JPS6314722A - 高脂血症治療剤 - Google Patents
高脂血症治療剤Info
- Publication number
- JPS6314722A JPS6314722A JP15800586A JP15800586A JPS6314722A JP S6314722 A JPS6314722 A JP S6314722A JP 15800586 A JP15800586 A JP 15800586A JP 15800586 A JP15800586 A JP 15800586A JP S6314722 A JPS6314722 A JP S6314722A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- remedy
- cholesterol biosynthesis
- cholesterol
- formula
- hyperlipemia
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- Pending
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- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は下記構造式で表わされる抗生物質１２３Ａ
Ｃｌ１−Ｃ＝Ｃｌ１− Ｃ０ＯＨ
および１２３３Ａ還元体
Ｉｌａ
着
ＣＨｚ−ｃｏ −ＣＨ２−Ｃ００Ｉ＋
またはこれらの塩を有効成分とすることを特徴とする高
脂血症治療剤にかんする。
脂血症治療剤にかんする。
欧米先進国の心臓病、特に心筋梗塞の患者と、それによ
る死亡者数は著しく、また我が国においても近年心臓病
による死亡率は年々増加し、死因側死亡者数の第３位（
１９８３年）を占めるに至っている。
る死亡者数は著しく、また我が国においても近年心臓病
による死亡率は年々増加し、死因側死亡者数の第３位（
１９８３年）を占めるに至っている。
古くから、コレステロールは動脈降下の元凶とされてい
る。血中のコレステロール値が高い症状、高脂血症また
は高コレステロール血症は、動脈特に心臓を取り囲む冠
状動脈の硬化（しゆく状動脈硬化）の原因となりやすく
、これが進行すると血流に支障を来たし、狭心症や心筋
梗塞の発作を起こし、重症の場合は死に至るのである。
る。血中のコレステロール値が高い症状、高脂血症また
は高コレステロール血症は、動脈特に心臓を取り囲む冠
状動脈の硬化（しゆく状動脈硬化）の原因となりやすく
、これが進行すると血流に支障を来たし、狭心症や心筋
梗塞の発作を起こし、重症の場合は死に至るのである。
動脈硬化と心筋梗塞を予防、治療するためには、高脂血
症を改善する必要があり、食餌から摂取するコレステロ
ールを制限する栄養学的対策や薬剤による薬物療法が必
要とされる。生体中のコレステロール量は、流入と排泄
の量により規制されている。両者が均衡を保っていれば
生体中のコレステロール値は一定値を保つことになる。
症を改善する必要があり、食餌から摂取するコレステロ
ールを制限する栄養学的対策や薬剤による薬物療法が必
要とされる。生体中のコレステロール量は、流入と排泄
の量により規制されている。両者が均衡を保っていれば
生体中のコレステロール値は一定値を保つことになる。
前者が増加するか後者が減少すると、その量は増加する
。流入には２つの主要なルートがあり、１つは食事から
の摂取で、その量は０．３ ｇ （成人１０）とされて
いる。
。流入には２つの主要なルートがあり、１つは食事から
の摂取で、その量は０．３ ｇ （成人１０）とされて
いる。
もう１つは、生体内で合成されるもので、その量は１．
５〜２ｇに及びしかも大半は肝臓で合成されるといわれ
ている。
５〜２ｇに及びしかも大半は肝臓で合成されるといわれ
ている。
したがって、流入経路であるコレステロールの合成を阻
害することにより、高脂血症を予防・治療できるわけで
ある。
害することにより、高脂血症を予防・治療できるわけで
ある。
このような作用機作に基づいた、従来から知られている
動脈硬化、高脂血症など体内におけるコレステロールの
蓄積に起因する疾病の予防あるいは治療薬としては、コ
レステロール生合成阻害剤であるＭＬ−２３６Ｂ（特公
昭５４−２８８２８号、特公昭５Ｇ−１３８１８号）お
よびその誘導体が知られている。
動脈硬化、高脂血症など体内におけるコレステロールの
蓄積に起因する疾病の予防あるいは治療薬としては、コ
レステロール生合成阻害剤であるＭＬ−２３６Ｂ（特公
昭５４−２８８２８号、特公昭５Ｇ−１３８１８号）お
よびその誘導体が知られている。
−に記の公知化合物は、コレステロール合成経路上の３
−ハイドロキシ−３−メチルグルタリル・コエンザイム
Ａレダクターゼ（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔ−ｈ
ｙｌｇｌｕｔａｒｙｌ−ＣｏＡ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ
、、 １２１下略としてＩＩＭＧ・ＣｏＡ−ｒｅｄと称
す）を特異的に阻害することが知られているが、これら
の化合物の使用により標的酵素が誘導され、耐性化を受
けやすいという欠点がある。
−ハイドロキシ−３−メチルグルタリル・コエンザイム
Ａレダクターゼ（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔ−ｈ
ｙｌｇｌｕｔａｒｙｌ−ＣｏＡ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ
、、 １２１下略としてＩＩＭＧ・ＣｏＡ−ｒｅｄと称
す）を特異的に阻害することが知られているが、これら
の化合物の使用により標的酵素が誘導され、耐性化を受
けやすいという欠点がある。
本発明者は、上記した公知物質が有する欠点を解決すべ
く研究を重ねた結果、微生物の代謝産物である抗生物質
１２３３Ａが強力なコレステロール生合成阻害活性を有
することを発見し、本発明を完成した。抗生物質１２３
３Ａはある種のかびが生産する抗生物質として知られ（
Ｃｈｅｍ、 Ｃｏｍｍｕｎ。
く研究を重ねた結果、微生物の代謝産物である抗生物質
１２３３Ａが強力なコレステロール生合成阻害活性を有
することを発見し、本発明を完成した。抗生物質１２３
３Ａはある種のかびが生産する抗生物質として知られ（
Ｃｈｅｍ、 Ｃｏｍｍｕｎ。
、 ３１（８Ｂ （１９７１）） 、下記の構造を有す
るこ＾が報告されている。
るこ＾が報告されている。
■
ＣＩ−Ｃ＝Ｃｌ１・Ｃ００１Ｉ
また１２３３Ａ還元体の製造法はＣｈｅｍ、 Ｃｏｍｍ
ｕｎ、。
ｕｎ、。
３８８８ （１９７１）に記載され下記の構造を有する
。
。
―
ＣＨｚ−ＣＩ −ＣＨｚ−ＣＯＯ１１
本物質１２３３Ａおよび１２３３Ａｉ’ｉｆ元体は、水
に不溶性で、エタノール、アセトニトリル、ジメチルス
ルホキシド、クロロホルム、酢酸エチルに可溶性の弱酸
性、無色の結晶性物質であり、したがって、本発明の高
脂血症治療剤としては、これら物性を考慮した注射剤、
経口投与剤、直腸吸収剤、経皮吸収剤等として調整され
るのが好ましい。
に不溶性で、エタノール、アセトニトリル、ジメチルス
ルホキシド、クロロホルム、酢酸エチルに可溶性の弱酸
性、無色の結晶性物質であり、したがって、本発明の高
脂血症治療剤としては、これら物性を考慮した注射剤、
経口投与剤、直腸吸収剤、経皮吸収剤等として調整され
るのが好ましい。
注射剤としては、筋肉内投与のために使用される水性懸
濁剤等があげられ、直腸吸収剤は一般に坐剤の形態で使
用され、経皮吸収剤は貼布側、点鼻剤、スプレー剤等の
形態として使用され、経口投与剤は錠剤、粒剤、散剤、
カプセル剤等、経口用としての形態で使用される。
濁剤等があげられ、直腸吸収剤は一般に坐剤の形態で使
用され、経皮吸収剤は貼布側、点鼻剤、スプレー剤等の
形態として使用され、経口投与剤は錠剤、粒剤、散剤、
カプセル剤等、経口用としての形態で使用される。
本物質１２３３Ａおよび１２３３Ａ還元体は遊離酸の形
態で、あるいは、その医薬的に許容される塩、例えば塩
酸塩等の無機酸塩や酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コ
ハク酸塩等の有機酸塩としても使用される。
態で、あるいは、その医薬的に許容される塩、例えば塩
酸塩等の無機酸塩や酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コ
ハク酸塩等の有機酸塩としても使用される。
これらの各種製剤はそれぞれ常法に従って、適当な薬剤
、添加物により、投与方法に応じた製剤として調製する
ことができる。
、添加物により、投与方法に応じた製剤として調製する
ことができる。
１２３３Ａ物質および１２３３Ａ還元体は毒性が極めて
低く、百花合物ともマウスに対する急性毒性（ＬＤｓｏ
）は、経口投与で５０００ｍ ｇ ／ ｋ ｇ以−ト、
腹腔内投与で５００ｍｇ／ｋｇ以上であった。
低く、百花合物ともマウスに対する急性毒性（ＬＤｓｏ
）は、経口投与で５０００ｍ ｇ ／ ｋ ｇ以−ト、
腹腔内投与で５００ｍｇ／ｋｇ以上であった。
従って、木１２３３Ａ物質の人体推定投与量としては、
投与経路および投与回数により異なるが、通常、大人１
人１日当たり１００−５０００ｍ ｇの範囲が投与され
得る。
投与経路および投与回数により異なるが、通常、大人１
人１日当たり１００−５０００ｍ ｇの範囲が投与され
得る。
本物質１２３３Ａおよび１２３３Ａ還元体はコレステロ
ール生合成阻害活性を有する。即ち、黒用らの方法〔旧
ｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ａｃｔａ＋ ４８６
＋７０（１９７７））に従い、測定した１２３３Ａ物
質のコレステロール合成阻害活性は下記第１表の通りで
ある。
ール生合成阻害活性を有する。即ち、黒用らの方法〔旧
ｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ａｃｔａ＋ ４８６
＋７０（１９７７））に従い、測定した１２３３Ａ物
質のコレステロール合成阻害活性は下記第１表の通りで
ある。
策士表
このように、本１２３３Ａおよび１２３３Ａ還元体物質
はコレステロール生合成阻害活性を示し、１２３３Ａ還
元体の方が約６倍活性が強い。またその阻害部位はＭｌ
、２３６Ｂとは異なり、ＨＭＧ−ＣｏＡ ｒｅａ以外の
部位でることが判る。
はコレステロール生合成阻害活性を示し、１２３３Ａ還
元体の方が約６倍活性が強い。またその阻害部位はＭｌ
、２３６Ｂとは異なり、ＨＭＧ−ＣｏＡ ｒｅａ以外の
部位でることが判る。
又、後記の参考例に示すように、本１２３３Ａおよび１
２３３Ａ還元体物質はアフリカミドリザル腎由来株化細
胞であるＶｅｒｏ細胞のコレステロール生合成を阻害す
ることやラットに投与することにより血中コレステロー
ル値を減少させることなどより、高脂血症治療剤として
有用であることが理解される。
２３３Ａ還元体物質はアフリカミドリザル腎由来株化細
胞であるＶｅｒｏ細胞のコレステロール生合成を阻害す
ることやラットに投与することにより血中コレステロー
ル値を減少させることなどより、高脂血症治療剤として
有用であることが理解される。
以下、参考例および実施例をあげて、本発明を説明する
。
。
参考例１
如９１１Ｎ’１Ｍ阻害によるコレステロール生合成阻１
■靭１１ ９６六マイクロプレートにアフリカミドリザル腎由来株
化細胞（Ｖｅｒｏ細胞）を４ Ｘ Ｉ Ｏ’ ｃｅｌｌ
ｓ／ｗｅｌ＋／１００μｌ培地（最小必須培地、２％牛
血清含）の濃度で接種後、１２３３Ａ、１２３３Ａ還元
体およびＭＬ２３６Ｂを最終濃度０．０４．０．０８．
０、１６．０．３２．０．６３．１．２５．２．５．５
μｇ／ｍｌ！になるように加え、２４時間後、細胞増
殖の阻害を測定した。その結果、１２３３Ａ、１２３３
Ａ還元体およびＭＬ２３６Ｂの最小細胞増殖阻害濃度は
それぞれ１．２５．０．３２および０．０８＃ｇ／ｍｌ
であった。これらの細胞増殖阻害は、培地中に１ｍＭメ
バロン酸を添加することにより阻害が回復されるが、５
ｍＭ酢酸ナトリウム添加では回復されなかった。これら
のことより、１２３３Ａおよび１２３３Ａ還元体はコレ
ステロール生合成経路を阻害していること、また、その
阻害部位３−７１イドロキシ−３−メチルグルタリルコ
エンザイＪ１Ａリダクターゼ以前の部位と考えられる。
■靭１１ ９６六マイクロプレートにアフリカミドリザル腎由来株
化細胞（Ｖｅｒｏ細胞）を４ Ｘ Ｉ Ｏ’ ｃｅｌｌ
ｓ／ｗｅｌ＋／１００μｌ培地（最小必須培地、２％牛
血清含）の濃度で接種後、１２３３Ａ、１２３３Ａ還元
体およびＭＬ２３６Ｂを最終濃度０．０４．０．０８．
０、１６．０．３２．０．６３．１．２５．２．５．５
μｇ／ｍｌ！になるように加え、２４時間後、細胞増
殖の阻害を測定した。その結果、１２３３Ａ、１２３３
Ａ還元体およびＭＬ２３６Ｂの最小細胞増殖阻害濃度は
それぞれ１．２５．０．３２および０．０８＃ｇ／ｍｌ
であった。これらの細胞増殖阻害は、培地中に１ｍＭメ
バロン酸を添加することにより阻害が回復されるが、５
ｍＭ酢酸ナトリウム添加では回復されなかった。これら
のことより、１２３３Ａおよび１２３３Ａ還元体はコレ
ステロール生合成経路を阻害していること、また、その
阻害部位３−７１イドロキシ−３−メチルグルタリルコ
エンザイＪ１Ａリダクターゼ以前の部位と考えられる。
参考例２
ラットを用いた血 コレステ口：ツ１低下−４ｙ Ｊ１
１２３３Ａ還元体カルボン酸アミノ酸塩のラットに対す
る血中コレステロール低下作用を測定した。方法は水に
懸濁した試料を経口内投与し、１８時間後に採血し、常
法により血清中のコレステロールを測定した。
１２３３Ａ還元体カルボン酸アミノ酸塩のラットに対す
る血中コレステロール低下作用を測定した。方法は水に
懸濁した試料を経口内投与し、１８時間後に採血し、常
法により血清中のコレステロールを測定した。
結果を第２表に示す。
−剃影表
参考例３
μ：ラシレ犬に対する血中コレステｏ −ｔｖ４Ｌ Ｔ
（’？朋 １２３３Ａ還元体カルボン酸アミノ酸塩のピーグル犬（
体重約１０ｋｇ）に対する血中コレステロール低下作用
を測定した。方法は、朝（９時）、夕（１６時）の２回
、カプセル包装の試料を経口で５日間連続投与し、５日
後の朝採血して血清中のに９ｆｈコレステロール値を常
法により測定した。
（’？朋 １２３３Ａ還元体カルボン酸アミノ酸塩のピーグル犬（
体重約１０ｋｇ）に対する血中コレステロール低下作用
を測定した。方法は、朝（９時）、夕（１６時）の２回
、カプセル包装の試料を経口で５日間連続投与し、５日
後の朝採血して血清中のに９ｆｈコレステロール値を常
法により測定した。
結果を第３表に示す。
第４ｉ
次に、本発明の製剤例をあげる。 “製剤例１
止鼾剋
カルボン酸アルギニン塩の滅菌したものを含有するよう
にバイアルに無菌的に分配し、無菌的に凍結乾燥し、密
封した。使用前に生理食塩水２ｍｌを添加して注射剤と
する。
にバイアルに無菌的に分配し、無菌的に凍結乾燥し、密
封した。使用前に生理食塩水２ｍｌを添加して注射剤と
する。
製剤例２
径旦阻カプセル
カルボン酸リジン塩 １０ Ｑｍｇ乳糖
７５ｍｇステアリン酸マグネシウム
１５ｍｇ計 １９０ｍｇ 上記処方の粉末を混合し、６０メツシユのふるいを通し
た後、この粉末１９０ｍｇをゼラチンカプセルに入れカ
プセル剤とした。
７５ｍｇステアリン酸マグネシウム
１５ｍｇ計 １９０ｍｇ 上記処方の粉末を混合し、６０メツシユのふるいを通し
た後、この粉末１９０ｍｇをゼラチンカプセルに入れカ
プセル剤とした。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 下記構造を有する抗生物質１２３３Ａ ▲数式、化学式、表等があります▼ および１２３３Ａ還元体 ▲数式、化学式、表等があります▼ またはこれらの塩を有効成分とすることを特徴とする高
脂血症治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15800586A JPS6314722A (ja) | 1986-07-07 | 1986-07-07 | 高脂血症治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15800586A JPS6314722A (ja) | 1986-07-07 | 1986-07-07 | 高脂血症治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6314722A true JPS6314722A (ja) | 1988-01-21 |
Family
ID=15662172
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15800586A Pending JPS6314722A (ja) | 1986-07-07 | 1986-07-07 | 高脂血症治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6314722A (ja) |
-
1986
- 1986-07-07 JP JP15800586A patent/JPS6314722A/ja active Pending
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