JPS6299329A - 皮膚用抗炎症組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の分野］ 本発明はある種のサリチルアニリドを含む２級アミド化
合物を含有する皮膚用抗炎症組成物に係る。

［先行技術］ パネイチュア（　Ｎ　ａｔｕｒｅ）”　、　　２２２，
　　２７５　：　１９６９　；パジエイ・メト・ケム（
　Ｊ　、　Ｍｅｄ．　Ｃｔ＋ｅｍ．　）　”　。

月，　９７３（１９７１）　；　”ジェイ・メト・ダム
２′．暴。

１１７１（１９７１）　；“ジェイ・メト・ケム”、１
５。

５５１　（１９７２）　；　’“ジェイ・メト・ケム”
、１５。

８４８　　（１９７２）及び゛ジエイ・メト・ケム”、
１６。

４９３　　（１９７３）に、抗炎症活性を有する種々の
アミド化合物が報告されている。

日本特許公開、特開昭５６−１６１３２２号は抗細菌活
性を有する組成物を開示しており、この組成物は歯垢に
関連する微生物の生長を制御２１１１するのに特に阿 ［上式中、Ｚは置換基を含めて６〜３０個の炭素原子を
有する置換フェニル環であり、Ｒは置換基を含めて２〜
３０個の炭素原子を有する置換あるいは未置換のアルキ
ル又はフェニル基であり、Ｍは一ＣＮ．−Ｆ．ＮＯ　　
、−Ｈ．低級アルキルあるいは低級ハロアルキルから選
択される基である．］の化合物を含む新規な５−アシル
−サリチルアニリドを含有している。

日本特許公開、特開昭５７ー１１２３６０号にはＲ−Ｃ
＝Ｏ−基をＲ基に置き換えた類似の抗炎症組成物が記載
されている。

［本発明の組成物］ 本発明の皮膚用抗炎症組成物は下記式■より置換された
フェニル、即ち式 −であって、Ｒ４は −ＣＨＣ０ＯＨ，−ＣＯＯＣＨ３゜ −ＣＯＯＣＨ、−ＣＨＣＯＯＣＨ３゜ −ＣＨＣ００Ｃト＋、−Ｎｏ、、あるいは−ｃｘ　　ｘ
　　ｘ　　ｒアリ、Ｘ　　、Ｘ　　及び×３はハロゲン
原子であり、それ等は全て異なるハロゲン原子であって
もよく、２つ以上のハロゲン原子が同一のものでもよく
、Ｒ５はＨ，アルギル、シクロアルキルあるいはそれ等
の不飽和等何物、総数約２４までの炭素原子を含むアリ
ールあるいはへテロアリールであり、Ｘは一〇−〇−あ
るいはフェニル環にアルギル基を結合する共有結合であ
り、Ｙは−０１−１あるいは一００Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ２で
ある１の化合物を含有する。Ｒ３がＲ４により置換され
たベンゼン環の場合、Ｒ４は好ましくはバラ−Ｎｏ２．
メタ−ＣＯＯＣ２Ｈ５又はメタあるいはパラ−ＣＦ３で
ある。

本発明の皮膚用抗炎症組成物は、一種以上の式Ｉの化合
物を調剤上許容し得る担体ベヒクル中に含有し、相体ベ
ヒクルは石油ゼリー、ラノリン。

パラフィンワックス、アルカノール及びそれ等の混合物
、並びに下記する実施例に挙げるその他の同等のベヒク
ルとし得る。ベヒクルとして軟膏。

スティック、カプセル、タブレット、注射液あるいは懸
濁液、その他の溶液、シャンプー、石鹸。

クリーム、水、エアロゾル基材、医療用パッド。

医療用プラスター、医療用包帯、医療用ガービ。

医療用の生理用及び非生理用のタンポンを選択し得る。

式■の化合物を適当な担体と組み合わせて、点耳液、目
薬１点＾液、肛門用及び腟用座薬、浣腸剤、潅注液及び
リニメント、ゲル、ローション等とすることができる。

本発明の組成物は例えば耳。

目、榔１ロ、肛門、腟その他あらゆる患部器官あるいは
孔に適用し得るものである。

式■を有する化合物を例えば軟膏、スティックシャンプ
ー、石けん、クリーム、水あるいはその他の溶液、エア
ゾールベース、薬用パッド、薬用プラスター、薬用バン
テージ、薬用包帯（ｄｒｅｓ−ｓｉｎａｓ）、リニメン
ト剤、ゲルやローションの形態で皮膚に局所適用すると
、皮膚の炎症が軽減する。

皮膚炎症は、湿疹、乾前、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎
、アレルギー刊皮膚炎、ルックあるいは市ガシあるいは
イラクサ（ｓｔｒｎｇｉｎｇ　ｎｅｔｔ１８）による反
応の如き各種皮膚疾患により起こりうる。また、皮膚炎
症は、紫外線あるいは他の電磁放射線によって引き起こ
される組織損傷例えば日焼け、昆虫等による刺傷、熱傷
によっても起こる。

本発明の抗炎症組成物は式■を有する下記化合物の１種
もしくはそれ以上を含むことが好ましい。

（ａ）ｎ＝８．Ｘ、＝−Ｃ＝Ｏ−、Ｙ＝ｔ＝ドロキシ。

−１テ３−バラニトロフェニルの化合物（これをＡＮ−
１０と呼称する）； （ｂ）ｎ＝６．Ｘ＝−Ｃ＝０−、Ｙ＝ヒドメキシ。

−Ｒ３＝パラトリフルオロメチルフェニルの化合物（こ
れをＡＰＣＦ３−８と呼称する）：（ｃ）ｎ＝６．Ｘ＝
−Ｃ＝〇−、Ｙ＝ヒドロキシ。

−Ｒ３＝メタトリフルオロメチルフェニルの化合物（こ
れをＡＭＣＦ３−８と呼称する）；（ｄ）ｎ＝５．ｘ＝
共有結合、Ｙ＝ヒドロキシ。

−Ｒ３−パラニトロフェニルの化合物（これを５ＡＮ−
６と呼称する）； （ｅｌ　ｎ＝３．Ｘ−共有結合、Ｙ−ヒドロキシ。

−Ｒ３＝メタトリフルオロメチルフェニルの化合物（こ
れをＳ−４−Ｆと呼称する）；ｍ　ｎ＝７．Ｘ−−Ｃ＝
Ｏ−、Ｙ−ヒドロキシ。

−Ｒ３＝メタカルボエトキシフェニルの化合物（これを
ＡＣＢＸＥ−９と呼称する）；（ａ）ｎ＝８．Ｘ＝−Ｃ
＝Ｏ−、Ｙ＝ヒドロキシ。

−Ｒ３−ベンゾチアゾール−２−イルの化合物（これを
ＡＢＣ−４と呼称する）； （ｈｌ　ｎ＝１４．　Ｘ＝−Ｃ＝Ｏ−、Ｙ−ヒドロキシ
。

−Ｒ３＝チアゾール−２−イルの化合物（これをＲＶ　
−１９と呼称する）； （ｉ）ｎ＝８．Ｘ＝−Ｃ＝Ｏ−。

Ｙ＝ＣＨ＝Ｃｌ−１−ＣＯＯ−、−Ｒ３＝バラニトロフ
ェニルの化合物くこれをアクリロイルΔＮ−１０と呼称
する）： 許容されうる担体ベヒクル中の式■を有する第２アミド
の含有間は極めて少序で十分有効であり、多くの場合担
体ベヒクル１ｄあたり約０．１〜の濃度で十分である。

式■を有する第２アミドを局所適用するどき、接触時間
は極めて短かく（例えば１０秒）でも十分である。必要
に応じて、接触時間を約２４時間まで延ばしてもよい。

また必要に応じて、局所適用を所要回数繰り返してもよ
い。

式■のサリチルアミドは公知であり、文献にも記載され
ている。サリチルアミドの代表的な合成法（ただしこれ
に限定されるつもりはないが）は日本特許公報５６−１
６１３２２号に開示されているので、詳細な記載は省略
する。この化合物の一般的な製法は、低級アルキル（Ｒ
ａ）サリチル酸エステルと塩化アシル（ＲｘＣｏＣ１）
とをルイス酸の存在下で反応させて５−アシルサリチル
酸のエステルを形成し、次いでこの５−７シルサリヂル
酸ニスデルを加水分解し、得られた遊離酸を置換アミン
またはアニリン１−ＩＮ−Ｒ３と反応させて５−アシル
サリチルアミドを形成することからなる。本明細書中で
使用する°°低級アルキル″なる用語は、炭素数１〜４
のアルキルを指す。ＡＰＣＦ３−８およびＡＭＣＦ３−
８の場合Ｒはｎ−０７である。Ａ　Ｎ　−１０１７）場
合にはｎ−０９である。ＡＣＢＸＥ−９，ＡＢＣ−４，
ＢよヒＲＶ−１９＋７）ＩＵ合ニハ夫々ｎ−Ｃ，ｎ−Ｃ
およびｎ−Ｃｌ３である。

ＳＡＮ−６Ｆ３よびＳ−４−Ｆの場合には、酸塩化物Ｒ
ｘ−Ｃｏ−Ｃ１を晋通の塩化アルキルＲＣＲで置換する
ことによりフリーデルタラフトアシル化工程をフリーデ
ルクラフトアルキル化工稈ｒ：置換する。フリーデルク
ラフトアルキル化の初期工程を経由して製造されるＳ−
４−Ｆおよび５ＡＮ−６の場合、Ｒは夫々Ｃ４およびＣ
６× である。Ｒ３は置換ベンゼン環またはデアゾールもしく
はベンゾチアゾール環である。置換ベンゼン環の場合、
バラ位をＮＯ２で、メタ位を一〇〇〇Ｃ２Ｈ５で、パラ
もしくはメタ位を−ＣＦ　　で置換し１ｑる。Ｒ３が上
記した２種のへテロ環連結Ｍ（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ　
）の一つの場合には、第２アミド窒素原子はへテロ環連
結基のＮ　ｏ、　２炭素原子を介して連結されている。

上記したようにアクリロイルＡ　Ｎ　−１０は、Ａ　Ｎ
　−１０の２−ヒドロキシ基がＣＨ２＝ＣＨ−Ｃｏｏｌ
で置換されたＡ　Ｎ　−１０のアクリル酸誘導体である
。前記買換は、フェノール類のエステル化に通常利用さ
れている方法でＡ　Ｎ　−１０をエステル化することに
より行なわれる。即ち、ピリジンあるいは他の塩基中で
ＡＮ−１０をアクリロイルを用いてエステル化するとエ
ステル化生成物の７クリロイルＡ　Ｎ　−１０が得られ
る。

一般的な方法として、５−アシルもしくは５−アルキル
サリチル酸前駆体を、収率が最適で、副反応が少なく、
反応条件が面倒でなくかつ反応時間を短かくしてフリー
デルクラフトアシル化反応またはアルキル化反応を行う
のに適当であると一般に考えられている媒体もしくは反
応溶媒中で製造する。好ましい反応溶媒は二硫化炭素で
ある。

無水塩化アルミニウムまたは他のルイス酸を最初に二硫
化炭素に加え、混合物を例えば氷で冷却する。次いで、
アルキルサリチル酸エステル（例えばサリチル酸メチル
）とハロゲン化アシル（例えば塩化物、あるいはハロゲ
ン化アルキル）とを二硫化炭素あるいは他の溶媒中に含
む溶液を徐々に加える。温度は約１０℃以下に維持する
。約２４時間を要して反応完了侵、反応生成物を氷水に
注ぎ、混合物をエーテルの如き適当な溶媒で抽出する。

エーテルまたは他の抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。その後、エーテルまたは他の溶媒を
真空蒸発させる。得られた固体残漬をエタノールの如き
適当な溶媒に溶かし、アルカリ金属水酸化物溶液（例え
ば２Ｎ−ＮａＯＨ溶液）で処理する。約８０〜１２０°
に例えば水浴上で加熱後、物質（ＩＩＩａＳＳ）を冷却
し、適当な酸例えばＨＯｆｆでｐＨ約１に酸性化すると
生成物が沈殿する。エタノールを用いて再結晶すると、
初期のフリーデルクラフト反応物質が酸ハロゲン化物ま
たはハロゲン化アルキルによって精製された５−アシル
サリチル酸または５−アルキルサリチル酸が得られる。

５−アシルもしくは５−アルキルサリチル酸を適当な置
換アニリンまたは他のアミン（例えばＡ　Ｎ　−１０の
場合にはｐ−ニトロアニリン）とクロロベンゼンの如き
適当な反応溶媒中で反応させる。

望ましくは、５−アシルもしくは５〜アルキルサリチル
酸を予め、溶媒中で適当な温度（例えば約り５℃〜約８
０℃）でトリ塩化リンと反応させる。反応時間は通常約
１〜約５時間である。次いで、溶液を冷却し、適当な置
換アニリンまたはへテロ環アミン例えばｐ−ニトロアニ
リンを添加し、溶液を再び前記した如く適当な温度（例
えば約り５℃〜約８０℃）に約１〜約５時間加熱し、反
応が完結するまで例えば約２４時間環流させる。続いて
、溶媒を真空下で除去し、残渣を適当な溶媒例えばエタ
ノールと水との混合物を用いて再結晶することにより精
製する。得られた生成物は、本発明で使用するアミド化
合物である。

５−　ｎ〜デカノイルサリチル酸および前記酸からＡ　
Ｎ　−１０の合成方法は夫々日本特許公報第５６−１６
１３２２号の実施例１および２に詳細に記載されている
。

日本特許公報第５６−１６１３２２号の実施例３には、
平均体重２６５ｇの白色雌ラット１６匹に対して行なつ
たＡＮ−１０の毒性テストが記載されている。

前記実施例３では、Ａ　Ｎ　−１０の１同経口投与での
ＬＤ５ｏはオスポーン−メンデル（Ｏｓｂｏｒｎｅ−Ｍ
ｅｎｄｅｌ）白色ラットにおいＴ　２０００ｒＩ＃ｇ／
　Ｋｇ以上であるとの結論を得ている。

本発明における他の好ましい化合物、即ちＡＰＣＦ３−
８．ＡＭＣＦ３−８．８ＡＮ−６゜８−４−Ｆ、ＡＣＢ
ＸＥ−９，ＡＢＣ−４おＪ：びＲＶ　−１９の合成方法
は本質的に、Ａ　Ｎ　−１０に対する合成方法を各反応
物質を適当に置換させればよい。バテイスタ、ニー・ジ
ｘ　−（３ａｔｉｓｔａ、　ＡＪ）、”サリチルアニリ
ド；デザイン、合成およびデンタル　ブラークー形成微
生物の抑ｆｌｉｎｔ剤としてのイン・ごトロ評価（Ｓ　
ａｌｉｃｙｌａｎｉｌｉｄｅｓ　；Ｄｅｓｉｑｎ　、　
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　ａｎｄ　Ｉｎ　　Ｖｉｔｒ。

Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ａｓ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　
ｏｆ　　［）ｅｎｔａｌＰ　１ａｑｕｅ−Ｆ　ａｒｍｉ
ｎｇ　　Ｍ　ｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ　”　、バッ
フアローのニューヨーク州立大学の博士論文を参照され
たい。アクリロイルＡＮ−１０は前記したように、Ａ　
Ｎ　−＋ｏのフェノール性−〇Ｈ基をピリジン中、塩化
アクリロイルを用いてエステル化することによりＡ　Ｎ
　−１０から製造される。

他の合成方法は、日本特許出願用８４−２４９４４１号
および第８４−２４９４４２号明ＩＩに記載されている
。

実施例及び効果 以下の実施例で百分重分は重量による。

実施例１．２＆３および　較　４ １群５匹の雄性異系交配無毛マウスの耳に、公知の二価
カルシウムイオノホア（１ｏｎｏｐｈｏｒｅ）　（抗生
物質Ａ　−２３１８７）４．Ｏｎ　ｌ１ｏｌのアセトン
溶液（全容量１０成）を局所投与して炎症を誘発する。

この抗生物質はストレプトマイセス　カルトロイシス（
３ｔｒｅｐｔｏｎ＋ｙｃｅｓ　　ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉ
ｓ）に由来し、イオノホア活性（１ｏｎｏｐｈｏｒｉｃ
　ａｃｔｉｖｉｔｙ）を示す化合物の公知の群の１員で
ある。たとえば、プレスマン（Ｐｒｅｓｓｍａｎ　Ｂ、
　Ｇ、　）　、　　ｒイｔ　／　ホ７Ｑ）生物学的応用
（Ｂ　１ｏｌｏａｉｃａｌ　Ａ　ｐｐｌｉｃａ口ｏｎｓ
　ｏｆｌ　ｏｎｏｐｈｏｒｅｓＮ　、アンニュアル　レ
ビュー　オブバイオケミストリー（Ａ　ｎｎ、　Ｒｅｖ
、　Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　）。

第４５巻、第５０１頁（１９７６年）参照。この化合物
は、これをマウス背部に局所投与するインビボの腫瘍助
長研究において白血球湿潤、紅斑（皮膚の発赤）、浮腫
、上皮肥大とそれに続く上皮過形成を伴なう皮膚の刺激
を引き起こす潜在能を有することがわかっている。マル
クス（Ｍａｒｋｓ、　Ｆ　）　、フルシュデンベルガー
（Ｆ　ｕｒｓｔｅｎｂｅｒｇｅｒ、　Ｇ　）およびコラ
ナツツキイ（Ｋｏｗｎａｔｚｋｉ、　Ｅ）　、　　ｒ二
価カチオンイオノホアＡ　−２３１８７と腫瘍助長剤１
２−０−テトラデカノイルホルボル−１３−アセテート
によるマウス上皮のインビボ　プロスタグランジンＥ−
媒介マイトジエン刺＠　（ｐ　ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉ
ｎＥ−ｍｅｄｉａｔｅｄ　ＭｉｔＯＱＱｎｉＣＳｔｉｍ
ｕｌａｔｉｏｎ　０ｒｆｖｌ　ｏｕｓｅ　　Ｅ　ｐｉｄ
ｅｒｍｉｓ　　ｉｎ　　ｖｉｖｏ　ｂｙ　ｄｉｖａｌｅ
ｎｔｃａｔｉｏｎ　　１ｏｎｏｐｈｏｒｅ　　Ａ−２３
１８７ａｎｄ　　ｂｙ　　ｔｕａ＋ｏｒｐｒｏｍｏｔｅ
ｒ　　１２−　０−ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｙｌ　　　
ｏｈｏｒｂｏｌ−１３−ａｃｅｔａｔｅ）Ｊ　、キャン
サー　リサーチ（（：、　ａｎｃｅｒＲｅｓ、　）、第
４１巻、第６９６頁（１９８１年）参照）。

各々のマウスで片耳だけを処置し、もう１方の耳はコン
トロールとして未処置のままにする。

Ａ　−２３１８７の局所投与後４時間以内に時間と投与
けの双方に依存して処置したマウスの耳に急性炎症が生
じる。このイオノホアの投与３０分後にステロイド系（
ヒドロコルチゾン）抗炎症組成物と非ステロイド系（イ
ンドメタシン）抗炎症組成物を局所投与すると炎症が減
少する。

実施例１．２および３では、イオノホアＡ−２３１８７
の局所投与３０分後に５匹の雄性異系交配無毛マウスの
種々の群の処置した耳にそれぞれ化合物ＡＮ−１０，Ａ
ＰＣＦ３’−８及びＡＭＣＦ３−８を局所投与する。特
定的には、アセトンに溶かしたカルシウムイオノホア（
Ａ−２３１８７、４，０ｎ　ｍｏｌｅ、全容量ｉｏｍ＞
の局所投与３０分後、処置した雄性異系交配無毛マウス
の耳にアミド化合物１．５μ５ｏｌｅのアセトン溶液（
全容量１０１１１）を局所投与する。既に指摘したよう
に、各ケースで各マウスの１方の耳だけをテストに供し
もう１方の耳は処置しないでおくことによって各マウス
自体をそのコントロールとして利用する。イオノボア投
与４時間後に紅斑と浮腫を評価する。比較例４では３，
４°、５−トリブロモサリヂルアニリド（ＴＢＳ＞を同
様に投与する。

ＴＢＳは構造上、式Ｉで−Ｒで−Ｒ１と−Ｒ２が各々−
Ｂｒで−Ｒ３がパラ−ブロモ置換ベンゼン環である化合
物に非常に良く似ている。

上記のテストにおけるＡＮ−１０，ＡＰＣＦ３−８、Ａ
ＭＣＦ３−８およびＴＢＳの種々の程度の有効性を下記
表１にまとめて示す。

表−」− アミド　　浮腫の減少　紅斑の減少 化合物　　率（％）　　率（％） 実施例Ｉ　ＡＮ−１０５９５９ 実施例２　ＡＰＣＦ３−８　　　４８　　　　　５７実
施例３静ＣＩ’３４　　　８０　　　　　７６比較例４
　ＴＢＳ　　　　　　１２　　　　　３５抗炎症活性を
テストした４種のアミド化合物の表１に掲げたデータか
ら明らかなように、ＴＢＳだけが使用した濃度で実際上
不活性であり、一方ＡＮ−１０，ＡＢＣＦ３−８および
ＡＭＣＦ３−８は全て有効な抗炎症剤である。２種の異
性体ΔＰＣＦ３−８とＡＭＣＦ３−８　（これらは−Ｃ
Ｆ３基の位置が違っている）のうち、メタ異性体の方が
活性はかなり高い。すなわちメタ異性体はバラ異性体に
比べて浮腫減少活性で約３０％以上、紅斑点減少活性で
約２０％以上高い。

この事実は炎症減少および／または阻止プロセスにおけ
る構造／機能の関係を示唆している。また、式■のサリ
チルアミドの作用モードのＩｔｌとなる理論として、Ｔ
ＢＳが比較的有効性に劣るのはこの化合物のアルキル、
アルカノイルまたｔよ同様な−Ｒと−Ｒ２置換置換上記
定義参照）が−Ｂｒで置換されて脂質親和性が低下し、
そのため上皮透過が低下するためであるということが考
えられる。

友１」巳辷ユＵ 若い雄の成熟無毛異系交配マウス（３ｋｈ　；　ｈｒ−
１株）の耳に抗生物質Ａ　−２３１８７を４ｎｍｏ＋ｃ
投与して急性炎症を誘発する。その後、同じＨにＡＮ−
１０，ＡＭＣＦ３−８．ＡＣＢＸＥ−９，アクリロイル
ＡＮ−１０，Ｓ−４−Ｆおよび５ＡＮ−６のいずれかを
投与して浮１１！（炎症）の減少程度をみる。

これらの実施例で使用した方法は前に実施例で使用した
方法とは２点で異なっている。第１に、本実施例では試
験動物は種々の治療群に分け、各動物の各々の耳に同じ
処置を施こす、すなわら本実施例の試験動物は前の４つ
の実施例とは違って、　コントロールとしては使えない
。

第２番目に、紅斑の状態は記録しないので実際のＨのｌ
　ｆａを（浮腫の減少に対する）唯一のデータとして用
いる。耳の［の測定は、抗生物質Ａ−２３１８７か他の
コントロール物質を最初に投与した４時間後にＣＯ２ガ
スを使用して動物を殺して行なう。その後、耳の内面に
沿ってすぐにわかる特徴的な青線（ｒｉｄａｅ）に沿っ
て耳を切り取る。湿った状態と乾いた状態の耳の重量を
使用して存在する浮腫ずなわち炎症の程度を決定する。

研究へでは２８匹の試験動物をランダムに４つの治療群
（各群７匹）に分けて、次の耳９ａ置を行なう。

Ａ群−八−２３１８７ Ｂ群−Ａ−２３１８７＋ＡＮ−１０ Ｃ群−ＡＮ−１０ Ｄ群−アセトン 各動物に対する投与処置は、指定した試験物質の溶液（
またはＤ群の動物では純粋なアセトン）１０成容量を両
方の耳の外面に、すなわち耳１つにつき試験物質２０鱈
を適用することである。それぞれの物質のアセトン溶液
中の淵庶は、抗生物質Δ−２３１８７の溶液１０成用量
がこの抗生物質を４ｎ　０ＩＯＩＱ含有するような濃度
である。Ａ　Ｎ　−１０の場合のアセ１ヘン溶液の対応
する聞は１，５μｍｏｌｅである。Ａ群とＢ　Ｉｉｆの
動物【よ最初△−２３１８７のアセトン溶液で処置する
。Ｂ群だけの場合は抗生物質Ａ　−２３１８７の７セト
ン溶液を上記の量で適用した１７２時間復に適用した耳
にＡ　Ｎ　−１０のアセトン溶液を１０Ｉ１１適用する
。０群の動物には耳１つにつぎ、ＡＮ、−１０のアセト
ン溶液のみを１０１１１与える。Ｄ群の動物には純粋な
アセトンを耳１つめたり１０ｄ投与する。試験動物は全
て、Ａ群とＢ群の動物ではＡ　−２３１８７の投与侵、
０群とＤ群の動物では他の供試物質の投与復４時間復に
殺す。結果を下記表２にまとめて示す。

第２の研究（研究Ｂ）は、同一の便で輸送された２組の
マウス（全部で８０匹）を用いて２日間連続して行なう
。

第１の組の４０匹を５匹ずっ８グループに分けた。

１日目に６種のサリチルアミド：ＡＮ−１０゜ＡＭＣＦ
３−８．ＡＣＢＸＥ−９，アクリロイルＡＮ−１０，８
−４−Ｆ及びＳＡＮ−６を試験溶液にして５匹のｖＪ物
から成る各グループの未処置の耳に適用し、どの化合物
が炎症作用を持っているか否かを確めた。５匹の動物か
ら成る残りの２つのグループはコントロールとして使用
しそれらの４にはそれぞれ△−２３１８７及びアセトン
を適用した。試験物質及びコントロール物質のそれぞれ
の吊及び投与方法は研究Ａのところで記載したものと同
一のものである。試験した６種の化合物のどれらが認め
られる程度の炎症を誘発しないことが判った。

２日目に４０匹のマウスから成る第２の組をそれぞれ５
匹ずつの８つの組に更に分けて、問題の６種の化合物を
、研究Ａで記載の方法でＡ　−２３１８７を用いて炎症
を起こさせであるマウスの耳にこれもまた研究Ａで記載
した方法に従ってアセトン溶液にして適用した。１日目
に実施した研究と同じように、５匹の動物から成る残り
の２つのグループをコントロールとして用いそれらの耳
にはそれぞれアセトン及びＡ　−２３１８７を適用した
。

１日目と２日目に与えた各サリチルアミド化合物の量は
一定であり、試験溶液１０１１１当り１５μｌｌ１ｏｔ
であった。両日ともにＡ　−２３１８７を与えてから４
１．’ｉ間俊に動物を殺しそして結果を記録した。

表２に２日目における問題の３０匹の動物名々と、ツテ
に記載したようにコン１ヘロールとして用いた残りの１
０匹の動物の試験結果をまとめた。表２は試験した６種
のサリチルアミド化合物のそれぞれにつぎ観察された浮
腫（ｅｄｅｍａ）の減少率を示している。

一−２ ５，６ＡＮ−１０５５８１ ７アクリロイルＡＮ−１０＊　　　　８２８　　　　Ａ
ＭＣＦ３−８　　　　　　　　８１９　　　　ＡＣＢＸ
Ｅ−９７６ １ＯＳ−４−Ｆ　　　　　　　　　　　７０１１　　　
５ＡＮ−６５９ 率実験せず 上記の試験データによると試験した６種のサリチルアミ
ド化合物、Ａ　Ｎ　−１０，アクリロイルＡＮ−１０，
ＡＭＣＦ３−８．ＡＣＢＸＥ−９，８−４−Ｆ及び５Ａ
Ｎ−６は全て該試験条件下に於いて顕著な抗炎症効果を
示した。

Ａ　Ｎ　−１０に見られた活性レベルの違いはおそらく
１日目に試験した５匹の動物と２日目に試験した５匹の
動物の間の個体差とこの両日に於ける試験条件が同一で
なかったことによるものと思われる。このような違いは
各試験グループに於いてより多数の動物を用いること及
び出来るだけ同じ条件下で同時にこのような試験を実施
することによって減少させるかあるいはなくすことが出
来るであろう。

実施例１２ ΔＮ−１０化合物を活性成分として含む軟膏を調製した
。この軟膏は以Ｆの７，１１合でそれぞれ成分を含む： 成　　　　　分　　　　　　　　　　　　　　％Ａ　Ｎ
　−１０１ 無水ラノリン　　　　　　　　２ 粘性パラフィン　　　　　　　１０ 合色石油ゼリー　　　　１００になるまで添加ＡＮ−１
０をそれと等量の式１の化合物９例えばＡＰＣＦ３−８
．ＡＭＣＦ３−８．ＡＣＢＸＥ−９，アクリロイルＡＮ
−１０，Ｓ　−４−Ｆ及びＳΔＮ−６のいずれか１つ並
びにそれらの混合物と置換して、類似の軟膏を形成する
。

得られた軟膏を１　ｃｍ四方の罹患皮膚面積当り０．０
１〜５００埒の活性化合物を広げるのに充分な吊で皮膚
に塗布し炎症状態を治療した。

実施例１３ 二級アミドもまた固形状態の抗炎症組成物に含有され得
る。このような形態のものは唇又は他の身体部分への適
用を意図して棒型組成物として使われてきた。このよう
な組成物は０．００１〜１０％。

好ましくは０．０１％〜５％の式■の化合物、例えばア
クリロイルＡ　Ｎ　−１０，及び５０％へ・９８％、好
ましくは６０％〜９０％の軟化剤から主に成っている。

該組成物は更に本質的に１％〜２０％、好ましくは５％
〜１５％の適当な増粘剤、及び適宜乳化剤及び水を含む
ことも出来る。

式１の化合物を１種以上含む本発明に依る固形棒型組成
物は例えば以下の成分を切削し型取りして調製される： 成　　　　　　　分　　　　　　　　　　　　　％ＡＰ
ＣＦ３−８　　　　　　　　　　　　　１カルナウバロ
ウ　　　　　　　４０ レシチン　　　　　　　　　　４０ メチルセルロース　　　　　　１０ グリセロール　　　　　　　　５ 水　　　　　　　　　　１００になるまで添加する本実
施例で得られた固形棒を実施例１２で記載した軟膏と実
質的同じ方法で炎症を軽減すべく皮膚の上に塗布した。

実施例１４ この例は溶液形態の皮膚用抗炎症組成物の例である。該
組成物の溶液形態は主に、０００１％〜１０％、好まし
くは０．０１％〜５％の式■の化合物、例えばＡＣＢＸ
Ｅ−９、及び適当な＠機溶媒の残部から成っている。溶
媒又は溶媒系の一部として有用な適当なｆｒ１ｍ″＃Ｊ
質は以下の通りである：プロピレングリコール、グリセ
リン、エタノール、ソルビトールニスデル類、　　１，
２．６−ヘキサンドリオール、イソプロパツール、ジエ
チル酒石酸、ブタンジオール、及びそれらの混合物であ
る。このような溶媒系には水も含むことが出来る。

従って、溶液を以下の様に調製した。

成　　　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　％プ
ロピレングリコール　　　　　１０ グリセリン　　　　　　　　　　２７ ＡＣＢＸＥ−９１ エタール　　　　　　　　　　　　５０水　　　　　　
　　　　　１００になるまで添加するこの溶液を実施例
１２の軟膏について記載した方法と実質的に同じ方法に
よって罹患した皮膚に適用した。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ｎは３〜１４の整数、Ｒ＿３はチアゾール−２
   −イル、ベンゾチアゾール−２−イルあるいはＲ＿４に
   より置換されたフェニルで あり、Ｒ＿４は−ＣＨ＿２Ｒ＿５、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ
   、互変体対▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数
   式、化学式、表等があります▼、 −ＣＨ＿２ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ＿３、 −ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５、−ＣＨ＿２ＣＯＯＣＨ＿３、−
   ＣＨ＿２ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５、−ＮＯ＿２あるいは−Ｃ
   Ｘ＿１Ｘ＿２Ｘ＿３であり、Ｘ＿１、Ｘ＿２及びＸ＿３
   はハロゲン原子であり、Ｒ＿５はＨ、アルキル、シクロ
   アルキルあるいはそれ等の不飽和等価物、総数約２４ま
   での炭素原子を含むアリールあるいはヘテロアリールで
   あり、Ｘは−Ｃ＝Ｏ−あるいはフェニル環にアルキル基
   を結合する共有結合であり、Ｙは−ＯＨあるいは−ＯＯ
   Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ＿２である］の化合物を含有する皮膚用
   抗炎症組成物。
2. （２）式 I において、Ｒ＿３がＲ＿４により置換され
   たフェニルであり、Ｒ＿４が−ＣＸ＿１Ｘ＿２Ｘ＿３で
   あってＸ＿１、Ｘ＿２及びＸ＿３が同一のハロゲン原子
   である特許請求の範囲第１項に記載の抗炎症組成物。
3. （３）Ｘ＿１、Ｘ＿２及びＸ＿３がフッ素原子である特
   許請求の範囲第２項に記載の抗炎症組成物。
4. （４）式 I においてＲ＿３がＲ＿４により置換された
   フェニルでありＲ＿４が−ＮＯ＿２である特許請求の範
   囲第１項に記載の抗炎症組成物。
5. （５）式 I においてＲ＿３がＲ＿４により置換された
   フェニルでありＲ＿４がメタ−ＣＦ＿３である特許請求
   の範囲第１項に記載の抗炎症組成物。
6. （６）式 I においてＲ＿３がＲ＿４により置換された
   フェニルでありＲ＿４がパラ位置にある特許請求の範囲
   第１項に記載の抗炎症組成物。
7. （７）（ａ）ｎが８、Ｘが−Ｃ＝Ｏ−、Ｙがヒドロキシ
   でＲ＿３がｐ−ニトロフェニル；あるいは （ｂ）ｎが６、Ｘが−Ｃ＝Ｏ−、ＹがヒドロキシでＲ＿
   ３がｐ−トリフルオロメチルフェニル；あるいは （ｃ）ｎが６、Ｘが−Ｃ＝Ｏ−、ＹがヒドロキシでＲ＿
   ３がｍ−トリフルオロメチルフェニル；あるいは （ｄ）ｎが５、Ｘが共有結合、ＹがヒドロキシでＲ＿３
   がｐ−ニトロフェニル；あるいは （ｅ）ｎが３、Ｘが共有結合、ＹがヒドロキシでＲ＿３
   がｍ−トリフルオロメチルフェニル；あるいは （ｆ）ｎが７、Ｘが−Ｃ＝Ｏ−、ＹがヒドロキシでＲ＿
   ３がｍ−カルベトキシフェニル；あるいは（ｇ）ｎが８
   、Ｘが−Ｃ＝Ｏ−、ＹがヒドロキシでＲ＿３がベンゾチ
   アゾール−２−イル；あるいは（ｈ）ｎが１４、Ｘが−
   Ｃ＝Ｏ−、ＹがヒドロキシでＲ＿３がチアゾール−２−
   イル；あるいは （ｉ）ｎが８、Ｘが−Ｃ＝Ｏ−、Ｙがアクリロイルオキ
   シでＲ＿３がｐ−ニトロフェニル； あるいはその混合物である特許請求の範囲第１項に記載
   の抗炎症組成物。