JPS63139193A

JPS63139193A - シアル酸誘導体１，７−ラクトン

Info

Publication number: JPS63139193A
Application number: JP28566986A
Authority: JP
Inventors: Naokazu Sugiyama; 杉山　直和; Hiroshi Sugai; 菅井　啓; Motoaki Gotou; 後藤　元彰; Chieko Ban; 伴　千恵子; Kimio Furuhata; 古畑　公夫; Haruo Ogura; 小倉　治夫; Yoshiyasu Shidori; 志鳥　善保
Original assignee: Mect Corp
Current assignee: Mect Corp
Priority date: 1986-11-28
Filing date: 1986-11-28
Publication date: 1988-06-10

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、新規なシアル酸誘導体に関し、さらに詳しく
は、免疫調整剤、抗ウィルス剤として利用される新規な
シアル酸誘導体１．７−ラクトンに関する。

〔従来の技術〕

Ｎ−アセチルノイラミン酸を始めとするノイラミン酸誘
導体、すなわちシアル酸誘導体は、動物界あるいはいく
つかの細菌類などの細胞表面にシアロ複合体（糖蛋白質
、糖脂質、オリゴ糖および多糖）として広く存在するこ
とが知られている。

上記シアル酸誘導体は、近年、神経機能、癌、炎症、免
疫、ウィルス感染、分化、ホルモンレセプターなど医学
ならびに薬学分野において重要視されている化合物であ
り、細胞表面に局在する特異な活性分子として注目され
つつある。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、前記シアロ複合体においてシアル酸誘導
体が演する役割については、従来より種々の説が唱えら
れてはいるものの、未だ不明の点も多く、いずれも推測
の域を出るに至っていないのが現状である。

また、このシアル酸誘導体は、多くの天然物有機化学者
によっても研究され、既に単純な構造の各種誘導体が合
成されているが、未だ顕著な生理活性を示す誘導体は見
出されてはいない。

本発明者は、上記シアル酸誘導体について研究を重ねた
結果、新規な組成を有するシアル酸誘導体１．７−ラク
トンを見出した。

また、本発明者は、この新規シアル酸誘導体１゜７−ラ
クトンの生理活性作用について研究したところ、これら
が有用な生理活性作用を示すことを見出し、本発明を完
成させるに至ったものである。

本発明の目的は、生体膜成分の一種であるシアル酸から
導かれる新規なシアル酸誘導体１．７−ラクトンを提供
することにある。

また、本発明の他の目的は、免疫調整作用など有用な生
理活性作用を示す新規なシアル酸誘導体１．７−ラクト
ンを提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明のシアル酸誘導体１．７−ラクトンは、一般式（式中、Ｒ１はＣＨ３、ＣＯＣＨ３およびＣ０Ｃ５Ｈｓ
からなる群より選択された置換基、Ｒ２はＨ，ＣＯＣＨ
３およびＣＯＣｓ　Ｈｓ　からなる群より選択された置
換基、Ｒ３はＣＯＣＲ３およびＣＯＣ６Ｈ５からなる群
より選択された置換基をそれぞれ表す。）で示される。

上記一般式で示されるシアル酸誘導体１．７−ラクトン
は、下記の一般式ＣＩ’１（式中、ＲはＨまたはＣＨ３を表す）で示されるＮ−アセチルノイラミン酸（または、その誘
導体）と、無水酢酸、ピリジンあるいはベンゾイルクロ
ライドなどのアシル化剤とのアシル化反応によって合成
することができる。

上記製造方法は、一工程でラクトン環の形成およびアシ
ル化反応が行われるため、工業的に極めて有利であると
いう利点がある。

〔作用〕

本発明者は、次のような方法により、前記一般４一式で示される本発明のシアル酸誘導体１．７−ラクトン
が顕著な免疫調整作用を有することを確認した。

■　［：ｏｎＡによるマウス膵臓リンパ球活性化に対す
る作用：生体内のＴ細胞は、ＣｏｎＡにより非特異的に活性化さ
れるが、この反応系に上記シアル酸誘導体１゜７−ラク
トンを加え、その作用を検討した。

すなわち、ＢＡＬＢ／Ｃマウスより得た牌ｆｆｌ’Ｊン
パ球（ＳＰＣ）にＣｏｎＡおよびシアル酸誘導体１．７
−ラクトンをそれぞれ加え、ミクロプレート上で５％Ｃ
０２を与えながら、３７℃で２０数時間培養した。これ
に、トリチウムで標識したチミジンを加え、さらに３７
℃で１０数時間培養後、ＳＰＣを収集し、シンチレーシ
ョンカウンターでこのＳＰＣに取り込まれた３Ｈ−チミ
ジンの量を測定した。

その結果、３Ｈ−チミジンの取り込み促進・増強が認め
られ、これにより、本発明のシアル酸誘導体１，７−ラ
クトンは、ＣｏｎＡによるＴ細胞活性化に対する増強作
用を示すことが確認された。

■　マウス膵臓リンパ球の免疫グロブリン産生に対する
作用：前記■の実験によってＴ細胞活性化作用を示したシアル
酸誘導体１．７−ラクトンについて、さらに免疫グロブ
リン産生に対する作用をプラーク形成細胞（ＰＦＣ）の
数を測定することにより検討した。

すなわち、まず、前記■の実験で用いた牌ｆｌｉｔ　Ｉ
Ｊンパ球（ＳＰＣ）に羊赤血球（ＳＲＢＣ）および本発
明のシアル酸誘導体１．７−ラクトンを加え、３７℃で
５日間培養した。

次いで、得られた感作ＳＰＣに、再び５ＲＢＣおよび補
体を加え、されにカニンガム・チャンバー中において３
７℃で３〜１２時間培養した後、ＰＦＣＯ数を数えた。

その結果、ＰＦＣの減少が認められ、かつ細胞生存度は
対照標準と同等であったことから、本発明のシアル酸誘
導体１．７−ラクトンは、免疫グロブリン産生に対する
抑制作用の増強を示すことが確ε忍された。

上記■、■の実験結果により、本発明のシアル酸誘導体
１．７−ラクトンは、抑制Ｔ細胞の活性化により免疫グ
ロブリン産生を抑制するものと考えられる。

従って、例えば膠原病などの自己免疫疾患においては、
抑制Ｔ細胞の機能低下が認められていることから、抑制
Ｔ細胞活性化作用を有する本発明のシアル酸誘導体１．
７−ラクトンは、免疫調整剤として、臨床的応用の有用
性が期待される。

〔発明の効果〕

以上のように、本発明の新規シアル酸誘導体１゜７−ラ
クトンは、抑制Ｔ細胞の活性化により免疫グロブリン産
生を抑制するという生理活性作用を示すことから、免疫
調整剤としての臨床的応用が期待される有用な化合物で
ある。

以下、本発明を実施例により説明するが、以下の実施例
は、単に本発明を説明するためのものであり、従って勿
論本発明を限定するためのものではない。

〔実施例１〕〈５−アセトアミド−２，４，８，９−テトラ−０−ア
セチル−β−Ｄ−グリセローＤ−ガラクトー２−ノ二二
ロピラノソノー１，７−ラクトンの合成〉Ｎ−アセチルノイラミン酸４．６４　ｇに無水酢酸２０
ｍ１およびピリジン２０−を加え、室温で１８時間撹拌
した。反応液にエタノールを加え、過剰の無水酢酸を処
理した後、溶媒を留去した。残留物に精製水を加え、ク
ロロホルムで抽出し、クロロホルム層を水洗後無水硫酸
ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物をエタノー
ルにて再結晶し、無色結晶２．２１　ｇを得た。（収率
３２．０％）〔化合物の物性値〕分子式　　Ｃｌｓ　Ｈ２５Ｎ　Ｏ＋　２分子量　　４５
９．４０融　　点　　　２０７〜２０９℃ 空間群　　Ｐ２，２，２゜結晶系　　斜方晶系格子定数　ａ　＝１５．４２６（２）　　人ｂ　＝　１
５．７８６　（２）人ｃ　＝　９，２３５（２）人８一体　　積　　　２２４８．９　　　Ａ３密　度　　計算
値　１．３５７　ｇ／ｃ＆実測値　１．３５　　ｇ／＋
ｍ最＃Ｒ値　５．９％ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣｊ！　３）
、δ（ＴＭＳ）　　：〇Ａｃ　　ｘ　　４．ＮＡｃ　　
　２．０６（３Ｎ、ｓ）、　　２．０７ＤＨ，ｓ）。

２．１０（３Ｎ、ｓ）、　２．ＩＮ：Ｅ、ｓ）。

２、１２　（３Ｎ、　ｓ）　。

２、１５　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝３．８および１４．
５１（ｚ、　３−Ｈａｘ）２．３７（ＩＨ，ｂｒｏａｄ
、ｄ、　Ｊ＝１４．５Ｈｚ、３−Ｈｅｑ）４．１９〜４
．２４（２Ｎ）。

４．２９（１Ｎ、ｄｄ、Ｊ＝４．１よび１２．７Ｈｚ、
　９−）１）４、６４（１Ｎ、　ｄ、　Ｊ　＝８．４Ｈ
ｚ、　５−ｔｌ）４、７４（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝２．
４および１２．７Ｈｚ、　９−Ｈ）５．１０〜５．４８
（２Ｎ）。

６．１４（１１６，Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＮＨ）１２１７、
　７３３゜原子座標〔実施例２〕くメチル　５−アセトアミド−４，８，９−）ジ−０−
アセチルーβ−ＤＩ’リセローＤ−ガラクト−ノニュロ
ピラノシドノー１，７−ラクトンの合成〉Ｎ−アセチルノイラミン酸のメチルβ−グリコシド３１
３ｍｇをピリジン１　ｍｌ、に溶解し、水冷下でＤＣＣ
（Ｎ、Ｎ″−ジシクロへキシルカルボジイミド）を２５
０　ｍｇ加え、室温で１６時間撹拌した。

この反応液を水１０ｍ１に加え、析出した沈澱物を濾別
するとともに濾液を減圧下で乾固し、これに無水酢酸２
ｉとピリジン１ｍｌを加え、１２時間室温で放置した後
、反応液を水２０−に加え、クロロホルムで抽出した。

抽出液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した
。残った油状物は、クロロホルム−メタノール（５０：
１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
分離、精製し、無色の粉末１１０ｍｇ（収率２６％）を
得た。

〔化合物の物性値〕

元素分析　Ｃ＋　ｓ　Ｈ２Ｓ　Ｎ　Ｏ＋　＋計算値　Ｃ
：４９．８９．　Ｈ：５．７７、　　Ｎ　：３．２３゜
実測値　Ｃ：４９．８５．　Ｈ：５．７９．　　Ｎ　：
３．１５゜〔α）Ｄ＋６７°　（Ｃ＝０．６　メタノー
ル）’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（４００ＭＨｚ、　　ＣＤＣＩ
　ｓ）、　　δ（ＴＭＳ）　：〇へｃ　　ｘ　　３．Ｎ
ＡＣ２，０３（６Ｎ、Ｓ）、　　２．０８（３）１．Ｓ
）。

２、０１　（３Ｈ，ｓ）。

３．３７（３Ｈ，ｓ　　ＯＭｅ）。

２、０１　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝　３．５　および１
５．２Ｈｚ、　３−Ｈａｘ）２．２６（ＩＨｂｒｏａｄ
、ｃｌ、　　Ｊ＝１５．２１１ｚ、３−Ｈｅｑ）４．１
６（ＬＨ，ｂｒｏａｄ、ｓ、　　５−Ｈ）４、１７　（
ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝５．０および１２．４Ｈｚ、　９
−１１）４．２３（ＬＨ，ｂｒｏａｄ、ｓ、　　６−Ｈ
）４、６１（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝０．４および８．０
Ｈｚ、　？−Ｈ）４、６６（ＬＨ，ｂｒｏａｄ、　ｄｃ
ｌ、　Ｊ　＝５．０および１２．４ｌ−１ｚ。

９−■）５．０７（ＬＨ，ｂｒｏａｄ、ｓ、　　４−Ｈ）５、２
３　（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ　＝　２．４．５．０および
８．０Ｈｚ。

８−Ｈ）６Ｊ５’（ＩＨ，ｂｒｏａｄ、ｓ、　　ＮＨ）〔実施例
３〕く５−アセトアミド−２，４，８，９−テトラ−０−ベ
ンゾイル−β−Ｄ−グリセローＤ−ガラクトーノニュロ
ピラノソノ−１，７−ラクトンおよび５−アセトアミド
−２，８，９−）ジ−０−ベンゾイルーβ−Ｄ−グリセ
ロ−Ｄ−ガラクト−ノニュロピラノソノ−１，７−ラク
トンの合成〉Ｎ−アセチルノイラミン酸３０９　ｍｇを
ピリジン５ｒｄ、に溶解し、アルゴン気流下で氷冷し、
ベンゾイルクロリド１ｍｌを徐々に加えた後、２時間氷
冷した。引き続き１２時間室温で放置した後、反応液を
水５０ｍ１に加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出
液から炭酸水素す）　＋Ｊウム水溶液可溶物を除き、無
水硫酸テトラリムで乾燥、濾過した後、溶媒を留去、乾
固した。残った油状物は、クロロホルムを用いてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて分離、精製した。

５−アセトアミド−２，４，８，９−テトラ−Ｏ−ベン
ゾイル−β−Ｄ−グリセローＤ−ガラクトーノニュロピ
ラノソノ−１，７−ラクトン２８２ｍｇ（収率４０％）
と５−アセトアミド−２，８，９−）リ−０−ベンゾイ
ル−β−Ｄ−グリセロ−〇−ガラクトーノニュロピラノ
ソノ−１，７−ラクトン１２０ｍｇ（収率２０％）をそ
れぞれ無色の粉末として得た。

〔５−アセトアミド−２，４，８，９−テトラ−０−ベ
ンゾイル−β−Ｄ−グリセローＤ−ガラクトーノニュロ
ピラノソノ−１，７−ラクトンの物性値〕元素分析　Ｃ３９Ｈ３３Ｎ　Ｏ１２計算値　Ｃ：６６．２０．　Ｈ：４．６７、　　Ｎ　：
１．９８゜実測値　Ｃ：６５．８０．　Ｈ：４．９２．
　　Ｎ　：１．８ｇ。

〔α〕。＋２６°　（Ｃ＝１．０　メタノール）’Ｈ−
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣβ３）、δ（ＴＭＳ）　
：２、０２　（３Ｎ、　ｓ、　ＮＡｃ）２、５５　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝４．０および１４．
８Ｈｚ、　３−Ｒａｘ）２、６４　（ＩＩＩ、　ｄｄ、
　Ｊ　＝　ｌ、　ｐ、および１４．８Ｈｚ、　３−ｆｌ
ｅｑ）４．４５（１Ｎ、ｂｒｏａｄ、ｓ、　６−Ｈ）４
．４７（１Ｎ、ｂｒｏａｄ、ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　
５−Ｈ）４．９０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．５および１２
．８Ｈｚ、　９−Ｈ）５．０７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９．
１Ｈｚ、　７−Ｈ）５、１３（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝２
．４および１２．８Ｈｚ、　９−Ｈ）５．５６（１Ｂ、
ｂｒｏａｄ、ｓ、　４−Ｈ）６、０４（１）１．　ｄｄ
ｄ、　Ｊ　＝２．４．３．５および９．１）１ｚ。

８−Ｈ）６．２６（１Ｎ、ｄ、　　Ｊ＝８．５１４ｚ、　　ｆｉ
ｌＩ）７．２５−７．６５．　７．９３−８．０７゜（
１２Ｈおよび８８．　　ベンゾイル基）Ｉ　Ｒｖｆｆｉ
、、　ｃｍ−’　：　　１７７０．１？２３．１６７０
．１６００゜１５８５、１５３０゜〔５−アセトアミド−２，８，９−１−り一０−ベンゾ
イル−β−Ｄ−グリセローＤ−ガラクトーノニコロピラ
ノソノ−１゜７−ラクトンの物性値〕元素分析　Ｃ３２Ｈ２９Ｎ　Ｏ，。

計算値　Ｃ：６３．６８．　Ｈ・４．８１．　　Ｎ　：
　２．３２゜実測値　Ｃ：６３．４２．　Ｈ：４．８９
．　　Ｎ　：２．１５゜〔α〕。＋７°　（Ｃ＝１．０
　メタノール）’Ｈ−ＮＭＲ（４０（ＩＭＩ（ｚ、　Ｃ
Ｄ［１３）、　　δ（ＴＭＳ）：１．８７（ＬＨ，ｓ、
−叶）１．９７（３８，Ｓ、　　ＮへＣ）２、２９（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝３．　Ｑおよび１４．
０Ｈｚ、　３４ａｘ）２．４４（１１（、ｂｒｏａｄ、
ｓ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、　３−Ｈｅｑ）４．２７（ＬＨ
，ｂｒｏａｄ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、　５−Ｈ）４、３
１　（ｌｔｌ、　ｂｒｏａｄ、　ｓ、　　４−Ｈ）４．
４３（ｌ）ｌ、ｂｒｏａｄ、ｓ、　　６−Ｈ）４、８２
　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝５．８および１２．８Ｈｚ、
　９−Ｈ）５．０８（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝６．８Ｈｚ、
　　７−■５．１３（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝２．７およ
び１２．８Ｈｚ、　９−Ｈ）５．８９（ＬＨ，ｄｄｄ、
Ｊ＝２．７．５．８および６．８Ｈｚ。

６．３７（１Ｎ、ｄ、　　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　　ＮＨ）
７．３１−７．６２．　７．９４−８．０４（９Ｈおよ
び６Ｎ、　　ベンゾイル基）ＩＲν、ａ、　ｃｍ−’　
：　　１７２５．１６６０．１６００．１５７８゜１５
３０゜

Claims

【特許請求の範囲】

（１）、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はＣＨ＿３、ＣＯＣＨ＿３およびＣＯＣ
＿６Ｈ＿５からなる群より選択された置換基、Ｒ＾２は
Ｈ、ＣＯＣＨ＿３およびＣＯＣ＿６Ｈ＿５からなる群よ
り選択された置換基、Ｒ＾３はＣＯＣＨ＿３およびＣＯ
Ｃ＿６Ｈ＿５からなる群より選択された置換基をそれぞ
れ表す。）で示されるシアル酸誘導体１，７−ラクトン。
（２）、Ｒ＾１がＣＨ＿３であり、Ｒ＾２およびＲ＾３
がＣＯＣＨ＿３である特許請求の範囲第１項記載のシア
ル酸誘導体１，７−ラクトン。
（３）、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３がＣＯＣＨ＿３で
ある特許請求の範囲第１項記載のシアル酸誘導体１，７
−ラクトン。
（４）、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３がＣＯＣ＿６Ｈ＿
５である特許請求の範囲第１項記載のシアル酸誘導体１
，７−ラクトン。
（５）、Ｒ＾１およびＲ＾３がＣＯＣ＿６Ｈ＿５であり
、Ｒ＾２がＨである特許請求の範囲第１項記載のシアル
酸誘導体１，７−ラクトン。