JPS6315541B2 - - Google Patents

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JPS6315541B2
JPS6315541B2 JP55042752A JP4275280A JPS6315541B2 JP S6315541 B2 JPS6315541 B2 JP S6315541B2 JP 55042752 A JP55042752 A JP 55042752A JP 4275280 A JP4275280 A JP 4275280A JP S6315541 B2 JPS6315541 B2 JP S6315541B2
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Kuroodo Hebii Richaado
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FMC Corp
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Publication date
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Publication of JPS6315541B2 publication Critical patent/JPS6315541B2/ja
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    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/52—Use of compounds or compositions for colorimetric, spectrophotometric or fluorometric investigation, e.g. use of reagent paper and including single- and multilayer analytical elements
    • G01N33/525—Multi-layer analytical elements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
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    • Y10S435/81—Packaged device or kit
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    • Y10S436/903—Diazo reactions
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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    • Y10T436/142222—Hetero-O [e.g., ascorbic acid, etc.]
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    • Y10T436/144444—Glucose
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  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
  • Sampling And Sample Adjustment (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本願発明は分析装置及び水性分析媒体に二以上
の水溶性又は水分散性試薬を正確に測定した量で
供給する方法に関する。
試薬を分析媒体に供給するために、種々の装置
又は道具が開発されてきた。水、食糧及び生化学
的液体のような液体の化学分析においては手動又
は自動的に操作することのできるピペツト装置に
よつて正確な量の注入が効果的に行われてきた。
手動によつて操作されるマイクロピペツトのよう
な装置はマイクロリツトルの量の試薬を供給する
ことができるのに対して、自動ピペツト装置は類
似の量を供給することはできるが、この場合、貯
蔵所を満すためだけに必要とされる。
容易に液体分析できる他の種々の装置は公知で
ある。かかる装置はしばしば被分析用物質（アナ
ライト）のための試薬を含む。この試薬はアナラ
イトを含む液体サンプルと接触するとアナライト
の存在に対応して発色物質を形成し又は検出でき
るような変化を生じる。かかる装置には、例えば
紙又は他の高い吸収性を有する不溶性キヤリヤー
が化学的な反応性を有する物質で含浸されている
PH試験片又は類似の指示薬がある。この化学的反
応性のある物質は例えば水素イオン又は他のアナ
ライトを含む液体との接触に感応し及び色を帯び
又は色が変化するものである。かかる試薬は通常
固体の耐水性キヤリヤーと混合され、アナライト
は、反応が起こるように水又はその他の溶媒もし
くは液体反応媒体と共にキヤリヤーに含浸しなけ
ればならない。しかしながら、不溶性キヤリヤー
中の試薬は直ちに抽出されかつ水又は他の溶媒又
は液体媒体に拡散し得るものではなく、その不溶
性キヤリヤー中に残つている試薬のほとんどと混
合物を形成する傾向にあり、媒体に導入される試
薬の量を正確に調整しかつ測定することを不可能
にしている。
血液、プラズマ、尿等の生理学的液体を試験す
ることによつて正確な量的結果を迅速かつ正確に
求める必要のある診断用の化学分析に有用な装置
を提供するために多くの開発努力がはらわれてき
た。
「湿式」化学技術は分析化学及び臨床化学にお
いて広く受け入れられて来た。直ちに量的な結果
が得られる自動分析機の導入は特に目ざましい。
しかしながら、かかる分析器はしばしば高価であ
り扱いにくく普通操作また保持するための熟練者
が必要となる。
上記したように、非溶液又は「乾式」化学分析
用の種々の構成要素が定性又は半定量用の溶液化
学の代りとして提案されてきた。薬剤分散用のか
かる装置の一つが1976年１月27日に認められた米
国特許第3935303号に記載されている。その装置
は目に薬物を入れるための支持されていない状態
の結合剤、即ち、眼科用薬用フイルムとしてポリ
アクリルアミドを使用する。目が、単一の眼科学
的に活性成分を含むフイルムと接触すると又はフ
イルムを結膜腔に導入すると、成分は直ちに溶解
しそして同化される。かかる装置は組織に同化さ
れ、又は少なくとも眼組織と生理学的に相溶性の
あるアクリルアミドポリマー又はアクリルアミド
コポリマーに限定される。
1976年４月17日に認められた米国特許第
3975162号において、正確な量の水溶性又は水分
散性試薬を、分子拡散又は親和性分離操作に使用
される水含有固体媒体に供給するための装置が記
載されている。この装置は正確な量の試薬を含む
水不溶性のフイルム形成性固体有機ポリマー状結
合剤から成る。そして、この装置は水含有固体媒
体と向い合つて接触するように置かれることによ
つて使用され、その結果、試薬及び結合剤は完全
にその媒体中に拡散する。しかしながら、二以上
の物理的に分離された別個の試薬を同時に媒体中
に所定量供給する装置については何ら言及されて
いない。
1977年９月６日に認められた米国特許第
4046513号は架橋ポリアクリルアミド、ポリスチ
レン又はセルロースアセテートの如き水不溶性キ
ヤリヤーマトリツクス中に配合された反応体（例
えば、試薬、酵素等）を含む試験装置を提供す
る。この装置が試験サンプルで湿潤となつたとき
は、反応体及び試験成分は反応してその装置上で
検出できるような応答をする。反応体は分離した
非接触領域のマトリツクス中で相互に分離して位
置し、試験装置の表面で反応する。この場合、反
応体が装置の同一表面又は平面上に存在する必要
がある。そして、キヤリヤーマトリツクスが水に
不溶性であるので、必ずしも全ての反応体が、マ
トリツクスの浸されている水に溶解することはな
く、平衡混合物を形成し、ほとんどの反応体はマ
トリツクス中に残存している。
本願発明は正確な量の試薬を水性分析媒体に供
給してアナライトの量を決定する装置及び方法を
提供する。本願発明の装置は、試薬に対して化学
的に不活性、即ち試薬と反応しないかつ分析すべ
き物質と化学的に不活性な耐水性固体支持部材を
有する。この支持部材は、水溶性でかつ各結合剤
中に分散したキヤリヤー有機結合剤と、正確に測
つた量の水溶性又は水分散性試薬とから本質的に
成つており、支持部材の一以上の面に固着されて
いる二以上の分離した別個の要素を有している。
各要素中の試薬は少なくとも分析媒体中の成分と
反応し及び／又は他の要素中の試薬と反応する。
装置の支持部材上の要素は接触できるような大き
さ及び形状であり、装置上で液体水媒体によつて
試薬及び結合剤が液体媒体中に完全に溶解し又は
分散される。水に溶解する結合剤には、真正の溶
液とともにコロイド溶液又は分散液を形成するも
のがある。
本願発明の一態様には、要素の全てが支持部材
の単一面上に固着されており、各要素が一定の間
隔をもつて相互に分離しているものがある。今一
つの態様においては、要素が天然のセパレーター
又はバリヤーの両側と接触するように相互に分離
しているものがある。例えば、二つの要素が、シ
ート状の耐水性固体支持部材の両側に固着されて
いるものが考えられる。後者のシートは支持部材
としてまた二つの要素間の接触を防止する天然セ
パレーターとして作用する。本発明の今一つの例
においては、二以上の要素が相互に重なり合つ
て、積層体を形成しているものである。この積層
体の最底部は耐水性支持部材に固着されており、
各要素は試薬のない水溶性有機結合剤のフイルム
又は層の形状のセパレーター、又は耐水性物質の
フイルム又は層によつて、積層体の近接要素から
分離されている。
本願発明で使用される結合剤には、種々のポリ
マー物質、例えばデキストラン、水溶性ポリアク
リルアミド、ポリアクリル酸及びそれらの水溶性
金属塩、水溶性ポリビニルアルコール、ポリエチ
レングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリ
ビニルピロリドン、透明グアーゴム、水溶性カル
ボキシメチルセルロース、水溶性ヒドロキシメチ
ルセルロース、水溶性メチルセルロース、アルギ
ン、カラジーナン、キサンタンゴム、でんぷん、
米国特許第2047398号において例えば記載されて
いるような無水マレイン酸と種々のビニルモノマ
ーとの水溶性コポリマー、特にエーテル又はビニ
ルエステルと無水マレイン酸とのコポリマー若し
くはその対応する塩がある。結合剤とともに、そ
の結合剤の柔軟性を保持し、かつその結合剤が水
に分散又は溶解するのを促進するために通常の保
湿剤又は表面活性剤（分散剤）を加えることもで
きる。更に、ソルビトール、酒石酸カリウムナト
リウム、マンノース及びサクロースとともに比較
的低分子量の非ポリマー性の結合剤を使用するこ
ともできる。二以上の異なる物質の混合物から成
る結合剤も使用できる。
結合剤及び試薬を含む要素は所望の厚さ、好ま
しくは0.01乃至２mmである。非溶解性固体支持部
材は種々の厚さを有し、かつガラス又はポリエス
テル、ポリスチレン、セルロースアセテート、ス
ーパーポリアミド等のプラスチツクから成つてい
る。支持部材の厚さは、通常価格を最小限に維持
し、同時に望ましい機械的強度を付与するような
厚さである。試薬結合剤フイルムの支持部材への
結合又は固着の程度は臨界的ではなく、結合剤が
溶液又は溶融体から支持部材の表面に現場で形成
される場合には十分な結合が通常得られる。
結合剤に配合される試薬は普通分析操作におい
て使用される水溶性又は水分散性物質、例えば酵
素、酵素基質、抗体、抗原、ハプテン、無機及び
有機試薬、緩衝液、塩等並びに非同位体の標識例
えば酵素、補因子、発光試薬等を含む前述の放射
性標識又はけい光試薬である。
装置中の試薬及び水溶性ポリマー結合剤の相対
的割合は、望ましくかつ都合上の問題であるその
大きさ又は正確に測定した量に依存して広範囲に
亘る。通常、水溶性結合剤が要素の約２乃至95重
量％であり、試薬がその残りである装置を使用す
ることが最も好都合である。単一の要素中に、相
溶性、即ち相互に反応しない二以上の試薬を用い
てもよく、また相互に反応し又は時間とともに一
方又は他方を分解するような反応性の試薬を別個
の分離した要素中に存在させることもできる。
試薬は種々の方法で要素中の結合剤に配合され
る。試薬は結合剤と混合することができまた、結
合剤を溶融状態又は揮発性溶媒の溶液状態とし、
次に混合物を望ましい厚さのフイルムとし、それ
を乾燥または冷却して固化することもできる。水
溶性結合剤の要素は、結合剤の溶液又は融液から
別々に形成され、その後、好適な液体ビヒクル中
の試薬の溶液又は分散液を要素の表面に塗布し、
要素中に拡散するようにし、そしてフイルムを乾
燥する。場合によつては、乾燥した微粉砕粒状の
試薬を結合剤要素の表面に塗布し、次に結合剤要
素を溶融し再固化することができる。強制空気乾
燥がフイルム形成及び／又はフイルム中に試薬を
配合する場合に通常使用され、一方真空又は凍結
乾燥もまた熱感応性物質の場合に使用できる。
本発明の装置の大きさ及び形態は分析を行なう
操作の性質に応じて選択することができる。装置
は、例えば比較的丈夫な又は固い水不溶性のスト
リツプ状支持部材であり、その上に分離した試薬
−結合剤スポツトが置かれているものか、又はプ
ロペラ羽根の各表面に異なる試薬を含む分離して
間隔をおいて存在する要素を有するプロペラ型支
持部材である。試薬又は結合剤が置かれている支
持部材は環状又は孔あき状等の望ましい形状であ
る。好ましくは、支持部材は丈夫で長いものであ
り、使用者が指でつかむことのできる取つ手又は
グリツプとして働くよう構成されている一端部
と、水溶性試験液体と接触し、かつ試薬を含む分
離した結合剤要素が固着されている他端部とを有
するものである。かかる装置を使用する場合、そ
の装置を一端部の近くを指でつまみ、他端部は結
合剤といつしよに全反応体が溶解するまで試験液
体と接触する。溶解はほとんどの場合、支持体で
液体を撹拌することによつて促進できる。この操
作によつて、反応体は試験液体に亘つて均一に分
散される。
本願発明の装置は、分析操作、特に混合された
場合に相互に反応し、又は時間とともに不安定と
なりかつその能力を失なうような試薬を必要とす
る操作において、正確な量の試薬を正確に供給す
るために使用できる。本発明は診断化学の分野だ
けでなく、化学リサーチ、水分析、及び化学工程
の調整における多種多様の化学分析を行なうのに
使用する場合に適する点で特に重要である。本願
発明は体液、例えば血液、血清、及び尿の化学試
験に使用するのについても好適である。これは、
かかる仕事においては、しばしば多数の繰り返し
試験が行なわれ、またこれらの結果がサンプルを
取つた後、短時間で必要となるからである。装置
は、例えば所定の操作で測定する多くの血液成分
を定量的に分析するのに使用できる。従つて、こ
の装置はアルブミン、ビリルビン、尿素窒素、血
清グルタミン酸オキサル酢酸トランスアミナー
ゼ、塩化物、全タンパク質、グルコース、尿酸、
酸性ホスフアターゼ及びアルカリ性ホスフアター
ゼのような血液成分の分析に使用するのに適して
いる。
血清又は尿の分析に当つては、既知少量を所定
量の水に入れ、試薬装置を混合物と接触させる。
その結果、試薬を含む結合剤フイルムは溶解し、
媒体中に試薬を放出する。例えば、血清グルコー
ス用の一つの典型的分析操作においては、一連の
反応を使用することができる。酵素グルコースオ
キシダーゼは、グルコースのグルコン酸及び過酸
化水素への変換を触媒する。生成した過酸化水素
は、それをワサビダイコンペルオキシダーゼによ
つて触媒される還元剤指示薬と反応させて測定す
ることができる。この反応においては、過酸化水
素が水となり、還元剤は着色顔料に変化する。反
応の経過は生成した染料の吸収の増大を記録する
ことによつて観察することができる。分析を行な
うためには、グルコースオキシダーゼ、ワサビダ
イコンペルオキシダーゼ、緩衝塩及び還元剤を含
む試薬を調製しなければならない。この溶液に、
アナライトを含むサンプルの既知少量を加え、反
応が停止するまで放置する。上記試薬の他に、検
量又は標準グルコース溶液をも調製しなければな
らずサンプル中のグルコース（アナライト）の量
を外挿できるように上記の分析において利用しな
ければならない。
本発明の試薬装置を使用する典型的な分析操作
において、アナライトを含むサンプルの既知少量
を一定量の水に添加する。試薬含有ポリマー結合
要素が配置されている一つの試薬装置は、分離し
た要素が各々の試薬と共に、溶解し、媒体中へ量
的に供給されるように、アナライト溶液中に浸さ
れている。開始した反応は、停止するまで放置す
る。試薬装置は３種類の試薬；ワサビダイコンペ
ルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ及び還
元剤を正確な量で含む緩衝塩を同時に供給するこ
とができる。サンプル中のグルコース濃度を測定
するために、サンプル分析をグルコース検量剤装
置によつて行つた分析と比較する。後者の操作の
場合、試薬装置は単一の支持部材に固着されてい
る４つの別個の要素から４つの別個の試薬；ワサ
ビダイコンペルオキシダーゼ、グロコースオキシ
ダーゼ、還元剤及び既知量のグルコースを含む緩
衝塩を同時に供給できるように構成されている。
そして未知のサンプルは溶液から除外する。二つ
の操作において、酸化された還元剤は分光光度計
により光学濃度が増大していることが分つた。
本発明は、湖、川及び工業用液体からの水サン
プルの定量分析に使用することもできる。この装
置はアルミニウム、バリウム、銅、塩化物、鉄、
臭素及び塩素の如きアナライトの水分析に使用す
ることができる。この装置は、飲料水又はプール
の水の塩素化度を調整するためのこれらの水の分
析に使用することができるので、塩素の分析は特
に興味深い。例えば、塩素の分析において、適当
に緩衝化されたＮ，Ｎ−ジエチル−ｐ−フエニレ
ンジアミンの試薬の一定量を、アナライトを含む
一定量の水に供給することができるように、その
試薬を支持体上の結合剤要素に配合する。供給さ
れた試薬はサンプル中の自由塩素と直ちに反応し
てマゼンタ色を呈する。この色の強度はサンプル
中の自由塩素の量に関係する。かかるサンプル中
の塩素レベルを定量するために、検量試薬装置を
使用する。この装置は二種類の別個の試薬、即ち
指示薬Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｐ−フエニレンジアミ
ン及び次亜塩素酸カルシウムを塩素フリー水溶液
に同時に供給することができる。検量ストリツプ
の既知濃度及び得られた溶液の色強度より、サン
プル中の塩素濃度を内挿することができる。
今一つの態様においては、本発明の装置は免疫
アツセイ（immunoassay）操作を実施するのに
使用することができる。かかる免疫アツセイ技術
の一つには、（不溶化した又は不溶化できる）抗
体の特定結合部位に対して、放射性ラベルした化
合物を、ラベルしていない化合物と競争させるよ
うにする。本発明の装置はかかる免疫アツセイに
おける試薬の供給を簡単にすることができる。例
えば、テトラヨードチロニン（T4）のラジオイ
ムノアツセイ（radio immunoassay）は、単一
支持部材上の分離した溶解性結合剤要素中に、必
要な試薬を個々に配合することによつて単純化で
きる。この分析に必要な試薬はT4を含む標準血
清放射性ヨウ素でラベルしたT4、T4に特有の抗
体及び析出性抗体から成つている。更に、参照グ
ラフ又は標準グラフは参照グラフを得るのに必要
な標準血清中のT4の各濃度に対する別個の装置
を作製することにより、上記装置によつて得るこ
とができる。
本発明の装置は、一つの装置上の分離した試薬
−結合剤要素を調製するのに使用する結合剤の型
及び濃度が他のもとと非類似であり、一つの結合
剤が他のものよりも急速に溶解し、異なる速さで
反応体を放出するように有利に作製することがで
きる。同様に、単一支持部材上の個々の試薬−結
合剤要素を、異なる速度で水に溶解し又は分散す
る異なる結合剤から作製してもよい。更に、試薬
装置は、巻上げ又はデイスペンサーに挿入できる
長いストリツプ又はテープ状で形成することがで
きる。後者の態様によれば、長いストリツプ又は
テープによつて試薬を自動的に供給できる。
第１図及び第２図より示されるように、正確な
量の試薬を供給する分析装置は、ポリカーボネー
トのような耐水性プラスチツクの丈夫なストリツ
プ又はシート状の支持部材１０を含む。耐水性プ
ラスチツクには、固体の耐水性ポリエステル又は
ポリスチレンシートから成り、直径0.5cmの４個
の要素固着部（円盤１２，１３，１４，１５）が
接着されている。各円盤はその外表面上に、乾燥
した固体の水溶性結合剤から成るフイルム状で、
かつほぼ0.05mmの厚さの要素１７，１８，１９，
２０を有している。フイルムの各対応する円盤へ
の結合を改良するために、円盤をまずはじめに通
常の操作によつてその表面を親水性に変える処置
を行ない、次に結合剤の溶液を円盤の表面に塗布
し、乾燥することによつて所定の位置に結合剤の
フイルムを形成することもできる。二以上のフイ
ルム１７乃至２０には正確なかつ既知の量の望ま
しい異なる試薬が分散されている。各試薬は、所
望の試薬の既知濃度の水溶液をミクロピペツトに
よつてフイルム表面上に塗布し、次に試薬溶液を
含むフイルムを乾燥させることによつて各フイル
ム中に拡散する。または、試薬を結合剤水溶液に
溶解し、混合液を円盤１２乃至１５の一つに塗布
し、そして乾燥して試薬が分散している乾燥固体
フイルム１７乃至２０を得ることができる。
第３図及び第４図に示される態様において支持
部材は、複数の丈夫な耐水性プラスチツク製の突
出した要素固着部（ひれ部又はプロペラ羽根３
２，３３，３４，３５）を下方端部近くに有する
丈夫な耐水性桿３０を有し、各ひれ部又はプロペ
ラ羽根はその一面に厚さ約0.05mmの水溶性結合剤
の乾燥固体フイルム３７，３８，３９，４０の形
態の要素を有している。正確な量の所望の試薬は
第１図及び第２図の態様において記載したのと同
じ操作によつて二以上のフイルム３７乃至４０中
の分散する。試薬含有フイルム４０の外表面に
は、試薬のない同一の水溶性結合剤から成る乾燥
したセパレーターフイルム４２が配置されてい
る。このフイルム４２はセパレーター又はバリヤ
ーとして作用する。このフイルム４２の上面に
は、異なる水溶性試薬が正確な量で分散している
乾燥結合剤フイルムの形態の他の要素４４が配置
されている。
第１図乃至第４図の全ての態様において、長い
支持部材１０，３０の上端は取つ手として作用す
る。一方、結合剤フイルムを有する反対側の下端
部は水溶性試液体中に浸せるようになつている。
第３図及び第４図の装置は指で回すことができ、
羽根３２乃至３５はこの場合液体を撹拌する作用
がある。
以下の実施例によつて、本発明の本質を更に詳
細に説明する。
実施例 １ 体液における如き、テトラヨードチロニンの分
析用試薬供給装置は以下のようにして調製する。
T4の定量用の市販の第２抗体キツトである
RIA 125I−T4を得た。分析操作における供給用
キツトに試薬を含む本発明の装置を調製するため
に、 125I−T4第２抗体試薬（即ち、 125I−T4、
８−アニリノ−１−ナフタレンスルホン酸のアン
モニウム塩0.5mg／ml及びやぎ抗−うさぎガンマ
グロブリン画分を含むバルビタール−ウシ血清ア
ルブミン緩衝液）を、T4抗血清試薬（T4及びう
さぎガンマグロブリンに対するうさぎ抗血清を含
む第１抗体）とともにそれぞれ「バルブ・トウ・
バルブ」凍結乾燥によつて９倍の濃度とした。
T4標準液、即ち人間の血清中の０、１、２、４、
８、16、及び32μｇ％のチロキシン標準液は濃縮
しなかつた。上記各溶液、即ちT4標準液濃縮T4
抗血清及び濃縮 125I−T4第２抗体を十分な量の
デキストラン（平均分子量70000）に溶解し、20
重量％デキストラン溶液を得た。一つの標準液の
25マイクロリツトルを第１図及び第２図の装置の
円盤１２上にピペツトで分取した。一方、20％デ
キストランの濃縮抗T4の50μを円盤１３上にピ
ペツトで分取した。円盤１４，１５はこの場合必
要ではない。乾燥後は、円盤１２上には標準液が
分散しているデキストラン結合剤から成るフイル
ム１７が結合し、一方、円盤１３上には、抗T4
が分散しているデキストラン結合剤から成るフイ
ルム１８が結合している。同様にして、０、１、
２、４、８、16及び32マイクログラム％のチロキ
シンを含む要素を、各々抗T4血清を含む分離し
た要素とともに含む他の装置を調製した。このよ
うに調製された装置はそれを、ウシの血清アルブ
ミンを含むバルビタール緩衝液（0.1％）0.5mlを
125I−T4第２抗体緩衝液0.5mlと混合して得られ
た分析媒体1.0ml中に入れることによつて使用す
る。分析は各T4標準液について行つた。分析混
合物は室温で3.5時間温置した後、析出物が形成
した。管は、固定ヘツドを有するデイモン
（Damon）IEC HN−Ｓ遠心機中、9000rpmで分
離した。各管は上澄み液をデカントし、残りの析
出物をガンマカウンターで計算した。得られたデ
ータを半対数紙にプロツトし、標準カーブを得
た。上記のように調製した、チロキシンは含まな
いが抗T4血清は含む装置を次に分析すべき未知
の血清サンプルと接触した。これに、 125I−T4
第２抗体緩衝液を添加し、その結果を標準カーブ
と比較した。
実施例 ２ 125I−T4第２抗体緩衝液及びT4標準液を装置
に注入し、バルビタール緩衝液及びT4抗血清
（第１抗体）を12×75mmガラス管にピペツトで注
入した以外は実施例１と同様にして装置を調製し
た。各要素の水溶性結合剤としてデキストランを
使用した。標準カーブは実施例１と同様の操作に
よつて作製した。
同様な結果は、T4標準液、濃縮拡T4血清及び
濃縮 125I−T4第２抗体試薬の全三種をデキスト
ラン結合剤とともに第１図及び第２図に示される
装置の各々分離した円盤１２，１３，１４上に設
置することによつて得ることができた。
実施例 ３ タンパク質用のビユレツト試験 以下の４種の反応体を別々に、各々円盤１２乃
至１５上に25マイクロリツトルの量で塗布し、次
に温い空気流の下で乾燥させて各々の要素１７乃
至２０を形成させた以外は実施例１と同様に調製
した。
反応体１： 反応体１を調製するために、44.9ｇの酒石酸ナ
トリウムカリウム、0.8ｇの水酸化ナトリウム、
２ｇのポリエチレングリコール−4000（結合剤と
して作用する）及び14.98ｇの硫酸銅を溶解し、
水で100mlに希釈した。
反応体２： 24.9ｇのヨウ化カリウム及び２ｇのポリエチレ
ングリコール−4000を水に溶解して最終体積100
mlとした。
反応体３： 40ｇの水酸化ナトリウム及び0.5ｇのポリエチ
レングリコール−4000を水に溶解し、100mlまで
希釈した。
反応体４： ウシの血清アルブミン（BSA）30％溶液を、
0.85％塩化ナトリウムを含む２％ポリエチレング
リコール−4000に希釈して、各々５％、４％、３
％、２％及び１％のBSAを含む一連のBSA溶液
を得た。
分析を行なうに際して、1.0mlの水を12×75mm
のガラス試験管に添加し、試験管当り一つの試薬
供給装置を浸せきした。
溶解した反応体を室温で30分間温置した後、
546nｍにおける吸光度を分光光度計で測定した。
タンパク質用ビユウレツト分析における試薬供
給装置の性能を評価するために、標準ビユレツト
操作をウシ血清アルブミン標準液によつて行なつ
た。ラインホルド、ジエイ・ジー著（Reinhold、
Ｊ、Ｇ）「臨床化学の標準方法」（Standard
Methods of Chimical Chemistry）（１：88
1953年）参照。本発明の分析装置及び標準ビユレ
ツト操作の両者によつて研究したタンパク質の濃
度範囲において、同一の分析結果が得られた。
実施例 ４ 固体有機ポリマー結合剤としてポリエチレング
リコール−4000の代りにデキストラン（分子量約
70000）を使用した以外は実施例３と同一の装置
を調製した。装置の結合剤としてデキストランＴ
−70を使用した場合は実施例３と同様の結果が得
られた。
実施例 ５ グルコースの定量 以下の４種の反応体を実施例３の反応体の代り
に使用し、ポリエチレングリコール−4000を各各
の場合に水溶性結合剤として使用する以外は実施
例３と同様にして試薬装置を調製した。
反応体１： 10Nの水酸化ナトリウムで6.0のPHに調整した
リン酸二水素カリウムの飽和溶液５mlを、濃塩酸
でPH7.5に調節した4Mトリス塩酸塩５mlに添加し
た。リン酸塩／トリス緩衝液混合物に、タンパク
質１mg当り活性度82プルプロガリン
（purpurogallen）単位のワサビダイコンペルオキ
シダーゼ10mgを添加した。タンパク質をゆるやか
な撹拌の下に注意深く溶解した。ポリエチレング
リコール−4000、400mgを添加して４％溶液とし
た。
反応体２： アスペルギラス・ニガー（Aspergillus niger）
の粗抽出物からのグルコースオキシダーゼの飽和
溶液は、凍結乾燥した抽出物１ｇを５mlの水とゆ
るやかに混合することにより調製した。得られた
溶液をロ過して不溶性物質を除去し、200mgのポ
リエチレングリコール−4000を加えて４％ポリマ
ー溶液とした。
反応体３： ｏ−ジアニシジン40mgを0.1Mリン酸ナトリウ
ム緩衝液（PH3.0）の10mlに溶解し、ポリエチレ
ングリコール−4000、400mgを添加して４％ポリ
マー溶液とした。
反応体４： 11.2mgのグルコースを、20mgの安息香酸及び
400mgポリエチレングリコール−4000を含む10ml
の水に添加して、1.12mgグルコース／ml及び４％
のポリマーを含む標準溶液を得た。
分析を行なうために、一つの分析装置を12×75
mmのガラス試験管中の水1.0mlと接触した。15分
間反応を続け、次に36％硫酸1.0mlで反応を停止
させた。吸光度は、硫酸を添加した後、530nｍ
において測定した。未知サンプルの分析に当つて
は、反応体１乃至３のみを含む分析装置を調製
し、1.0mlの水及び25マイクロリツトルのサンプ
ルを含む12×75mmの試験管に浸した。分析は上記
の第１試薬装置で行なつた。36％硫酸で反応を停
止した後、赤色溶液を530nｍで測定した。試薬
１乃至３を含む数種の装置を、上記プロトコール
に従つて、1.12mg／ml、0.56mg／ml、0.28mg／ml
及び0.14mg／mlのグルコースを含むグルコース溶
液を使用して評価した。装置を装入した各試験管
においては、36％硫酸を添加した後、赤色が広つ
た。色の強度は分光光度計で530nｍで測定した。
結果を以下に示す。
グルコースの濃度 光学濃度 1.12mg／ml 1.075 0.56mg／ml 0.502 0.28mg／ml 0.209 0.14mg／ml 0.102 グルコース無し 0.017 実施例 ６ ポリエチレングリコール−4000の代りに、結合
剤としてポリビニルピロリドンを使用した以外は
実施例５と同様に装置を調製した。装置をグルコ
ース標準液で評価した場合に同様な結果が得られ
た。
実施例 ７ ポリエチレングリコール−4000の代りに結合剤
フイルムとしてデキストラン（分子量、平均
70000）を使用した以外は実施例５と同様にして
装置を調製した。装置をグルコース標準液で評価
したときに、同様の結果が得られた。
反応体の正確な量を第３図及び第４図に示され
る装置のフイルム３７−４０に分散させた場合に
も同様の結果が得られる。
実施例 ８ 全ビリルビン量の測定 血清のような生理的液体中の全ビリルビン濃度
の検出及び測定用の試薬装置を、以下の操作に従
つて調製した。
血清又は原形質中の全ビリルビン量を測定する
ために、本発明をジエンドラシツク−アンド−グ
ロフ（Jendrassik and Grof）法とともに使用し
た。通常利用されるように、アゾビリルビン錯体
は、ベリルビンを、酸性媒体中でスルフアニル酸
を亜硝酸ナトリウムと反応して作製したジアゾ化
スルフアニル酸と反応することによつて形成す
る。ジアゾニウム塩は不安定であると理解されて
いるので、塩をしばしば調製することが必要であ
る。前述した操作において、サンプルをジアゾ化
スルフアニル酸溶液に、次に酢酸ナトリウム溶液
及びカフエイン−安息香酸ナトリウムの溶液に添
加する。酢酸ナトリウムはジアゾ化反応のPHを緩
衝化し、一方、カフエイン−安息香酸ナトリウム
はビリルビンとジアゾ化スルフアニル酸とのカツ
プリングを促進する。ジアゾ化反応はアスコルビ
ン酸を添加して停止する。アスコルビン酸は、過
剰のジアゾ試薬を破壊する。強アルカリ酒石酸溶
液を添加して、紫色アゾビリルビンを青色アゾビ
リルビンに変える。色強度は600nｍで測定した。
全ビリルビン操作におけるアゾビリルビンの色
は、本質的に10分間で完全に現われた。
本願発明を例示する試薬の組成及び装置の形態
は、以下に記載する。各場合において、ポリエチ
レングリコール4000は、試薬用の水溶性結合剤と
して作用する。
反応体１： 反応体１を調製するために、1.40ｇのスルフア
ニル酸、15.01ｇの酒石酸及び２ｇのポリエチレ
ングリコール4000を水に溶解し、希釈して最終的
に100mlとした。
反応体２： 反応体２を調製するために、600ｇの亜硝酸ナ
トリウム、２ｇのポリエチレングリコール4000及
び１ｇのマンニトールを水に溶解し、希釈して
100mlとした。
反応体３： 反応体３を調製するために、11.35ｇのカフエ
イン、17.28ｇの安息香酸ナトリウム、28.64ｇの
酢酸ナトリウム、２ｇのポリビニルピロリドン及
び0.5ｇのポリエチレングリコール4000を水に溶
解し、希釈して100mlとした。
反応体４： 反応体４を調製するため、15.63ｇの水酸化ナ
トリウム、54.7ｇの酒石酸ナトリウムカリウム、
２ｇのマンニトール及び0.1ｇのポリビニルピロ
リドンを水に溶解し、希釈して100mlとした。
反応体５： 反応体５を調製するために、12.0ｇのＬ−アス
コルビン酸、２ｇのポリビニルピロリドン及び
0.5ｇのポリエチレングリコール4000を水に溶解
し、希釈して100mlとした。
４種の試薬装置を調製した。
(A) まず、第１のものにおいて、50μの反応体
１を第１図及び第２図の装置の円盤１２上にピ
ペツトで分取し、25μの反応体２を円盤１３
上にピペツトで分取した。円盤１４，１５はこ
の装置では必要ない。試薬を乾燥し、温い乾燥
空気流中でフイルムとした。
(B) 同様に、25μの反応体３を第１図及び第２
図の装置の円盤１２，１３，１４，１５の各々
ピペツトで分取し、計100μの反応体３を装
置にとつた。次に、乾燥してフイルムとした。
(C) 100μの反応体４を、上記装置Ｂで記載し
たのと同様にして、装置にピペツトで取つた。
(D) 今一つの装置は、25μの反応体５を第１図
及び第２図の装置の円盤１２にピペツトで取つ
て調製した。
分析に当つては、1.0mlの水を12×75mmガラス
試験管に添加し、試薬供給装置Ａを装入した。溶
解した反応体に100μのサンプル又はビニルビ
ンを含有する標準血清液を添加した。サンプルを
添加した後、直ちに試薬供給装置Ｂを添加し、溶
解した反応体を10分間室温で温置した。10分の温
置期間経過後、装置Ｄを試験管に装入し、反応体
５を溶解した後、装置Ｃを添加した。反応体４を
溶解後、600nｍにおける光学濃度をスペクトル
的に測定して全ビリルビン量を測定する。4.6
mg／dl、2.3mg／dl、1.15mg／dl、0.575mg／dl、
0.288mg／dl及び0.00mg／dlのビリルビンを含む
サンプルは、上記の操作による分析によりブル
ー・グリーの色となつた。その色強度は、ビリル
ビンの濃度に比例した。色強度（光学濃度）は分
光光度計で600nｍにおいて測定した。その結果
を以下に示す。
ビリルビン濃度 色強度 4.6mg／dl 0.463±0.002 2.3mg／dl 0.286±0.008 1.15mg／dl 0.194±0.004 0.575mg／dl 0.143±0.000 0.288mg／dl 0.108±0.002 0.000mg／dl 0.079±0.011 ビリルビン分析における試薬供給装置の性能を
評価するために、同一のビリルビンサンプルにつ
いて標準ジエンドラシツク・アンド・グロフ分析
を行つた。本発明の分析装置及び標準方法の両方
によつて研究したビリルビン濃度において、同様
の分析結果が得られた。
本発明は、乾燥状態のアスコルビン酸試薬が非
常に安定であるのに対し、標準法で用いられるア
スコルビツク酸溶液が不安定なので毎日新鮮なも
のを調製しなければならない点に利点がある。更
に、ジアゾ試薬は、試薬装置を水試料に装入する
ときにその場で生成できるのに対し、標準分析を
実施する場合には、この試薬を毎日新鮮なものを
調製しなければならない。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明の一実施例を示す正面図であ
り、第２図は第１図の線２−２に沿つて得られた
断面図であり、第３図は本発明の他の実施例を示
す等角図であり、第４図は第３図の線４−４に沿
つて得られた断面図である。 １０……耐水性固体支持部材、１２，１３，１
４，１５……要素固着部（円盤）、１７，１８，
１９，２０……要素、３０……耐水性固体支持部
材（耐水性桿）、３２，３３，３４，３５……要
素固着部（プロペラ羽根）、３７，３８，３９，
４０……固体フイルム、４２……セパレータフイ
ルム、４４……要素。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 複数の試薬及び分析すべき物質のいずれとも
    化学的に不活性な耐水性固体支持部材を有し、前
    記複数の試薬を正確な量で液体水性分析媒体に導
    入する装置であつて、前記耐水性固体支持部材の
    一以上の面には、水溶性又は水分散性のキヤリヤ
    ー固体有機結合剤と、前記固体有機結合剤中に分
    散した正確に測定した量の水溶性又は水分散性試
    薬とから本質的に成る二以上の分離した別個の要
    素と、それを固着する要素固着部を有し、前記各
    要素中の試薬は他の要素中の試薬の少なくとも一
    つ又は前記液体水性分析媒体中の少なくとも一つ
    の成分と反応し、更に前記耐水性固体支持部材は
    前記装置のための取つ手として構成、配置された
    一つの部分を有する丈夫な長い部材であり、前記
    装置の前記取つ手から離れた部分には、前記分離
    した要素が要素固着部に固着され、前記取つ手に
    より前記分離した要素が前記液体水性分析媒体と
    接触して前記各試薬及び結合剤を完全に溶解しか
    つ前記液体水性分析媒体中で混合できるようにす
    る、ことより成る装置。 ２ 特許請求の範囲第１項に記載の装置におい
    て、前記支持部材がシート状であり、かつ前記要
    素が前記シートの両面に固着されていることを特
    徴とする装置。 ３ 特許請求の範囲第１項に記載の装置におい
    て、二以上の前記要素が層状に積層されており、
    その最低部の要素が前記支持部材に固着されかつ
    前記積層体の燐接する要素間にセパレーターとし
    て非水溶性又は水溶性の物質層が挿入されている
    ことを特徴とする装置。 ４ 特許請求の範囲第１項に記載の装置におい
    て、前記要素の一つが他の要素と異なる速度で水
    に溶解することを特徴とする装置。 ５ 特許請求の範囲第１項に記載の装置におい
    て、前記支持部材がシート状であり、かつ前記要
    素が前記シートの同一面上に相互に一定の間隔を
    もつて固着されていることを特徴とする装置。
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