JPS6311027B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は血液、血漿あるいは腹水などの体液中
の有害物質を除去することにより疾病を治療する
のに用いられる医療用吸着剤に関するものであ
る。 肝機能障害時や薬物中毒時に脳障害、肝壊死な
どの原因になるとみられる血液中の有害成分や腎
不全時の有害な代謝産物などを、活性炭やイオン
交換樹脂による吸着、透析あるいは過によつて
除去する療法が人工肝臓あるいは人工肝補助、人
工腎臓と称されて近年臨床的に実施されている。 このうち、吸着剤を用いる血液潅流法において
は、吸着剤粉末の血液中への遊離、血液の凝固、
溶血、血小板の減少などを避けるため、種種の被
覆剤で吸着剤を被覆することが行なわれてきた。
その代表例はポリヒドロキシエチルメタクリレー
トで被覆すること（米国人工臓器学会誌17，222
頁（1971））であり、この方法はコロジオンやゼ
ラチン等で被覆する方法にくらべ血液適合性がす
ぐれている。しかしながら、ポリヒドロキシエチ
ルメタクリレート等の親水性アクリレート類によ
る被覆のみでは被覆層の強度が弱く、その一部の
剥落がみられ、これを避けることが望まれる。 この目的のためには、吸着剤を被覆する際に用
いる重合体溶液中に適当な二官能性単量体（架橋
剤）や重クロム酸塩や遊離ラジカル触媒などの硬
化剤を混合して、被覆後の熱処理などによつて架
橋硬化させる方法が知られている（特開昭50−
76219）がこの方法では未重合の架橋剤や、硬化
剤の一部がわずかに被覆層中に混入し、使用時に
血液中へ溶出する可能性は否定できない。 なお、本発明と同様な後架橋剤としてはエポキ
シド類が知られている（特開昭53−22178）。この
エポキシ基を有する重合性単量体を共重合成分と
してヒドロキシエチルメタアクリレートを重合し
た場合には、重合中あるいは精製中さらには保存
中に不溶化することがある。例えば、グリシジル
メタクリレートを数％以上使用した時、しばしば
溶媒であるエタノールに対して不溶化するなどの
問題を起こしやすい。また、エポキシド類は水に
難溶性のものが多く水洗効果が小さくて、被覆層
中へのモノマーの残留の可能性も否定できない。 本発明は、これらの可能性を除去し、被覆後に
被覆層を架橋することによつて被覆層の強度を向
上し、吸着剤自身及び被覆層からの微粒子の発生
を防止し、かつ未反応で残存すると溶出する可能
性のある低分子架橋剤あるいは硬化剤を用いず
に、被覆剤である重合体（低分子量物を含む）の
溶出をなくすために、Ｎ―メチロール基またはＮ
―メチロールエーテル基を有する重合性単量体を
重合成分の一つとする親水性（メタ）アクリレー
ト系重合体を該吸着剤の被覆層として用いること
を特徴としている。 以下に、本発明による血液浄化用吸着剤の構成
について詳述する。 吸着剤としては、活性炭、アルミナ、シリカ、
イオン交換樹脂、有機系合成吸着剤（アンバーラ
イトXADなど）など、従来用いられている吸着
剤が用いられる。吸着剤の形状はなるべく角や稜
がないもの、即ち真球状もしくはそれに近い形状
が、微粒子の発生を防止する為及び凝血や溶血を
防止する為に適当であり、活性炭を用いる場合に
は特に石油ピツチを原料とする球状活性炭が好適
である。吸着剤の寸法は径0.1〜５mm、特に0.5〜
１mm程度のものが吸着性能が大きく、圧損失が少
ないので好ましい。従つて親水性（メタ）アクリ
レート系重合体を被覆した球状活性炭吸着剤は、
当該技術として最も好ましい組合せである。 本発明の被覆層の母体となる親水性（メタ）ア
クリレート系共重合体とは、親水性アクリレート
系または親水性メタクリレート系共重合体であ
り、該重合体の主成分として用いられる単量体と
しては、 一般式 または、一般式 （但し（）、（）においてR₁は水素または
メチル基；R₂は置換基を有するまたは有しない
炭素数２〜３の二価アルキレン基もしくはポリ
（オキシアルキレン）基；R₃，R₄は水素または炭
素数１〜３のアルキル基で、該アルキル基はさら
に水酸基、アミノ基などの極性置換基を存しても
よい） で表わされる、置換または未置換のヒドロキシま
たはアルコキシアルキル（メタ）アクリレート
類、アミノまたはアルキルアミノ（メタ）アクリ
レート類もしくはポリ（アルキレングリコール）
（メタ）アクリレート類などの親水性（メタ）ア
クリレート類からなる単量体の群から選択される
一種または二種以上の単量体が適当であり、具体
的には、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒド
ロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピル
メタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレー
ト、ポリエチレングリコールモノメタクリレー
ト、ポリエチレングリコールモノアクリレート、
ポリプロピレングリコールモノメタクリレート、
ポリプロピレングリコールモノアクリレート、メ
トキシエチルメタクリレート、メトキシエチルア
クリレート、ジメチルアミノエチルメタクリレー
ト、ジメチルアミノエチルアクリレートなどがあ
げられる。 また、本発明の特徴である被覆層の強度向上及
び溶出防止のために添加されるＮ―メチロール基
またはＮ―メチロールエーテル基を有する重合性
単量体としては、 一般式 （但しR₁，R₂，R₃は水素またはメチル基；R₄
は水素または炭素数１〜４のアルキル基）で表わ
される単量体群から選択される単量体、具体的に
はＮ―メチロールアクリルアミド、Ｎ―メチロー
ルメタクリルアミド、Ｎ―ｎ―ブトキシメチルア
クリルアミドなどが好適であり、特に被覆層の強
度向上及び溶出防止のために熱処理によつて架橋
する際に生ずる生成物が水である、Ｎ―メチロー
ルアクリルアミドおよびＮ―メチロールメタクリ
ルアミドが適する。 親水性（メタ）アクリレート系共重合体は、上
記（），（）から選択された単量体を主成分と
し、（）から選択されたＮ―メチロール基ある
いはＮ―メチロールエーテル基を有する単量体を
共重合成分として、溶液重合、懸濁重合などの通
常の方法で重合して調製される。これらＮ―メチ
ロール基あるいはＮ―メチロールエーテル基を有
する単量体の仕込割合は全単量体中0.1〜30重量
％、好ましくは0.1〜５重量％、通常0.1〜１重量
％で十分である。 その際、親水性重合体の機械的性質を改善する
ために、親水性を損わない程度のエチレン系不飽
和単量体（たとえばアクリロニトリル、メタクリ
ロニトリル、酢酸ビニル、アルキルアクリレー
ト、アルキルメタクリレート、アルコキシアルキ
ルアクリレート、アルコキシアルキルメタクリレ
ートなど）を添加することも可能である。これら
共重合体の添加量は50wt％以下、通常30％以下
で十分機械的性質に寄与できる。 さらに、血液適合性を改善するために、水への
不溶性を維持できる範囲内でスルホン酸基を有す
る重合性単量体（たとえばｐ―スチレンスルホン
酸、アリルスルホン酸、スルホエチル（メタ）ア
クリレートなど、あるいは該単量体のアルカリ塩
など）を添加することも可能である。 重合法の一例として溶液重合の例を挙げると、
メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド
あるいは、それらと水、アセトンなどの混合溶媒
などの溶媒中、アゾビスイソブチロニトリル、ア
ゾビス―２，４―ジメチルバレロニトリル、ジイ
ソプロピルパーオキシカーボネート、ターシヤリ
ーブチルパーオクトエートなどの通常のラジカル
重合開始剤を用いて100℃以下、好ましくは30〜
70℃で重合して得られる。得られる重合体は非溶
媒中で洗浄あるいは繰返し沈澱することによつて
精製する。好ましい精製法は重合体を水中に沈澱
させて洗浄する方法である。Ｎ―メチロール基あ
るいはＮ―メチロールエーテル基を有する重合性
単量体は水への溶解度が極めて高く、同様な後架
橋剤である水難溶性のエポキシド類にくらべ残留
の可能性がはるかに少なく、好ましい共重合添加
成分である。得られた重合体はメタノール、エタ
ノールあるいはアセトンなど適当な溶媒の溶液と
し、浸漬、吹付けもしくは湿式凝固法などにより
吸着剤を被覆することができる。その際の溶液の
重合体濃度は0.01〜５％、好ましくは0.2〜２％
である。 被覆後は風乾ののち、70〜150℃で熱処理する
ことにより、被覆層を構成する重合体は、その中
に含まれるＮ―メチロール基あるいはＮ―メチロ
ールエーテル基の反応のため架橋不溶化し、耐摩
耗性が向上し、微粒子の発生が大巾に低減し、さ
らに医療用として不可欠な滅菌操作（特に高圧蒸
気滅菌）の際、被覆層からの溶出を抑制すること
ができる。 また、被覆工程を二回以上行なうことにより、
この効果はさらに確実にすることができる。 本発明で得られた、被覆された吸着剤は、高圧
蒸気、乾熱、エチレンオキサイドやホルマリンな
どの薬剤もしくは放射線照射などで滅菌したの
ち、血液の直接潅流吸着あるいは血漿の潅流吸着
さらには限外過や腹水の潅流吸着などにより、
毒物中毒、肝性昏睡、腎不全などの治療および保
存血液中の有害物質の除去など、体液中の有害物
質の除去による疾病の予防および治療に用いられ
る。 以下に本発明をさらに具体的に示すために実施
例を示す。 実施例１および比較例１〜４ ヒドロキシエチルメタクリレート99.0部、Ｎ―
メチロールアクリルアミド0.9部、アゾビス―２，
４―ジメチルバレロニトリル0.1部、エタノール
600部（以上重量部）の混合液をアルゴン中50℃
で16時間かくはんして得た共重合体溶液を水中に
入れ、生じた沈澱物を小さく破砕して水で充分洗
浄した。洗浄後遠心法で水切りした含水重合体を
エタノールに溶かし、乾燥重合体として0.5％の
溶液として被覆液を調製した。 太洋化研(株)製球状活性炭BAC―MUL（粒径0.4
〜0.8mmの球状）を前洗浄、乾燥後、活性炭：被
覆液＝１：２の割合で浸漬した。 この活性炭を過、風乾、80℃で一夜乾燥後、
さらに120℃で１時間熱処理し、ついで水中で充
分洗浄した。この試料および比較のため充分水で
洗浄したが被覆処理を施さない上記球状活性炭
（比較例１）、ヒドロキシエチルメタクリレートの
みの単独重合体で被覆した上記球状活性炭（比較
例２）、ヤシガラ破砕炭の試料としてスミス・ア
ンド・ネフユー社の血液浄化用カラム「ヘモコー
ル」に用いられている破砕炭（比較例３）及び
0.5％コロジオン溶液（エタノール／エーテル）
を用いて被覆した球状活性炭（比較例４）の計５
種を用いて以下の如く吸着性能、微粒子の発生及
び溶出性の評価を行なつた。 １ 吸着性能 クレアチニン20mg／dl、アルブミン１ｇ／dlを
含むPH7.4のリン酸緩衝生理食塩水溶液150mlに試
料活性炭2.5ｇを加えて、37℃で100r・ｐ・ｍ・
のしんとう下、２時間の吸着を行なつた。その際
のクレアチニンの吸着量を表１に示す。 ビタミンＢ―₁₂40mg／dlを添加したAKソリタ
溶液（清水製薬(株)製人工腎臓用透析液を35倍希釈
した溶液）150mlに試料活性炭2.5ｇを加えて、37
℃で100r・ｐ・ｍ・のしんとう下、２時間の吸着
を行なつた。その際のビタミン―B₁₂の吸着量を
表１に示す。

【表】 ２ 微粒子の発生 試料活性炭５ｇをコールターカウンターの電解
液コールターイソトン25mlに加え、37℃で100r・
ｐ・ｍ・のしんとう下に３時間振とうし、その上
澄液をコールターカウンターで測定した。1.4〜
28ミクロンの粒径の微粒子の測定を注射用蒸留水
５ｇをブランクとし、表２に示す。

【表】 ３ 溶出性 試料活性炭10ｇに水50mlを加え、蒸気滅菌器で
121℃，20分間加熱滅菌し、放冷後上澄液30mlを
とり、これに0.01N―KMnO₄水溶液20mlを加え、
0.01N―Na₂S₂O₃水溶液で滴定した。 水10ｇを試料としたブランクとの滴定量の差を
表３に示す。

【表】 表１〜３の結果から、本発明吸着剤の実施例１
のみが、クレアチニン及びビタミンB₁₂の吸着
量、微粒子の発生度、溶出性が共に優れた値を示
していることがわかる。 実施例 ２ ヒドロキシエチルメタクリレート75部、Ｎ―メ
チロールアクリルアミド4.9部、メチルメタアク
リレート20部、アゾビス―２，４―ジメチルバレ
ロニトリル0.1部、エタノール600部の混合液を用
いて、実施例１と同様の方法で調製した共重合体
をエタノール／アセトンの混合溶媒に溶かし、濃
度0.5％の被覆液を調製した。 この被覆液を用いて実施例１同様の方法で被覆
した活性炭の吸着性能は、クレアチニン吸着量
11.5mg／ｇ、ビタミンB₁₂吸着量16.7mg／ｇと高
く、微粒子の発生はブランク注射用蒸留水並みで
あり、溶出性も滴定量0.1ml（ブランクとの差）
と非常に少なく、良好な被覆層が形成された。 実施例 ３ 実施例１で得られたヒドロキシエチルメタクリ
レート／Ｎ―メチロールアクリルアミド共重合体
で被覆した球状活性炭を内容積200mlの円筒状カ
ラムにつめ、前日に両腎を摘出した犬の大腿動静
脈に人工腎臓透析用回路KV―102（クリニカルサ
プライ社製）を用いて接続し、200ml／分の流量
で血液潅流実験を行なつた。その結果、血中クレ
アチニンは2.3mg／dlから0.6mg／dlに低下し、か
つ活性炭カラムを接続しない場合、覚醒しないネ
ンブタール麻酔下の犬が、この実験では約20分毎
に覚醒し、そのたび毎にネンブタール（大日本製
薬）１mlづつを追加投与する必要があり、吸着に
よる血液浄化効果が認められた。 その間、凝血及び溶血は全く認められず、血小
板の減少率もわずか20％以下にとどまり、安定し
た血液潅流を行ない得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 後架橋剤としてのＮ―メチロール基またはＮ
   ―メチロールエーテル基を含む重合性単量体を共
   重合成分の一つとする親水性（メタ）アクリレー
   ト系共重合体を被覆してなる医療用吸着剤。