JPS63162694A - ペネム誘導体、その製造法およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一役式（１） （式中Ｒは水素原子またはアリル基を表わし、Ａは酸素
原子を１個もしくは２個を環内に有する５又は６員環の
へテロ脂肪族基を表わす）含有するペネム誘導体または
それらの薬理学上許容されうる塩に関する。

本発明に係る前記一般式（１）を有する化合物は新規化
合物であり、ダラム陽性菌およびダラム陰性閑等の感染
症の治療に対して極めて顕著な効果を有し、医薬品のみ
ならず動物薬として広範囲に使用されうる。

〔従来技術〕

フレミング（Ｆｌｅｍｉｎｇ　）によるペニシリンの発
明と、フローリイ（Ｆｌｏｒｅｙ　）らによるペニシリ
ンの化学療法剤としての用途を端緒として多種多様の抗
生物質が発明され使用されてき１ごことは周知のことで
ある。抗生５ｆ！！ｊ買の分野において今日わが国にお
いて最も汎用されている抗生物質はβ−ラクタム類であ
り、全抗生物質の８０％以上を占めている。

このようにβ−ラクタム抗生物質が広く使用されている
理由は抗菌活性の強さや、抗菌スペクトルの広さの池に
安全性が高いこともある。これらβ−ラクタム抗生物質
が広（使用されてきたのは、これらが発酵によって得ら
れることもある。

微生物によって生産されるβ−ラクタム剤にはペニシリ
ン、セファロスポリン、ノカルジシン、クラプラン酸、
カルバペネムなどがある。カルバペネム化合物はすでに
数多くが放線菌やバクテリアにより産生されているが、
ペネム化合物は非天然型β−ラクタムであり、いまだ天
然から見い出されていない。

ペネム骨格は以下に示す構造式のように、カルバペネム
骨格の１位メチレン基を硫黄Ｈｊｔ子で置換したもので
両者は極めて類似した構造を有する。又ペニシリンのペ
ナム骨格は環内に大きな歪を持ち、一方セファロスポリ
ンのセフェム骨格は６員環内の二重結合により安定化が
妨げられ細菌゛の細胞壁合成に関与しているトランスペ
プチダーゼを反応し、その働きを阻害する。これらのこ
とよりペネム骨格にも強力な活性が期待された。事実ｌ
−チアチェナマイシン（Ｓ、　０ｆ（ＹＡらＡｎｔｉｍ
ｉｃｒｏｂ、　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、、
　　２１巻、４９２頁、１９８２年）やＳｃｈ　２９４
８２　（Ａ、　Ｋ、　ＧａｎｇｕｌｙらＪ、　Ａｎｔｉ
ｍｉｃｒｏｂ、’　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　、　（５ｕ
ｐｐ１．　Ｏ）　９巻。

■頁、１９８２年）などに強力な活性が見い出されてい
る。

前述した如く、骨格の類似性などから数多くのペネム誘
導体が合成されている。

例えば特開昭６１−２０７８８７号、特開昭５４−８８
２９１号、特開昭５６−２５１１０号、同５６−２５１
１１号などが挙げられる。又これらペネム誘導体の合成
も数多く報告されている。例えばＡ。

：ｔ、ｏｎｇｏら（Ｇａｚｚ、　Ｃｈｉｍ、　Ｉｔａｌ
、　、　１１１巻、３７１−７７頁、１９８１年）、Ｖ
、　Ｍ、　Ｇｉｒｉｊａｖａｌｌａｂｈａｎら（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　２２巻、８４８
５頁。

１９８１年）などが挙げられる。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは新らしい抗生物質を開発することを考えβ
−ラクタム抗生物質に照準をあわせた。

β−ラクタム抗生物質のなかでもペネム化合物はその生
物学的評価が未だ不明な点も多いが一般に化学的に安定
であり腎デヒドロペプチダーゼ］に対してもカルバペネ
ムより安定である。

こｎらの利点を有しさらに広範囲のダラム陽性菌、ダラ
ム陰性菌に強力な抗菌活性を持ち、その上経口でも使用
が可能であるペネム誘導体を見い出すべく研究を行ない
本発明を完成させた。又この研究の一部として合成法の
改良も種々行ない、より安価にペネム誘導体を合成する
こともあわせて行なった。

〔問題を解決するための手段〕

本発明は一般式（１） （式中几は水素原子またはアリル基を示し、Ａは酸素原
子を１個もしくは２個を環内に有する５又は６員環のへ
テロ脂肪族基を示す）で表わされるペネム誘導体又はそ
れらの薬理学上許容される塩および以下に説明するその
製造法および抗菌剤としてのその用途である。

前記一般式（１）で表わされるペネム誘導体は以下の方
法で合成することができる。

このペネム誘導体を合成するための前駆物質であるアゼ
チジノン誘導体（２）の合成法をまず述べる。

〇〇〇Ｒ２ （式中Ｈｆ、　Ｂ２およびＡは前記と同一意義を表わし
、２は酸素原子、トリアリールホスホニオ＆　ｔ　ｊ、
：　ハトリアルキルホスホニオ基を表わす） 前記一般式（２）は公知化合物である一般式（２）（式
中凡１は前記定義通りであり、Ｘはハロゲン原子、アセ
トキシ基、アリールスルホニル基またはアルキルスルホ
ニル基を表わす）を有する化合物より誘導できる。この
化合物（ｉ）については、例えば特開昭６１−２０７８
７８号に記載されている。

前述の一般式（２）のアゼチジノン誘導体には２種類の
異性体が存在する。すなわち１’Ｒ，８８，４１体（２
ａ）と１′凡、３凡、４８体（２ｂ）である。

（２ａ）（Ｉ’Ｒ，３８，４Ｒ，体）（２ｂ）（１’Ｒ
，ＳＲ，４８体）（上式中Ｒ’、Ｒ２，Ａおよび２は前
記定義通りである） 前者はチェナマイシンと同じ立体配置を有している。こ
の２種の分離は再結晶により極めて容易に行なえる。

前述の一般式（２）を有するアゼチジノン誘導体は、ｔ
ことえば、以下に示す方法によって製造することができ
る。

式中Ｒ”、　Ｂ２．　ｚ、　ｘｔ　Ｒオヨヒ基Ａ　ｌ、
を前記ト同−意義、Ｙは塩素、臭素等のハロゲン原子を
示す。

基Ａ部分を表わす具体的な構造を例示すると、が挙げら
れる。

前記一般式（１）を有する化合物においては、不斉炭素
原子に基づく光学異性体及び立体異性体が存在し、これ
らがすべて平面式で示されているが、これによって本発
明の記載の範囲は限定されるものでない。しかしながら
好適にはペネム骨格の５位の炭素原子が几配位を有し、
６位の炭素原子がＳ配位の化合物を選択することができ
る。

６位置換基である１−ヒドロキシエチル基に関してはＲ
配位が好ましい。基Ａの２，３又は４位炭素原子に関し
ては場合により几配位が好ましく、このことは既に本発
明者らによって報告された事実（特開昭６１−２０７３
７８号）と同様であるが、本発明中の化合物においては
場合によりＲ配位及びＳ配位のものが同等の効力を有す
るため、この位置における配位は特に限定されることな
く、また混合物でもよいことが特徴となっている。

工程１は一般式（３）を有するチオカルボン酸エステル
を得る工程で、一般式（２）のアゼチジノン誘導体と１
〜２当量の一般式α尋で示されるチオカルボン酸を適当
な塩基存在下縮合させる反応である。

塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のア
ルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム等のアルカリ金属炭酸塩類又はナトリウムメチラ
ート、ナトリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラ
ード類が好ましく、溶剤としテ水とメタノール、エタノ
ール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素類等が挙げられる。反応はｐ１１８〜１２で進
行し、反応終了後水と混和しない有機Ｍ剤を用いて抽出
する。有機溶剤層を水洗し、乾燥剤で乾燥したのち、万
機溶剤を留去することにより目的化合物（３）が得られ
る。

本反応において塩基としてトリエチルアミン、ピリジン
、ルチジン等の有機アミン類、水素化リチウム、水素化
ナトリウム等の水素化金属類、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類等を用い、メ
タノール、エタノール等のアルコール類、塩化メチレン
、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、
トルエン等の炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類及びアセトン、メチルエチルケトン等
のケトン類（もしくはニトロメタン、ジメトキシエタン
、アセトニトリル等）を溶剤とし非水下に３０℃〜８０
℃で撹拌することによっても目的化合物（３）を得るこ
とができる。

本反応の生成物は精製することなく次の工程に使用され
るが、必要ならばカラムクロマトグラフィー、分収用薄
層クロマトグラフィー、再結晶等の操作により、さらに
精製することができる。

工程２は一般式（４）で示されるＮ−ヒドロキシルエス
テル体を製造する工程で、前記一般式（３）を有する化
合物と一般式（至）で表わされるグリオキシル酸エステ
ルをテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類
の溶剤とともに加熱還流することにより目的とする付加
物一般式（４）を得ることができる。本反応において場
合によりトリエチルアミン、２．６−ルチジン等の塩基
を添加することもある。本工程の生成物は溶剤を留去す
ることにより得られ、多くの場合精製することなく次の
工程に使用されるが、場合によりカラムクロマトグラフ
ィー等によって精製することができる。

工程８は一般式（５）で表わされる化合物を製造する工
程で、本反応を実施するにあたって、一般式（４）で表
わされる化合物を塩化メチレン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化
水素類、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類
にｍ解し、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチ
ジン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、塩
化チオニル、臭化チオニル等のハロゲン化チオニル、五
塩化リン等のハロゲン化リン、オキシ塩化リン等のオキ
シハロゲン化リン、臭化メタンスルホニル等のハロゲン
化メタンスルホニル類と接触させることによって達成さ
れる。本反応は一４０℃〜０℃の温度にて進行し、多く
の場合数時間以内に終了する。

本工程の生成物は反応後水と混和しない溶剤で希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム、水で順次洗浄し、乾燥剤を加
え乾燥し、溶剤を留去することにより得られる。この生
成物は精製することなく次の工程に使用されるが、カラ
ムクロマトグラフィー等の操作により精製することもで
きる。また多くの場合、反応終了後不溶物を炉別し、Ｐ
液を濃縮するのみで次の工程に使用することが可能であ
る。

工程４は一般式（７）で表わされるリン−イリド化合物
を製造する工程で、本工程の反応を実施するにあたって
は、前記一般式（６）で示される化合物を有機溶媒に混
和し、塩基存在下、トリフェニルホスフィン等のトリア
リールホスフィン類、トリエチルホスファイト等のトリ
アルキルフォスファイト類を加え、加熱処理する。反応
温度は室温〜ｔ　ｏ　ｏ　’ｃが好適である。よ（用い
られる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、ピリジン、２．６−ルチジン等があげ
られる。溶剤はテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水
素類が好適である。

反応終了後不溶物は戸別し、Ｐ液を希酸、希アルカリ、
水で順次洗浄し、乾燥剤で乾燥した後濃縮することによ
り目的化合物（７）が得られる。本工程の生成物（７）
は必要に応じカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロ
マトグラフィー、再結晶等の操作により精製することが
できる。

工程５は一般式（６）で示さｎる公知化合物（特開昭５
６−２５１１０号）と一般式Ｑｌ　（式中、基Ａは前記
と同一意義）で表わされる酸塩化物を縮合させる工程で
、工程４と同一目的物（７）を得る。

本反応を実施するにあたっては、一般式（６）で示され
る化合物を、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン等のエー
テル類の溶剤に希釈し、同一溶剤にて希釈した一般弐〇
〇で示される酸塩化物を加えることにより行なわれる。

反応温度は０°Ｃ〜室温で、反応は数時間以内に終了す
る。

反応終了後不溶物を戸別し、Ｐ液を水洗し、乾燥剤にて
乾燥後濃縮することにより目的化合物（７）が得られる
。本生成物は精製することなく次の工程に使用されうる
が、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の操作により
精製することもできる。

工程６の説明を述べる前に、前述の化合物（７）および
（８）から本発明のペネム誘導体（１）への製造工程を
図示する。

工程６は一般式（７）で示さｎる化合物の水酸基の保護
基を脱保護し、一般式（８）で示される化合物を得る工
程で、続く工程７はこの一般式（８）で示される化合物
を環化させることにより、一般式０Ｑで示されるペネム
化合物を得る工程である。この連続する２工程は順序を
逆にし同一操作をすることによっても、一般式〇Ｑで示
されるペネム化合物を得ることができる。即ち一般式（
７）で示される化合物を工程８で環化させ、続いて工程
９の脱保護操作によりペネム化合物αＱを得ることがで
きる。

まず工程６，９は化合物（７）及び化合物（９）の水酸
基の保護基を脱保護する工程で、各々の保護基の性質に
より、取り除く方法は異なる。例えばｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル基などのシリル系保護基の場合には、溶
剤で一般式（７）もしくは一般式（９）の化合物を希釈
し、フッ化テトラブチルアンモニウムを接触させること
により容易に反応は進行する。

反応温度は室温付近でよく、使用する溶剤はジオキサン
、テトラヒドロフラン等のエーテル系有機溶剤が好適で
ある。

反応終了後、混合物を水と混和しない溶剤で希釈し、希
アルカリ、水で順次洗浄し、乾燥剤にて乾燥した後濃縮
することにより、化合物（７）からは化合物（８）が、
又化合物（９）からは化合物αｑが得られる。こｎら生
成物は精製することなく次工程に使用できるが、必要な
らばカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラ
フィー、再結晶等の操作により精製することができる。

工程７．８は化合物（８）及び化合物（７）を一般式〇
（１及び一般式（９）で示される構造を有するペネム化
合物に熱閉環させる工程である。

本工程の実施にあたって、反応に使用される溶剤に特に
限定はないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、ジオキサン、ジェトキシエタン等のエー
テル類が好適である。

反応終了後本工程の目的化合物は、混合物より溶剤を留
去することによって得ることができる。

このようにして得られた化合物Ｑｌ及び化合物（９）は
必要ならばカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマ
トグラフィー、再結晶等の操作によりさらに精製するこ
とができる。

工程１０は一般式（１）を有するペネム誘導体を製造す
る工程で、一般式αＯを有するペネム誘導体のカルボキ
シル基の保護基を除去する工程である。

保護基の除去はその種類によって異なるが、一般にこの
分野の技術で知られている方法によって除去される。例
えば保護基がベンジル、バラニトロベンジルのようなア
ラルキル基の場合には、水素およびパラジウム−炭素の
ような加水素分解触媒または硫化ナトリウムのようなア
ルカリ金属硫化物を作用させる方法が挙げられる。

又保護基がアリル基の場合には、トリアリールホスフィ
ン、パラジウムテトラキストリアリールホスフィンを用
いる方法が例示されるし、パラジウムテトラキストリア
リールホスフィン、トリーｎ−ブチルチンヒドリド、酢
酸を用いる方法も挙げられる。

又保護基がａ、α、α−トリクロロエチル基の場合には
、ｐＨ８〜７で亜鉛を作用させる方法が挙げられる。

反応は溶剤の存在下で行なわれ、使用される溶剤は本反
応に関与しないものであれば特に限定はないが保護基と
してアラルキル基、９．α、α−トリクロロエチル基を
用いた場合には、メタノール、エタノール等のアルコー
ル類、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、
酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、酢酸等の脂肪
酸類およびこれらの溶剤と水との混合溶剤が好適であり
、場合によりｐＨを３〜８の適切な値に調節することに
より反応の進行を早めることができる。

保護基がアリル基の場合には、エーテル、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエ
ステル類が好適であり、通常反応は非水下で行なわれる
。

反応終了後、保護基がアラルキル基、アリル基の場合は
、混合物を弱アルカリ性とした後有機溶剤層を分離し、
水層を濃縮することにより目的化合物（１）を有機酸塩
の形で得ることができる。またアリル基の場合、反応混
合物に直接２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチ
ルヘキサン酸カリウム等の脂肪酸アルカリ金属塩を添加
することによっても、析出する結晶として目的化合物（
１）の塩を得ることができる。

保護基がａ、α、α−トリクロロエチル基の場合には、
酸性条件下で反応を行ない、反応終了後有機溶剤層を分
離し、水洗し、乾燥剤にて乾燥させ、さらに濃縮するこ
とによって目的化合物（１）を有機酸として得ることが
できる。

前述の方法で得た有機酸塩は酸性にすることにより有機
酸へと変換されうる。またその逆に後述の方法で得られ
た有機酸が炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩もしくは２−エチルヘキサン酸
ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の脂肪酸
アルカリ金属塩と接触することにより塩形成されること
も明白である。特に本発明化合物は酸塩基に対し比較的
安定に存在しうるためこれらの変換が容易であることは
有意義である。

この目的化合物はさらに必要とあれば、カラムクロマト
グラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、再結晶等の
操作により、さらに精製することができる。

以との合成ルートにて得られる中間化合物（９）は、ま
た別途の公知合成法（例えば、Ａ、　Ａｆｏｎｓｏらに
よるＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　１０４
巻、６１８ｇ頁。

１９８２年、Ａ、　ＹｏｓｈｉｄａらによるＯｈｅｍ、
　Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、、　　８１巻、７６８頁、１９８８年など）
を応用することによっても製造することができる。

α１ （式中Ｒ１，凡２．　ｚ及び基Ａは前記と同一意義、Ｔ
ｒはトリフェニルメチル基を示す） 以下にこの各工程を順次説明する。

まず工程１１は前記一般式（３）の化合物と一般式αの
で示されるオキザリルクロリドモノエステルとを縮合さ
せ一般式αυで示される化合物を得る工程である。

本工程は化合物（３）を溶剤に希釈し、適当な塩基存在
下溶剤にて希釈された化合物αＱを滴下することによっ
てなしうる。反応温度は一４０°Ｃ〜２０゛Ｃが好適で
、塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム等
の水素化アルカリ金属類、ナトリウムメチラート、ナト
リウムエチラート等のアルカリ金属アルコラード類、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の脂肪
族アミン類、ピリジン、２．６−ルチジン等の芳香族ア
ミン類が好適である。

溶剤としては、本反応に関与しないものであれば特に限
定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキー＋＋ン等の
エーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水ｇ類、ベンセン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類が好適である。

反応終了後同様物を戸別し、溶剤を留去することにより
目的化合物ａυを得ることができ、場合により不溶物を
戸別したＰ液を希アルカリ、水で順次洗浄し、乾燥剤に
て乾燥させ、濃縮することによっても得られる。このよ
うにして得られた化合物αυは多くの場合精製すること
なく次工程に使用さｎるが、活性を減じたシリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフィー等によりさらに精製す
ることができる。

本工程で得られる化合物αηはまた以下に述べる工程１
２．１８の連続する操作によっても得ることができる。

まず工程１２は、一般式＠で示される公知化合物（特開
昭５６−２５１１０号〕を一般式αηで示されるオキザ
リルクロリドモノエステルと！　合させ、一般式ａ３で
示される化合物を得る工程で、本工程は前述した工程１
１と全く同様に行なうことができる。

次いで工程１８は、工程１２で得られた化合物α］を一
旦銀メルカブチド化合物とした後、直ちに一般式αＧで
示される酸塩化物と縮合させ一般式０υで示される化合
物に変換する工程である。

本工程を実施するにあたって、化合物α］を有機溶剤で
希釈し、適当な塩基存在下同一溶剤に溶解した硝酸銀を
加え、好適には一り０℃〜ｌＯ℃で撹拌する。混合物中
で生成する銀メルカプチド中間体は単離することなく、
適当な溶剤に希釈した酸塩化物αＧを加え、好適には、
−１０℃〜室温にて撹拌することにより目的物αυが得
られる。

銀メルカプチド生成反応の際に使用する浴剤は、硝酸銀
を溶解し、かつ本反応に作用しないことが必要であり、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類
もしくはニトロメタン、アセトニトリル等が好適であり
、塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン等の脂肪族アミン類、ピリジン、２，６−ルチ
ジン等の芳香族アミン類、ｌ、５−ジアザビシクロ（４
，８，０）ノン−５−エン、ｌ、　８−ジアザビシクロ
（５，４，０）ウンデセ−７−エン等のジアミン類が好
適である。

また酸塩化物を希釈する溶剤は本反応に関与しないもの
でｈａばよいが、前述の反応に使用した溶剤すなわち例
示のエーテル類、ニトロメタン、アセトニトリル等が好
適であり、さらに塩化メチレン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化
水素類も好適である。

本工程の生成物は、工程ｌｌにて得られた生成物と全く
同一であり、反応終了後同様の操作をすることにより目
的化合物０υを得ることができる。

本工程により製造した化合物αυも、工程１１にて得ら
れた化合物αυと同様に多くの場合精製することなく次
工程に使用さｎるが、必要ならばカラムクロマトグラフ
ィー等の操作により精製することができる。

このようにして得られた化合物αυは続く工程１４にて
前記一般式（９）にて示されるペネム誘導体へ導かれる
。

まず化合物αυとトリフェニルホスフィン等のトリアリ
ールホスフィン類もしくはトリエチルホスファイン、ト
リメチルホスファイン等のトリアルキルホスファイト類
を混和し、これを溶剤にて希釈した後室温〜１４０”Ｃ
にて撹拌することにより目的化合物（８）が得られる。

使用する溶剤は塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化
水素類が好適で、場合によりヒドロキノン等の抗酸化剤
を添加することもある。

本反応により得らｎる目的化合物（９）は工程８で得ら
れたものと同一であり、同様の操作にて精製することが
できる。

本分野における研究はめざましく、ペネム化合物の製造
法に関する報告も近年数多くなされている。そのいずれ
かの方法を応用し本発明化合物を製造しうろことは容易
に考えられることであり、本発明化合物の製造が以上に
述べた方法のみに限定されるものではない。

また以上記載した製造法に関しては立体化学については
言及していないが、光学活性体を使用した合成にも全く
同じように使用できることはいうまでもない。特に本発
明化合物の特徴として、一般式（２）で示されるラクタ
ム化合物もしくは一般式ａ４で示されるチオカルボン酸
化合物又は一般式αＱで示される酸塩化物のいずれか一
化合分が光学活性化合物である場合、他方がｄ／化合物
であっても工程１，８，９．１４の各工程のいずれかに
於いてラセミ分割され、光学活性な単一化合物が得られ
る。

光学分割の方法は再結晶法、カラムクロマトグラフィー
もしくは分取薄層クロマトグラフィーによる分割が好適
である。

本発明の前記一般式（１）において基几が水素原子であ
るものは必要に応じて薬理学上許容さｎる塩の形にする
ことが出来る。そのような塩としては、リチウム、ナト
リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのような
無機金属の塩、リジンなどのアミノ酸塩あるいはアンモ
ニウム塩をあげることができるが、ナトリウム又はカリ
ウムが好適である。

又本発明の一般式（１）で表わされるペネム誘導体はラ
セミ体でも強い抗菌活性を示すが、一般的には、それら
の異性体のうちで最も好ましいものは（５Ｒ，６８）配
位を有し、さらに６位置換基であるＬ−ヒドロキシエチ
ル基に関してはＲ配位である化合物をあげることができ
る。

この本発明化合物は新規な化合物であり、その上強い抗
菌活性を示す。このことは本発明者らが別途合成した化
合物との試験管内における抗菌力との比較からも明らか
である。

本発明の化合物は標準的な試験管内の希釈試験法で試験
することにより測定され得る抗菌活性を有している。こ
のような標準微生物学的方法を使用してスタフィロコッ
カス・アウレウス（５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａ
ｕｒｅｕｓ　）、ミクロコツカス会ルテウス（Ｍｉｃｒ
ｏｃｏｃｃｕｓ　１ｕｔｅｕｓ　）などのダラム陽性菌
、エッセリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏ
ｌｉ　）、クレブシェラ・ニウモニ７　（Ｋｌｅｂｓｉ
ｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　）、セラチア暮マルセ
ッセンス（５ｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）
、プロテウス・モルガニ−（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍｏｒｇ
ａｎｉｉ）、エンテロバクタ−〇クロアカ（Ｅｎｔｅｒ
ｏｂａｃｔｏｒ　ｃｌｏａｃａｅ　）、アルカリゲネス
・フェカリス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ　ｆａｅｃａｌ
ｉｓ　）、などのダラム陰性菌、プロテウス・ブルガリ
ス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ）又嫌気性菌と
してバクテロイデス−７ラギリス（１３ａｃｔｅｒｏｉ
ｄｅｓ　ｆｒａｇｉｌｉｓ）、フッバクテリウム・バリ
ウム（ＦｕｓＯｂａＣｔｅｒｉｕｍｖａｒｉｕｍ　）に
対して０．０２５〜１２．５　μ（１／ｍｌの試験量で
活性を示すことが見い出された。

本発明化合物は一般的なペネム誘導体と同じように生体
内の毒性値（ＬＤ５０）はあまり高くなく、抗菌剤とし
て経口投与、非経口投与および外用投与のために通常の
方法で処方される。

本発明ペネム誘導体の投与量は多くの要因に依存してい
るが、代表的な一日あたりの投与量は標準の大人に対し
て５０ｑ〜５ｇであり、好葦しくは分割投与で１ｏｏｑ
〜４ｆである。一般的に、その投与は適量の活性成分と
適当な生理学的に許容される担体または希釈剤とを含む
投与単位で投与されるであろう。

経口投与のためには錠剤またはカプセル剤を用いること
ができ、こｎらは活性成分と共に希釈剤、例えハ乳糖、
グルコース、シュークロース、マンニトール、ソルビト
ールおよびセルロースと滑剤、例丸ばタルク、ステアリ
ン酸もしくはその塩を含み、錠剤はさらに、結合剤、例
えば珪酸マグネシウム、澱粉などを含有してもよい。

非経口投与、すなわち筋肉内投与、皮下投与に適するに
は等張水性溶液又は懸濁液が適当である。

本発明の化合物は人間用のみならず、動物用にも用いら
ｎる。

本発明の化合物の合成において使用される保護基はβ−
ラクタムの技術分野で通常使用される保護基のどｎでも
よい。適当な水酸基の保護基はｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル基および２．２．２−　）リクロロエ
トキシカルボニル基などが挙げられる。

カルボキシル基の保護基としてはアリル基、２゜２．２
−トリクロルエチル基、ｔ−ブチル基、ｐ−ニトロベン
ジル基などであり、アリル基が好ましい。

次の製剤実施例において、活性成分は、たとえば、（５
Ｒ，６８）　−６−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−
２−（８−テトラヒドロフラニル）メチルペネム−３−
カルボン酸ナトリウム塩または等量の他の本発明化合物
のいずれであってもよい。

製剤実施例１ カプセル剤 番号　　　　　成　　　分ｗｖ／カプセル　ダ／カプセ
ル１　活性成分　　　　　　　２５０　　　１００２　
　トウモロコシデンプン　　　２０　　　１０３　　ス
テアリン酸マグネシウム　　　　５２全員　２７５　１
１２ 製造方法 番号１および２の成分を適当な混合機でまぜ、°番号３
の成分を加えさらに混合した。

その混合物をカプセル封入機を使用して充填した。

製剤実施例２ 錠剤 番号　　　　成　　　分　　　　　ｌｌ１ｇ／錠１　活
性成分　　　　　　　２５０ ２　乳糖　　　　　　　　　５５ ３　トウモロコシデンプン　　　４０ ４　　ステアリン酸マグネシウム　　　　５全員　３５
０ 製造方法 番号１〜３の成分を適当な混合機で混合した。

番号４の成分を加えて数分間混合した。その混合物を適
当な錠剤成形機で所定の大きさおよび重さに圧縮した。

製剤実施例３ 注射用剤 成分　　　　　１アンプル中の量 活性成分　　１．Ｏｆ　　　Ｏ，５ダ　　０．２５ｆ製
造方法 活性成分の無菌水溶液を２０ｍ１，１０ｇｔまたは５　
ｍｌのアンプル中に活性成分が１．Ｏｆ、０．５１又は
０．２５１となるように充填、溶封した。

〔参考例１〕 （３８，４Ｒ）−１−（１−アリルオキシカルボニル−
２−トリフェニルホスホラニリデンメチル〕−３−（１
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル
上−２−オキソ−４−（（２−テトラヒドロフラニル）
メチルカルボニルチオ〕アゼチジン（２） ＣＯＶへ？ （８８，４Ｒ）−１−（１−アリルオキシカルボニル−
２−トリフェニルホスホラニリデンメチル）−：１ｌ−
（（Ｒ）　−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル〕−２−オキソ−４−銀チオアゼチジン（１）
　（０，９７ダ）を塩化メチレン（７犀ｌ）に溶解し、
０℃にて撹拌下、塩化テトラヒドロフラン−２−酢酸（
０，２２８１ｉ’）と塩化メチレン（ｌ肩ｔ）の混合物
を滴下した。同温で９０分撹拌した後、不溶物を戸別し
、Ｐ液は、飽和炭酸水素ナトリウム、水にて洗浄し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題
化合物（２）を無口アモルファスとして０．５９６ｇ得
た。

〔参考例２〕 （３８，４Ｒ）−１−（１−アリルオキシカルボニル−
２−トリフェニルホスホラニリデンメチル）−ａ−（ｔ
（几）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル
〕−２−オキソ−４−（（２（Ｒ）−テトラヒドロフラ
ニル〕メチルカルボニルチオ）アゼチジン（３） 銀メルカプチド化合物（１）（１，８８Ｆ　）と（Ｒ）
−塩化テトラヒドロフラン−２−＃Ｉｎ　Ｏ，４６ｆ　
）とを参考例１と同様に操作し、標題化合物（３）を淡
黄色油状物として０．８８１得た。

〔参考例３〕 （８ｓ、４Ｒ）−１−（１−アリルオキシカルボニル−
２−トリフェニルホスホラニリデンメチル）−３−Ｃｌ
　（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−２−オキソ−４−（（３−テトラヒドロフラニル
）メチルカルボニルチオ〕アゼチジン（４） 銀メルカプチド化合物＜１）　（１，８８ダ）と塩化テ
トラヒドロフラン−３−酢酸（０，４６ｆ）とを参考例
１と同様に操作し、標題化合物（４）を無色アモルファ
スとして０．７３８１得た。

〔参考例４〕 （３８，４Ｒ）−１−（１−アリルオキシカルボニル−
２−トリフェニルホスホラニリデンメチル）−３（１（
Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
−２−オキソ−４−（（２−テトラヒドロピラニル）メ
チルカルボニルチオ〕アゼチジン（５） 銀メルカプチド化合物（１）　（Ｌ４５８ダ）と塩化テ
トラヒドロピラニル酢酸（０，８２５Ｆ）とを参考例１
と同様に操作し、標題化合物（５）を黄色油状物として
０．８５４１得た。

〔参考例５〕 〔３ｓ、４Ｒ）　−１−（１−アリルオキシカルボニル
−２−トリフェニルホスホラニリデンメチル）−３−（
１（几）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−（（１，８−ジオキソラン−２−イルコメチ
ルカルボニルチオ〕−２−オキソアゼチジン（６） 銀メルカプチド化合物（１）（１，７１１）と塩化（１
，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸（０，８０ｇ）と
を参考例１と同様に操作し、標題化合物（６）を淡黄色
油状物として０．８２９得た。

〔参考例６〕 （８３，４Ｒ）−１−（１−アリルオキシカルボニル−
２−トリフェニルホスホラニリデンメチル）Ｂ　−（１
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル
）−４−４（１，４−ジオキサン−２−イル）メチルカ
ルボニルチオクー２−オキソアゼチジン（７） 銀メルカプチド化合物（１）（１，４５３ｆ　）と塩化
（１，４−ジオキサン−２−イル〕酢酸（０，８２９１
）とを参考例１と同様に操作し、標題化合物（７）を黄
色油状物として０．４８２１１得た。

〔参考例７〕 （５Ｒ，６８）　　６−（１（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−２−（２−テトラヒド
ロフラニル）メチルペネム−３−カルボン酸アリルエス
テル（８） （８８，４Ｒ）−１−（１−アリルオキシカルボニル−
２−トリフェニルホスホラニリデンメチル）−３（１（
Ｒ）−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
−２−オキソ−４−（（２−テトラヒドロフラニル）メ
チルカルボニルチオ〕アゼチジン（２）　（５５０Ｍ！
、　０．７５ミ・リモル）とトルエン（５５ｍｌ）の混
合物を１２０°Ｃで７時間撹拌した。

冷浸、減圧上濃縮し、残留物はシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製し、標題化合物（８）を無色固型
物として３０６　Ｒ９（９０％）得１こ。

〔参考例８”Ｊ （５■（１，６８）−６−（１（几）−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジ、メチルシリルオキシエチル、、］−２−（２（凡
）−テトラヒドロフラニルコメチルペネム−３−カルボ
ン酸アリルエステル（９） （３８，４Ｒ）−１−（１−アリルオキシカルボニル−
２−トリフェニルホスホラニリデンメチル）−３−（１
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル
〕−２−オキソ−４−（（２（Ｒ１）−テトラヒドロフ
ラニル〕メチルカルボニルチオ）アゼチジン（３）　（
８０６肩’７，１．１ミリモル）とトルエン（８１ｒｔ
ｔｔ　）を参考例７と同様に操作し、標題化合物（９）
を無色固型物として３４６Ｍｇ（６９％）得た。

ｒ参考例９，１ （５Ｒ，６８）−６−（１（Ｒ）　−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−２−（３−テトラヒド
ロフラニル）；′チルペネムー３−カルボン酸アリルエ
ステルα１ （３８，４Ｒ）−１−（］−］アリルオキシカルボニル
ー２−トリフェニルホスホラニリデンメチル−３（１（
Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
−２−オキソ−４−（（８−テトラヒドロフラニル）メ
チルカルボニルチオ〕アゼチジン（４）（７０４１！Ｉ
ｌｊ、　０．９６ミリモル）とトルエン（７０譚ｔ）を
参考例７と同様に操作し、標題化合物０（１を無色固型
物として３０２　ｍｇ（６９％）得た。

〔参δ例１０〕 （５Ｒ，６Ｓ　）　−６（１（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−２−（２−テトラヒド
ロピラニル）メチルペネム−３−カルボン酸アリルエス
テルＱυ （３８，４Ｒ）−１−（１−アリルオキシカルボニル−
２−トリフェニルホスホラニリデンメチル）３　　（１
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル
〕−２−オキソ−４−（（２−テトラヒドロピラニル）
メチルカルボニルチオ〕アゼチジン（５１（８５４１１
Ｉｇ、　０．４７ミリモル）とトルエン（８０ｙｘｔ）
とを参考例７と同様に操作し、標題化合物α１）を黄色
油状物として１２４ＷＦ（５６％）得た。

［］嘗参考例１〕 （５Ｊ　６８）　−６−Ｃ１（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−２−（１，；）−ジオ
キソラン−２−イル）メチルペネム−３−カルボン酸ア
リルエステル＠ （３８，４Ｒ）−１−（１−アリルオキシカルボニル−
２−トリフェニルホスホラニリデンメチル）−３−（１
（几）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル
）−４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル
カルボニルチオクー２−オキソアゼチジン（６）　（３
０９！７．０．４２ミリモル）とトルエン（３１１１／
）とを参考例７と同様に操作し、標題化合物＠を無色固
型物として１５０　Ｉｆｆ　（７９％）得た。

〔参考例１２） （５Ｒ，６８）−６−（１（Ｒ）　−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−２−（１，４−ジオキ
サン−２−イル）メチルペネム−３−カルボン酸アリル
エステルαＪ （３８，４１Ｌ）−１−（１−アリルオキシカルボニル
−２−トリフェニルホスホラニリデンメチル〕−３−（
１（凡）　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル）−４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチ
ルカルボニルチオクー２−オキソアゼチジン（７）　（
４３２〜、０．５７７ミリモル）とトルエン（３０譚ｔ
）とを参考例７と同様に操作し、標題化合物α］を黄色
油状物として８７ｑ（８２％）得た。

〔参考例１３〕 （５Ｒ，６８）−６−（１（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−２−（２−テトラヒドロ
フラニル）メチルペネム−３−カルボン酸アリルエステ
ル（８） （１）　　（３８，４几）　　：３−　（１（Ｒ）−ｔ
ｅｒｔ−プチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−オ
キソ−４−トリフェニルメチルチオアゼチジンα４）（
２，０２Ｆ、４Ｂリモル）を塩化メチレン（１６＋＋＋
／）に溶解し、０°Ｃで撹拌下ジイソプロピルエチルア
ミン（２，２６ｇ、１８ミリモル）を加えた。次いで塩
化アリルオキザリル（２，６１ｇ、１８ミリモル）と塩
化メチレン（１６ＪＦ／）の混合物を同温で加えた。２
５分撹拌した後、反応物を５％硫酸水素カリウム、飽和
炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧上溶媒を留去し、（３ｓ、４几）−１
−アリルオキシオキザリル−８−（１（Ｒンーｔａｒｔ
　−フチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−オキソ
−４−トリフェニルメチルチオアゼチジンを褐色油状物
として得た。

このものは精製することなく次の反応に用いた。

（２）　　上記粗生成物をアセトニトリルＣ８ｍ１）に
溶解し、０℃で撹拌下ピリジン（０，８２Ｆ）とアセト
ニトリル（４ｚ／）の混合物を加えた。次いで同温でア
セトニトリル（８ｇｔ）に溶解した硝酸銀（１，０８Ｆ
）を加えた。この混合物を０℃にて２時間撹拌し、次い
で同温で塩化テトラヒドロフラニル酢酸（０，９５ｆ、
６．２ミリモル）を加え、さらに２５分撹拌した。不溶
物を炉別した後、炉液を酢酸エチル（５０ｍｌ　）に希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、５％硫酸水素カリウム
にて洗浄した。

無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた後、減圧上溶媒を留
去し、（３ｓ、４几）−１−アリルオキシオキザリル−
３−（１（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル〕−２−オキソ−４−（（２−テトラヒドロフ
ラニル）メチルカルボニルチオ〕アゼチジンを褐色油状
物として得た。このものは精製することなく次の反応に
用いた。

（３）　　上記粗生成物とキシレン（１７゜６ｍ１）と
トリエチルホスファイト（８，６ｚ／）の混合物を１３
０〜１４０℃で３時間撹拌した。冷浸濃Ｊ？１　［、、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、標題化合物（８）を淡黄色油状物として０．９５９
１得た。このもののスペクトルデーターは参考例７で得
たものと完全に一致した。

〔参考例１４） （５Ｒ，６Ｂ）　−６−（１（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−２−（２（Ｓ）−テト
ラヒドロフラニル〕メチルペネム−８−カルボン酸アリ
ルエステル（ト） （３８，４几）　　８−（１（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−２−オキソ−４−トリ
フェニルメチルチオアゼチジノン０４）　（４，０４ｆ
、８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（４，５
２Ｆ、３５ミリモル）、塩化アリルオキザリル（５，２
２ｆ、８５ミリモル）、ピリジン（０，６４１）、硝酸
銀（２，０４１）、（Ｓ）−塩化テトラヒドロフラン−
２−酢酸（１，８８Ｆ、　１２．３ミリモル）、キシレ
ン（３５，２’ｆ）及びトリエチルホスファイト（７，
２１／）を参考例１３と同様に操作し、標題化合物αＧ
を淡黄色油状物として２．４６１得た。

〔実施例１〕 （５Ｒ，、６８）−６−（１（几）−ヒドロキシエチル
）−２−（２−テトラヒドロフラニルコメチルペネム−
３−カルボン酸アリルエステルａＱ（５几、　６８　）
　−６−Ｃ１（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−２−（２−テトラヒドロフラニル）メ
チルペネム−３−カルボン酸アリルエステル をテトラヒドロフラン（０．５ｚｔ）に浴解し、これに
酢酸＜０．２８ｍｌ）及びテトラブチルアンモニウムフ
ロリド（　１．６　５ｚｔ，　１．６　５ミリモル）を
加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した後、減圧
上濃縮し、得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィ
ーにて精製し、標題化合物αＱを無色油状物として１７
７１１Ｉｙ（９５％）得た。

〔実施例２〕 （５Ｒ，６８）−６−（　Ｌ　（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２（Ｒ）−テトラヒドロフラニル〕メチル
ヘネムー３−カルボン酸アリルエステルＱ７）（５几，
　６８）−６−（　１　（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（２（几）−テトラヒ
ドロフラニルコメチルペネム−３−カルボン酸アリルエ
ステル（９）　（　２　８　８１１Ｉｇ，　０．５　２
ミリモル）、酢酸（　０．　２　７　ｙｘｌ　）　、及
びテトラブチルアンモニウムフロリド（　１．５　８１
／，　１．５　８ミリモル）を実施例１と同様に操作し
、標題化合物αηを無色油状物として８１２’Ｆ１８０
％）得た。

〔実施例３〕 （５Ｒ，６８）−６−Ｃ　ｌ（Ｒ）−ヒドロキシエチル
）−２−（２（Ｓ）−テトラヒドロフラニルコメチルペ
ネム−３−カルボン酸アリルエステルαυ（５Ｒ，　６
８）　−６　−（　１　（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（２（Ｓ）−テトラヒ
ドロフラニルコメチルペネム−３−カルボン酸アリルエ
ステルαＱＣ２．２７１，　　　５０ミリモ、ＩＬ／　
）　、　酢酸（　２．８　４ｚｔ　）　、テトラブチル
アンモニウムフロリド（　１　５．２ｔｔｔｌｅ　　１
　５．２ミリモル）を実施例１と同様に操作し、標題化
合物（至）を淡黄色油状物として０．　６　７　７　（
／得た。

〔実施例４〕 （５几，６８）−６−（１（Ｒ）−とドロキシエチル）
−２−（　３−テトラヒドロフラニル）メチルペネム−
３−カルボン酸アリルエステル０呻（５几，６８）−６
−（　１（几）　−　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−２−（（−テトラヒドロフラニル）メ
チルペネム−３−カルボン酸アリルエステルＯＱ　（　
２　７　０Ｍ（／，　０．６　０ミリモル）、酢酸（０
．８１ｇ／）、及びテトラブチルアンモニウムフロリド
（　１．７　９ｚｔ，　１．７　９ミリモル）を実施例
１と同様に操作し、標題化合物Ｑ（Ｊを無色固型物とし
てＭ１７１ｑ（６８％〕得た。

〔実施例５〕 （　５Ｒ，　６　Ｓ　）　−６−（　１　（Ｒ）−とド
ロキシエチル〕−２−（２−テトラヒドロピラニル）メ
チルペネム−３−カルボン酸アリルエステル（１）（５
Ｒ，　６８　）−６−（　１　（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）−２−（２−テトラヒ
ドロピラニル）メチルペネム−３−カルボン酸アリルエ
ステ！しαυ（１２４＃，０．２６４ミリモル）、酢酸
（０．１８２＊ｔ）、及びテトラブチルアンモニウムフ
ロリド（０．７９３肩ｔ，０．７９３ミリモル）を実施
例１と同様に操作し、標題化合物翰を淡黄色固型物とし
て！１１（、２＃（１００％）得た。

〔実施例６〕 （５Ｒ，６８）−６−（１（几）−ヒドロキシエチル）
−２−（１．３−ジオキソラン−２−イル）メチルペネ
ム−３−カルボン酸アリルエステルＱυ（５Ｒ，６８）
−６−（　１（几）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）メチルペネム−３−カルボン酸アリルエステル（Ｌ
ｌ（　１−３　０’ｆ／．　０．２　９　ミリモル）、
酢酸（　０．　１　４　３　ｚｔ　）、及びテトラブチ
ルアンモニウムフロリド（０．８５５ゴ，０．８５５ミ
リモル）を実施例１と同様に操作し、標題化合物■υを
淡黄色固型物として６６岬（６８％）得た。

〔実施例７〕 （５Ｒ，６８）−６−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）
−２−（１，４−ジオキサン−２−イル）メチルペネム
−３−カルボン酸アリルエステル＠（５ｒｔ、　６８）
−６−（１（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）−２−（１，４−ジオキサン−２−イル）
メチルペネム−３−カルボン酸アリルエステルα３（８
６，６Ｍｇ、　０．１８４ミリモル）、酢酸（０，０９
Ｊ／）、及びテトラブチルアンモニウムフロリド（０，
５５３肩／、０．５５３ミリモル）を実施例１と同様に
操作し、標題化合物＠を淡黄色固型物として６５’ｆ（
９９％）得ｔこ。

以下余白 〔実施例８〕 （５几、６８）−６−（１（几）−ヒドロキシエチル）
−２−（２−テトラヒドロフラニル）メチルペネム−３
−カルボン酸カリウム塩（ハ）（５Ｒ，６８）−６−（
１（几）−ヒドロキシエチル）−２−（２−テトラヒド
ロフラニル）メチルペネム−３−カルボン酸アリルエス
テル１６（１４０１９，０，４１ミリモル）をテトラヒ
ドロフラン（５ｒｔｔｔ　）に出解し、−１０°Ｃで撹
拌下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（
９Ｍ９　）及びトＩＪ−ｎ−ブチルチンヒドリド（０，
１３ｍｌ　）を加えた。同温で２５分撹拌した後、この
混合物に酢酸（２７μｌ）を加え、さらに１０分撹拌し
ｔこ。混合物を濃縮し、水（１，８ｇｉり及び酢酸エチ
ル（１，２肩ｔ）を加え、２Ｍ炭酸水素カリウムにてｐ
１１８．１とした。水層を分離し、凍結乾燥にて濃縮し
、得られた固型物を、ＸＡＤ２を用いたカラムクロマト
グラフィーにて精製し、標題化合物（ハ）を淡黄色粉末
として５０＃（３６％）得た。スペクトルデーターは化
合物２４と全く同一であった。

〔実施例９〕 （５Ｒ，６８）−６−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
−２−（２−テトラヒドロフラニル）メチルペナム−３
−カルボン酸ナトリウム塩弼１６　　　　　　　　　　
　　（ハ） （５Ｒ，６８）−６−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）
−２−（２−テトラヒドロフラニル）メチルペネム−３
−カルボン酸アリルエステルａ・（１３８Ｗ、０．４１
Ｅリモル）；２−エチルヘキサン酸ナトリウム塩（６８
ｑ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（
６，２１ｑ）、トリフェニルホスフィン（６，２１！７
）及び酢酸エチル（０，４１肩ｔ）の混合物を室温にて
２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、得らｎた残留物
をＯＤＳカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化
合物■を無色粉末として４５ｑ（８４％）得た。

２８℃ （ａ−］　　　＋　１１２°（ｃ＝０．８４５．　Ｈ２
Ｏ）■） 〔実施例１０） （５Ｊ　６Ｓ）−６−（１（Ｉｔ）−ヒドロキシエチル
〕−２−（２（Ｒ）−テトラヒドロフラニルコメチルペ
ネム−３−カルボン酸ナトリウム塩（至）（５Ｒ，６８
）−６−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−２−（２（
Ｒ）−テトラヒドロフラニルコメチルペネム−３−カル
ボン酸アリルエステルαη。

２−エチルヘキサン酸ナトリウム塩（１２８Ｍｇ）、テ
トラキストリフェニルホスフィンパラジウムＣ１１２１
り、トリフェニルホスフィン（１１２ｑ）及び酢酸エチ
ルＣ０，８ｚｌ）を実施列９と同様に操作し、標題化合
物（ホ）を白色粉末として３８ｍｇ（１５％）得た。

２８℃ （ｒｚ）　　　＋１６４’（ｃ＝０．１９２．Ｈ２Ｏ）
〔実施例１１） （５Ｊ　６８　）−６−（１（Ｒ）−とドロキシエチル
）−２−（２（Ｓ）−テトラヒドロフラニルコメチルペ
ネム−３−カルボン酸ナトリウム塩（１）（５Ｒ，６８
）−６−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−２−（２（
Ｓ）−テトラヒドロフラニルコメチルペネム−３−カル
ボン酸アリルエステルα樟。

２−エチルヘキサン酸ナトリウム塩（２６８１１ｇ）、
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（８８Ｊ
！Ｆ）、）−リフェニルホスフィンｃｓｓｙｕｉ＞及び
酢酸エチル（１，５ａｔｌりを実施例９と同様に操作し
、標題化合物（１）を白色粉末として２０９１１ｇ（４
３％）得た。

２８℃ （ａ）　　　＋ｌ　２１　（ｃ＝０．３７７、　Ｉ■２
０）〔実施例１２） （５Ｒ，６８）−６−Ｃ１（Ｒ）−とドロキシエチル）
−２−（３−テトラヒドロフラニル）メチルペネム−８
−カルボン酸ナトリウム塩翰（５Ｒ，６８）　−６−（
１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−２−（３−テトラヒド
ロフラニル）メチルペネム−３−カルボン酸アリルエス
テルＱ呻、２−エチルヘキサン酸ナトリウム塩（５７’
Ｉｆ　）　、テトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウム（４８ｙ）、トリフェニルホスフィン（４８ｑ）及
び酢酸エチル（０１５ｇｉ？）を実施例９と同様に操作
し、標題化合物＠を白色粉末として８３ｍｇ（３０％）
得た。

２８℃ （ｅｘ）　　　＋１２１°（ｃ　＝　０．２６９　、　
Ｈ２Ｏ）〔実施例１３） （５几、６８）−６−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）
−２−（２−テトラヒドロピラニル）メチルペネム−３
−カルボン酸ナトリウム塩弼（５Ｒ，６８）−６−（１
（Ｒ）−ヒドロキシエチ＃）−２−（２−テトラヒドロ
ピラニル）メチルペネム−３−カルボン酸アリルエステ
ル…（８３，（Ｑ、０．１几リモル）、２−エチルヘキ
サン酸ナトリウム塩（１６ｑ）、テトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウム（３ｑ）、トリフェニルホスフ
ィン（３ＩＩＩｇ）、酢酸エチル（８ｚｔ）を実施例９
と同様に操作し、標題化合物（７）を白色粉末として１
１．４岬（３８％）得た。

〔実施例１４） （５Ｒ，６８）−６−（１（Ｒ）−とドロキシエチル）
−２−（１，３−リオキソランー２−イル）メチルペネ
ム−３−カルボン酸ナトリウム塩翰（５Ｒ，６８）−６
−（１（凡）−ヒドロキシエチル）−２−（１，３−ジ
オキソラン−２−イル）メチルペネム−３−カルボン酸
アリルエステルＱυ（５８ダ、０．１７ミリモル）、２
−エチルヘキサン酸ナトリウム塩（３０１５＋）、テト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム（７，８ｑ）
、ｌ−リフェニルホスフィン（７，８ｑ）及び酢酸エチ
ル（０，１７ｍｌ　）を実施例９と同様に操作し、標題
化合物−を淡褐色固型物として１０１１１８％）得た。

〔実施例１５〕 （５Ｒ，６ｇ）−６−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）
−２−（１，４−ジオキサン−２−イル）メチルペネム
−３−カルボン酸ナトリウム塩（７）（５几、６８ン−
６−（１（Ｒ）〜ヒドロキシエチル）−２−（１，４−
ジオキサン−２−イル）メチルペネム−８−カルボン酸
アリルエステル（１１，５１Ｎ９，０．０８Ｚリモル）
、２−エチルヘキサン酸ナトリウム塩（５５＃）、テト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１’１ｊＦ
）、）リフェニルホスフィン（１１１ｇ）及び酢酸エチ
ル（１ｍ／）を実施例９と同様に操作し、標題化合物（
７）を白色粉末として３．３〜（３３％）得た。

以下余白 〔実施例１６〕 （３ｓ、４几）　　８−　（１（Ｒ）　−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル〕−２−オキソ−４−
〔（３−テトラヒドロフラニル）メチルカルボニルチオ
〕アゼチジン（至） （［Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−８−（１（Ｒ）−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−オ
キソアゼチジン０υ（２５，２ｙ、９０ミリモル）をテ
トラヒドロフラン＜７８０ｚｔ）にｇ４し、撹拌下水（
４３８ｇ／）及びテトラヒドロフラン−３−チオ酢酸（
２）（１５，４ダ、１０５ミリモル）を順次加えた。次
いでＩ　Ｎ　ＮａＯＨを滴下しｐＨ７，６とし室温にて
１晩撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、水洗し、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧上溶媒を留去し
た。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標
題化合物（至）を無色結晶として２７．６Ｆ（８２％）
得た。

ＩＲＫＢｒ（ｃＭｌ−’）：　１７７０（ラクタムｃ＝
０）、１６９５（エステルｃ＝０）ａｘ ＮＭＲＣ０ＤＣｊ１８　）δ：　０．０７７　（８Ｈ，
ｓ　）、　０．０８５　（８Ｈ，ｓ　）、　０．８８Ｃ
９Ｈ，ｓ　）、　１．２１（８Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６１−１
ｚ、　０ＨＢ−Ｃ−Ｏ８ｉ）、　１．５０−１．６５（
ＬＨ，ｍ）、　２．０６−２゜２０　（ＩＨ，ｍ　）ｔ
　２．５７−２．７６（８Ｈ，ｍ　）、　８．１６　（
ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８１−１ｚ、　４Ｈｚ、　８位−Ｈ
）。

：３．８９−８．４６ＣＬＨ，ｍ）、　８．７０−８．
９６（（Ｈ，ｍ）、　４．２０−４．３１（Ｉ　Ｈ−ｍ
−／　Ｃ！（０８ｉ）−５，８１（０−５Ｈ−ａ−Ｊ　
＝１．８　Ｈｚ　−４位−Ｈ）、　５．８２（０，５Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝２．６１−［ｚ、　４位−）Ｉ）、　６．
３０　（ＩＨ。

ｂｒ、　ｓ、、　ＮＨ） 〔実施例１７〕 （５几ｐ　６ｇ）　　６　　（１（Ｒ）　　ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−１−テトラ
ヒドロフラニル）メチルペネム−３−カルボン酸トリク
ロロエチルエステル（ロ） Ｃ！０２ＣＨ２ＣＣ＃ａ （８８，４Ｒ）−８−（１（几）　−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−２−オキソ−４−〔（
３−テトラヒドロフラニル）メチルカルボニルチオ〕ア
ゼチジン（至）（１，８７Ｆ、５℃リモル）及び２．６
−ルチジン（０，８０４ｆ、７．５ミリモル）の混合物
をキシレン（Ｌｏｇｌ）に溶解し、０℃にて撹拌下、キ
シレン（５ｇ／）に溶解したオキザリルクロリド（０，
９５２Ｆ、７．５ミリモル）を滴下した。２０分撹拌後
、α、α、ａ−トリクロロエタノール（１，４９ｇ、１
０ミリモル）、ピリジン（０，５９ｆ、７．５ミリモル
）及びキシレン（１０ｍｌ　）の混合物を０℃にて加え
１時間反応させた。

析出した塩を戸別し、Ｐ液を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥させた。乾燥剤を戸別し、Ｐ液にトリエチル
ホスファイト（４１１１＞を加え、１４０°Ｃにて２８
時間加熱還流した。減圧上溶媒を留去し、残留物をカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物（ロ）を
淡黄色固型物として０．６０２Ｆ（２２％）得た。

ｌＲｎ０ａｔ（ｆｆ−１）：１７９０（ラクタムｃ＝０
）、１７８０（ｚステルｃ＝０）ａｘ ＮＭＲ（ＯＩＸ７６ｇ）δ：０．０８（６Ｈ，ｓ）、０
．８９（９Ｈ，ｓ）、１．２５（８Ｈ。

８．１７（２Ｈ，ｍ、洲Ｃ！！２べ）−８−４０−８−
５０（ＩＨ−ｍ　）＊　８．’Ｉ　Ｏ（ＩＨ，ｄａ、　
Ｊ＝２　）ｈ、　４Ｈｚ、　６位−Ｈ）、　８．６７−
１９６（３Ｈ。

ｍ）、４．１８−４．８０（ＩＨ，ｍ、ン（：！Ｈ−０
８ｉ）、４．８５（２Ｌ　Ｓ。

−０Ｈ２ＣＣ１ａ）、　５．６０　（ｌＨｅ　ｄ−５位
−Ｈ）〔実施例１８） （５Ｒ，６８）−６−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）
−２−（８−テトラヒドロフラニル）メチルペネム−８
−カルボン酸トリクロロエチルエステル（至） （５Ｒ，６８）−６−（１（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−２−（８−テトラヒドロ
フラニル）メチルペネム−３−カルボン酸トリクロロエ
チルエステル■（８，７４ダ、６．８７ミリモル）をテ
トラヒドロフラン（６１ｔ）に溶解し、酢酸（８，２５
ｇｔ）、ｎ−テトラブチルアンモニウムフロリド（テト
ラヒドロフラン中ＩＭ溶液）（２０，６Ｊｌ／）を順次
加え、室温にて終夜撹拌した。

混合物を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、飽和炭酸水素カリウム、ブラインで順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥した。

減圧上溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し、標題化合物（至）を淡黄色アモルファス
として１．８１８Ｆ（５８％）得た。

ＩＲ””（３−１）：８８７５ＣＯＨ）、１７９０（５
’夕ＡＯ＝０）、１７２５ａｘ （エステルＣ＝０） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　１．８７　（８ｆ（、ｄ、
　Ｊ＝７Ｈｙ、、　ＣｊＨｓ−Ｃ−ＯＨ）ｅ３．８９−
８．５０（ＩＨ，ｍ）、　８．６５−８．９６（４Ｈ，
ｍ）、　４．１５−４、：（３（ＩＨ，ｍ、）ＯＨ−Ｏ
Ｈ）、　４．８８（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ。

１２服、Ｃ旦２０ｃｌｓ）、　４．９１　（ＩＨ，ｄｄ
、　Ｊ＝４鳩、１２ル。

〔実施例１９） （５Ｒ，６８）−６（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−
２（ａ−テトラヒドロフラニル）メチルペネム−８−カ
ルボン酸（至） （５Ｒ，６８）−６−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）
−２−（８−テトラヒドロフラニル）メチルペネム−３
−カルボン酸トリクロロエチルエステル０！９（１，６
８Ｆ、８．５５ミリモル）をテトラヒドロフラン（１６
，８１１）に溶解し、１Ｍリン酸２水素カリウム（３２
，６ｇ／）及び亜鉛（３，２６Ｆ）を加え、室温にて４
時間撹拌した。不溶物を戸別し、Ｐ液を酢酸エチルにて
抽出した。酢酸エチル層は水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥させ、減圧上溶媒を留去した。残留物は酢酸
エチルより再ｆ（８０％）得た。

ｌＲｎ０”（４−’）：３８５０（ＯＨ）、１７８０（
ラクタＡｃ＝Ｏ）、１７００ａｘ （カルボン酸） ＮＭＲｃｅＤｃｇａ）δ：　１．２８　（８Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝１１（ｚ、　Ｃ！Ｈ３−（１！−０Ｈ）。

８．３１−３．４４　（ＩＩ−Ｌ　ｍ　）ｔ　８．６０
−８．８７（４Ｈ，ｍ　）、　４．０６−４．１８　（
ＬＨ，ｍ　）、　５．６７　（ＬＨ，５位−■）ｍｐ：
　　　１８３−３３４”Ｃ ２８℃。

（ｚ）　　　、＋３２８　（ｃ＝０．１５５．アセトン
）ｒ） 〔マウスの実験的感染症における治療効果〕本発明によ
り得らｎた新規化合物のうち、化合物・蜀について感染
動物による治療実験を行なった。

動物としてＩＣＲ系雄性マウス（５週令２体重２３〜２
７ｙ）を用い、Ｅ、　ｃｏｌｉ　Ｋ　Ｏ−１４を腹腔内
接種し、２時間後に化合物（社）を皮下投与もしくは経
口投与し、５日後におけるマウスの生死を観察し治療効
果を比較した。尚対照として化合物（至）を用いた。そ
の結果を表５に示す。

表　　５ 〔急性毒性試験〕 本発明により得られた新規化合物のうち、化合物に）に
ついて急性毒性試験倹を行なった。動物はＩＣＲ系マウ
ス（４退会）を用い、経口投与及び静脈内投与により化
合物蜀を投与した。

静脈内投与において、化合物勾を８ｆ／に９投与した雌
・雄各群のマウスは全列生存し、また経口投与において
は５ｆ／ｋＱ投与した雌・雄各群のマウス全てが生存し
た。

〔最小阻止濃度（ＭＩＣ）の測定〕

本発明により得られた新規化合物及び参考同化合物の最
小阻止濃度（ＭＩ（：！　）は、日本化学療法学会Ｍ　
Ｉ　Ｃ測定標準法に準じて、寒天平板希釈法により行な
った。接触阻止はＩ　Ｏ’コロニー形成単位で、３７°
Ｃにおいて１８時間培養後に成長を阻止する最低濃度を
μｙ　／ｘｚｌとして表中に記載した。

結果を次表に示す。

以下余白 対照として化合物８７．８８．８９の抗菌活性データを
上表に示す。

鞄 特許出願人　　サントリー株式会社 （自勲手続補正書 １、　事件の表示　昭和６１年特許願第８１１４８０号
２、　発明の名称　ペネム誘導体、その製造法およびそ
の用途３、　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　大阪府大阪市北区堂島浜２丁目１番４０号（発送
日、昭和　　年　　月　　日付）６、　補正により増加
する発明の数　　　０補　　正　　の　　内　　容 １．明細書の第５０頁の表中、参考側番号９の段、下か
ら５行目の１．８９（９Ｈ，ｓ）を０．８９（９Ｈ，ｓ
）に訂正します。

２、同第５２頁、５行目の と訂正します。

３、同第６７頁の表中、参考側番号１４の段末行の５．
４８（ＩＨ，ｄ、６位−Ｈ）を５．４８　（ＩＨ。

ｄ、５位−Ｈ）と訂正します。

４、同第６８頁、１行目の〔実施例１６〕を〔参考例１
５〕に訂正し、第６９頁、１１１行目〔実施例１７〕を
〔参考例１６〕に、第７１頁、８行目の〔実施例１８〕
を〔実施例１６〕に、第７３頁、１行目の〔実施例１９
〕を〔実施例１７〕に訂正します。

５、同第７６頁、２行目の「接触阻止は１０４コロニー
」を「接触菌種は１０’コロニー」に訂正します。

６、同第７７頁、２行目のｒ　Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ　Ｆ
ＤＡ　２．９ＰＪＣ−ＩＪを「Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ　Ｆ
ＤＡ　２０９Ｐ　ＪＣ−Ｉ　Ｊに訂正します。

７、同第７７頁、１３３行目［Ｂ、　ｆｒａｄｉｌｉｓ
　ＧＭ７０００Ｊを「Ｂ、　ｆｒａｇｉｌｉｓ　ＧＭ　
７０００Ｊに訂正します。

８、　同第７７頁、１４４行目「Ｂ、　ｆｒａｄ口１ｓ
Ｖ−２８０−ＩＪをｒ　Ｂ、　ｆｒａｇｉｌｉｓ　Ｖ　
−２８０−Ｉ　Ｊに訂正します。

９、　同第７８頁の構造式中、下段の を Ｏ に訂正します。

以上

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子またはアリル基を表わし、Ａは酸
   素原子１個もしくは２個を環内に有する５又は６員環の
   ヘテロ脂肪族基を示す）で表わされるペネム誘導体また
   はそれらの薬理学上許容されうる塩。
2. （２）基Ａがテトラヒドロフラニル基である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。
3. （３）基Ａがテトラヒドロピラニル基である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。
4. （４）基Ａが１，３−ジオキソラニル基である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。
5. （５）基Ａが１，４−ジオキサニル基である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。
6. （６）基Ｒが水素原子、アリル基、ナトリウム原子、カ
   リウム原子またはカルシウム原子である特許請求の範囲
   第１、２、３、４もしくは５項記載の化合物。
7. （７）光学活性体である特許請求の範囲第１、２、３、
   ４、５もしくは６項記載の化合物。
8. （８）ペネム環において、６位ヒドロキシエチル基の水
   酸基のつけ根の炭素がＲ配位である特許請求の範囲第１
   、２、３、４、５、６もしくは７項記載の化合物。
9. （９）ペネム環において５位がＲ配位で６位がＳ配位の
   立体配置を有する特許請求の範囲第１、２、３、４、５
   、６、７もしくは８項記載の化合物。
10. （１０）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素原子またはアリル基を示し、Ａは酸素原
    子１個もしくは２個を環内に有する５又は６員環のヘテ
    ロ脂肪族基を示す）で表わされるペネム誘導体または、
    それらの薬理学上許容される塩を製造するに際し、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａは前記と同一意義、Ｒ＾１は水酸基の保護基、
    Ｒ＾２はアリル基またはカルボキシル基の保護基を示す
    ）で表わされるＮ−ケトエステル誘導体をトリアリール
    ホスフィン類もしくはトリアルキルホスファイトと反応
    せしめたのち加熱して一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＡは前記と同一意義を示す
    ）で表わされる化合物となし、次いで所望に応じて、得
    られた化合物を水酸基の保護基Ｒ＾１の除去反応ならび
    にカルボキシル基の保護基Ｒ＾２を除去して各々水酸基
    、カルボキシル基に復元する反応に付し、さらに必要な
    らば、薬理学上許容される塩基と反応させて、それらの
    塩となすペネム誘導体およびそれらの薬理学上許容され
    る塩の製造法。
11. （１１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａは酸素原子を１個もしくは２個を環内に有する
    ５又は６員環のヘテロ脂肪族基を表わし、Ｒ＾１は水酸
    基の保護基、Ｒ＾２はアリル基またはカルボキシル基の
    保護基を示す）で表わされるＮ−ケトエステル誘導体が
    光学活性体である特許請求の範囲第１０項記載の製造法
    。
12. （１２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素原子またはアリル基を示し、Ａは酸素原
    子を１個もしくは２個を環内に有する５又は６員環のヘ
    テロ脂肪族基を示す）で表わされるペネム誘導体又はそ
    れらの薬理学上許容される塩を有効成分とする抗菌剤。
13. （１３）１日分用量５０ｍｇないし５ｇの有効成分を含
    有する特許請求の範囲第１２項記載の抗菌剤。