタジェニルである。

用語（Ｃ２−Ｃｅ）アルキニルは、２−プロピニル、ｌ
−メチル−２−プロピニル、２−ブチニル、ｌ−メチル
−２−ブチニルおよび２，４−へキサシイニル等の２−
６個の炭素原子および１−２個の三重結合の直鎖状又は
分枝鎖状アルキニルを意味する。

用１（Ｃａ−Ｃｖ）シクロアルキルは、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよ
びシクロへブチルを意味する。用語（Ｃ３−Ｃ７）シク
ロアルキル（ＣＩ−Ｃｓ）アルキルは、（Ｃ３−Ｃ？）
シクロアルキル基で置換した（ＣＩ−Ｃｏ）アルキル基
を意味する。（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（ＣＩ−Ｃ
ｏ）アルキル基の具体的な例は、シクロヘキシルメチル
、２−シクロプロピル−２−メチルエチル、４−シクロ
ペンチルブチルおよびシクロペンチルメチルである。

本発明の好ましい化合物類は、Ｒ１が水素、メチル、又
はエチル基である場合の式１化合物類である。また、Ｒ
２が（ＣＩ−Ｃｏ）アルキル基である場合の式ｌ化合物
類が好ましい。Ｒ２がメチル、エチル又はプロピル基で
ある場合の式１化合物類が、より好ましい、　Ｒ＋がメ
チル基、Ｒ２がエチル基である場合の式ｌ化合物が最も
好ましい。

式１化合物類の例として、以下を挙げろことができる。

４−メチル−５−プロピオニル−２（３Ｈ）−チアゾロ
ン、５−り３−メチルブチリル）−２（３Ｎ）−チアゾ
ロン、５−アクリロイル−４−エチル−２（３）１）−
チアゾロン、５−クロトニル−４−プロピル−２（３Ｍ
）−チアゾロン、５−（１−オキソ−２，４−ヘキサジ
ェニル）−４−第２−ブチル−２（３Ｈ）−チアゾロン
、 ４−イソプロピル−５−（ｌ−オキソ−２−プロピニル
）−２（３Ｈ）−チアゾロン、 ５・シクロヘキシルカルボニル−２（３１１）−チアゾ
ロン、及び、 ５−（４−シクロペンチルブタノイル）−４−メチル−
２（３Ｈ）−チアゾロン。

式ｌ化合物類は、当業者に類推的に知られる標準的手法
により、任意の方法でつくることができる。例えば、式
１化合物類を、式３ ［式中Ｒ１は上で定義されたとおリコのチアゾロンのフ
リーデル・クラフト・アシル化によってつくることがで
きる。アシル化試薬は、式４％式％ ［式中Ｒ２は上で定義されたとおりであり、Ｘはブロモ
基又は好ましくはクロロ基である。］の酸ハライドであ
りうる。更にフリーデル・クラフト反応のアシル化試薬
は、式４の酸ハライドに対応する遊離酸又は酸無水物で
ありうる。混合酸無水物も利用できる。フリーデル・ク
ラフト反応は当業者に周知であり、ビー・エッチ・ボア
（Ｐ、１．Ｇｏｒｅ）の「フリーデル・クラフト及び関
連の諸反応」（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ　　ａｎ
ｄ　　Ｒｅ１ａｔｅｄ　　Ｒｅａｅｔ、１ｏｎｓ）ジ　
−　９エイ・オラー編、第ｍ巻、第１部、インターサイ
エンス・パブリケーションズ社、ニューヨーク、１９６
４年、で検討されている。

フリーデル・クラフト反応は式３の適当なチアゾロン約
１モル当量を、適当な溶媒、例えば石油エーテル類；　
１．２．４−　）ジクロロベンゼンや０−ジクロロベン
ゼンのような塩素化芳香族：二硫化炭素；ニトロベンゼ
ン；又は四塩化炭素、塩化エチレン、塩化メチレン、ク
ロロホルム、又は好ましくはテトラクロロエタンのよう
な塩素化炭化水素中で、ルイス駿触媒約１−ＩＯモル当
量、好ましくは約２−３モル当量と事前混合することに
ょフて行われる。式４の適当な散ハライド約１−１０モ
ル当量、好ましくは約２モル当量を、チアゾロン、ルイ
ス酸、及び溶媒の混合物に、好ましくは滴下によって添
加し、反応体と溶媒、及び温度にもよるが約１／２ない
し約１．００時間、好ましくは約　１ないし約１゜時間
、反応を進める。温度は、約−７８°ないし約１５０℃
、好ましくは約０″ないし約１００℃、最も好ましくは
約６０−１２０℃でありうる。生ずるアルカノイルチア
ゾロンは、この技術で知られた任意適当な手順で反応混
合物から単離できるが、好ましくは氷水で反応を停止さ
せ、続いてろ過又は抽出と溶媒除去によって生成物を除
くか、あるいは冷却された反応混合物を塩酸で停止させ
てから、固体生成物をろ過によって集める。精製は、例
えば、再結晶、好ましくはエタノールからの再結晶によ
って実施できる。

本明細書に記述されたフリーデル・クラフト反応での使
用に適したルイス酸触媒は、例えばアルミニウム、セリ
ウム、銅、鉄、モリブデン、タングステン又は亜鉛のよ
うな金属；燐酸、硫酸、スルホン酸、又は塩酸や臭化水
素酸などのハロゲン化水素駿のようなブロンステッド酸
；クロロ酢酸やトリフルオロ酢酸のようなハロゲン置換
酢酸類；又はハロゲン化ホウ禁、塩化亜鉛、臭化亜鉛、
塩化ベリル、塩化鋼、臭化鉄（ＩＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ
Ｉ）、塩化水銀（ｎ）、塩化水！！（１）、臭化アンチ
モン、塩化アンチモン、臭化チタン（■）、塩化チタン
（ＩＶ）、塩化チタン（ＩＩり、臭化アルミニウム、又
は好ましくは塩化アルミニウムなどの金属ハロゲン化物
である。

式３のチアゾロン類は、一般に入手できるか、又は標準
的な実験手順によって容易につくることができる。例え
ば、４−メチル−２（３Ｈ）−チアゾロンはチェルニア
ック（Ｔｃｈｅｒｎｉａｅ）、ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓａ
ｃ。

１１５巻１０７１頁（１９１９年）の手順によフて重炭
盈ナトリウム水溶液の存在下に、クロロアセトンとチオ
シアン酸カリウムとの反応によってつくられろ。

式１化合物類は、心不全の処置に有用な強心剤である。

これらの化合物類は強化された心筋収縮力を必要とする
その他任意の症状の処置にも使用できる。

強心側としての式１化合物類の有用性は、適当なビヒク
ル中の試験化合物（０，１ｌＯＯｍｚ／ｋｇ）を雑種犬
（雄又は雌）の静脈内、腹腔内、十二指腸内、又は胃内
に投与することによって決定できる。試駄犬を麻酔にか
け、適当な動脈（例えば大腿又は総頚動脈）及び静脈（
例えば大腿又は外頚静脈）を単離し、ｏ、ｉｘヘパリン
−Ｎａを満たしたポリエチレンカテーテルを導入し、動
脈血圧の記録と化合物投与を行うことによって準備する
。胸骨を中心線で切り離すか、又は左第五肋間腔の切間
によって胸部を間き、心臓を支持するため心膜離被架を
形成する。心筋収縮力の監視には、右又は左心室にウオ
ールトン＝プロディーひずみ計を縫合する。

冠血液を差し引いた心拍出量を測定するために上行大動
脈の付は根のあたりに電磁式血流測定プローブを置いて
もよい。心不全は、ナトリウムベンドパルビタール（２
０・４０　ｍｇ／ｋｇ）の投与に続いて、毎分０．２５
４　ｍｇ／ｋｇの連続注入、又はプロプラナロール塩酸
塩（４ｍｇ／ｋｇ）の投与に続いて毎分０．１８ｍｇ／
ｋｇの連続注入を心臓を潅流する血液に対して行なうこ
とによって誘発される。これらの心抑制薬のいずれかの
投与後、右心房血圧が劇的に増加し、心拍出量はひどく
抑圧される。試験化合物によるこれらの効果の逆転は、
強心活性を意味している。

化合物頚は所望の効果を達成するために種々の方法で投
与できる。化合物を単独で、又は薬学製剤の形で、処置
患者に局所的に、経口又は非経口的に、すなわち静脈内
又は筋肉内に投与できる。

化合物の投与量は患者と心不全の程度、投与方法によっ
て変わる。

局所、経口又は非経口投与には、化合物の強心有効量、
すなわち心筋収縮力を強化するのに要する量は、１日当
り患者体重１当り杓帆１　ｍｇないし約４００　ｍｇ！
ＩＳｇ、及び好ましくは約０．３　ｍｇ／Ｊないし約１
２０１ｗｇ／ｋｇまでである。

経口投与には、単位適量は、例えば活性成分５−７００
　ｍｇ、好ましくは活性成分約１５−２３５　ｍｇを含
有しうる。非経口投与には、単位適量は活性成分約５−
７００　ｍｇ、好ましくは約１５・２１０　ｍｇを含有
しうる。

化合物を毎日くり返し投与するのが望ましく、患者の症
状と投与方法によって多様である。

本明細書で使用されるｍ２の「患者」は、温血動物、例
えばにわとりと七面鳥のような鳥類、及び羊、馬、牛、
琢、犬、猫、ラット、マウス、それに人間を含めた霊長
類などの０南′乳類を意味している。

経口投与には、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、トロ
ーチ、散剤、溶液、懸ｉ液、又は乳濁液のような固体又
は液体製剤に処方できる。固体単位適量形式は、潤滑剤
と不活性充填剤、例えば乳糖、庶塘又はコーンスターチ
を含有する通常のゼラチン型のカプセル剤でありうる。

もう一つの態様では、一般式１の化合物をアラビアゴム
、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、ポテト
スターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、及びステアリ
ン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み
合わせて、乳糖、庶糖又はコーンスターチのような慣用
の錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。

非経口投与には、表面活性剤その他の薬学的に受入れら
れる助剤を加えた、又は加えずに、水、アルコール、油
、及びその他の受入れられる有機溶媒のような無菌液体
の薬学担体を伴った生理学的に受入れられる希釈剤中に
化合物を溶解又は懸濁したものを、注射量として投与で
きる。これらの製剤に使用できる油の例は、石油、動植
物、合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、及び鉱
油である。概して、水、食塩水、デキストロース水溶液
及び間連塘溶液、エタノール、プロピレングリコールや
ポリエチレングリコールのようなグリコール類、又は２
−ピロリドンが、特に注射液に好ましい液体担体である
。

活性成分の持続的放出が可能となるように処方されたデ
ボ−注射又はインブラント製剤の形で化合物を投与でき
る。活性成分をベレットや小シリンダーの形に圧縮し、
デボ−注射剤又はインブラントとして皮下又は筋肉内に
移植できる。インブラントは、生物で分解の可能な重合
体や合成シリコーン類、例えばダウコーニング社で製造
されるシリコンゴムのシラスチックＲのような不活性材
料でありうる。

以下の特定的な実施例は式ｌ化合物類の製造使用を更に
例示しているが、本発明の範囲を制限する意図はない。

実施例１４−メチル−５−（１−オキソプロピル）−２
（３）１）−チアゾロン ４−メチル−２（３Ｈ）−チアゾロン（５，８ｇ、０．
０５モル）及び塩化プロピオニル（９，２ｇ、０．１モ
ル）をテトラクコロエタン（＋２０Ｉｌ＋１）中の塩化
アルミニウム（２０，０ｇ、０゜１５モル）スラリーに
添加した。混合物を７０℃で４時間及び９０℃で２時間
かきまぜた。冷却後、２Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）を滴加し
た。生じる沈殿物を集め、水、次いてジクロロメタンで
洗浄し、エタノールから二度再結晶させると、精製され
た表題化合物が得られた。融点＋６３−１６５℃。

同様な方法で、上の実施例の塩化プロピオニルの代りに
塩化ブチリル、塩化第三−ブチルアセチル、シクロプロ
パンカルボン酸クロライド、塩化クロトニル又はシクロ
ヘキサンカルボン該クロライドを使用して、次のものが
得られる。

４−メチル−５−（１−オキソブチル）−２（３Ｈ）−
チアゾロン、 ４−メチル−５−（１−オキソ−３，３−ジメチルブチ
ル）・２＜３Ｈ）−チアゾロン、 ４−メチル−５−（ｌ−オキソ−１−シクロプロピルメ
チル）−２（３１１）−チアゾロン、 ４−メチル−５−クロトニル−２（３Ｈ）−チアゾロン
、又は ４−メチル−５−（ｌ−オキソ−１−シクロヘキシルメ
チル）−２（３１）−チアゾロン。

実施伶り２ 錠剤を以下のものからつくる。

４−メチル−５−プロピオニル−２（３Ｈ）−チアゾロ
ン　　　　　　　　　　２５０　ｍｇ澱粉　　　　　　
　　　　　　　　４０　ｍｇ滑石　　　　　　　　　　
　　　　１０　ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　
１０　ｍｇ実施η１１３ カプセル剤を次のものからつくる。

４−ア七チル−２（３）１）−チアゾロン　　４００　
ｍｇ滑石　　　　　　　　　　　　　　４０ｍｇナトリ
ウムカルボキシメチ ルセルロース　　　　　　　　４０　ｍｇ・澱粉　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１２０　ｍｇ出頭人　
メしル　ダウ　ファーマスーティカルズインコーボレー
テッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアルカノイルチアゾロン［式中Ｒ＿１は水素又は（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）アルキル基であり、Ｒ＿２は（Ｃ＿１−
   Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿２−Ｃ＿６）アルケニル、（
   Ｃ＿２−Ｃ＿６）アルキニル、（Ｃ＿３−Ｃ＿７）シク
   ロアルキル又は（Ｃ＿３−Ｃ＿７）シクロアルキル（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿６）アルキル基である］。 ２、Ｒ＿１が水素、メチル又はエチル基である、特許請
   求の範囲第１項のアルカノイルチアゾロン。 ３、Ｒ＿２が（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基である、特
   許請求の範囲第１項のアルカノイルチアゾロン。 ４、Ｒ＿２が（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基である、特
   許請求の範囲第２項のアルカノイルチアゾロン。 ５、Ｒ＿２がメチル、エチル又はプロピル基である、特
   許請求の範囲第１項のアルカノイルチアゾロン。 ６、Ｒ＿１が水素、メチル又はエチル基である、特許請
   求の範囲第５項のアルカノイルチアゾロン。 ７、Ｒ＿１がメチル基である、特許請求の範囲第１項の
   アルカノイルチアゾロン。 ８、Ｒ＿２がエチル基である、特許請求の範囲第１項の
   アルカノイルチアゾロン。 ９、Ｒ＿２がエチル基である、特許請求の範囲第７項の
   アルカノイルチアゾロン。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアルカノイルチアゾロン［式中Ｒ＿１は水素又は（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）アルキル基であり、Ｒ＿２は（Ｃ＿１−
   Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿２−Ｃ＿６）アルケニル、（
   Ｃ＿２−Ｃ＿６）アルキニル、（Ｃ＿３−Ｃ＿７）シク
   ロアルキル又は（Ｃ＿３−Ｃ＿７）シクロアルキル（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿６）アルキル基である］のアルカノイルチア
   ゾロンの強心有効量を含む、心不全の治療を必要とする
   患者の心不全の治療をするための組成物。 １１、Ｒ＿２が（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基である、
   特許請求の範囲第１０項の組成物。 １２、Ｒ＿１が水素、メチル又はエチル基である、特許
   請求の範囲第１１項の組成物。 １３、Ｒ＿２がメチル、エチル又はプロピル基である、
   特許請求の範囲第１０項の組成物。 １４、Ｒ＿１が水素、メチル又はエチル基である、特許
   請求の範囲第１３項の組成物。 １５、Ｒ＿２がエチル基である、特許請求の範囲第１０
   項の組成物。 １６、Ｒ＿１がメチル基、Ｒ＿２がエチル基である、特
   許請求の範囲第１０項の組成物。 １７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアルカノイルチアゾロン［式中Ｒ＿１は水素又は（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）アルキル基であり、Ｒ＿２は（Ｃ＿１−
   Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿２−Ｃ＿６）アルケニル、（
   Ｃ＿２−Ｃ＿６）アルキニル、（Ｃ＿３−Ｃ＿７）シク
   ロアルキル又は（Ｃ＿３−Ｃ＿７）シクロアルキル（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿６）アルキル基である］のアルカノイルチア
   ゾロンの有効量を含む、患者の心筋収縮力を強化するた
   めの組成物。 １８、Ｒ＿２が（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基である、
   特許請求の範囲第１７項の組成物。 １９、Ｒ＿１が水素、メチル又はエチル基である、特許
   請求の範囲第１８項の組成物。 ２０、Ｒ＿２がメチル、エチル又はプロピル基である、
   特許請求の範囲第１７項の組成物。 ２１、Ｒ＿１が水素、メチル又はエチル基である、特許
   請求の範囲第２０項の組成物。 ２２、Ｒ＿２がエチル基である、特許請求の範囲第１７
   項の組成物。 ２３、Ｒ＿１がメチル基、Ｒ＿２がエチル基である、特
   許請求の範囲第１７項の組成物。