JPS63166836A - シクロオキシゲナ−ゼ阻害活性物質を含有する医薬組成物 - Google Patents
シクロオキシゲナ−ゼ阻害活性物質を含有する医薬組成物Info
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- JPS63166836A JPS63166836A JP31400086A JP31400086A JPS63166836A JP S63166836 A JPS63166836 A JP S63166836A JP 31400086 A JP31400086 A JP 31400086A JP 31400086 A JP31400086 A JP 31400086A JP S63166836 A JPS63166836 A JP S63166836A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野コ
本発明は腫瘍壊死因子（Ｔｕｆｆｌｏｒ Ｎｅｃｒｏｓ
ｉｓ Ｆａｃｔｏｒ以下ＴＮＦと言う）により誘起され
る作用を緩和する医薬組成物に関する。
ｉｓ Ｆａｃｔｏｒ以下ＴＮＦと言う）により誘起され
る作用を緩和する医薬組成物に関する。
本発明におけるＴＮＦとは、「網内系賦活化作用を有す
る物質の１種または２種以上を哺乳動物に投与し、次い
でダラム陰性菌由来のエンドトキシンを注射することに
よって、または哺乳動物由来の活性化マクロファージを
含む組織培養系にダラム陰性菌由来のエンドトキシンを
加えることによって誘発される生理活性物質で、担ガン
動物に接種することにより、ある種のガンを壊死せしめ
る因子」と定義される物質である（特開昭５９−３９８
２９）、ＴＮＦの特徴としては、ある種のガンを壊死せ
しめるばかりか、その作用が種特異的でないことが知ら
れている。たとえば、ウサギより得られたＴＮＦがマウ
スのガンを壊死せしめることができる。さらに、ＴＮＦ
はｉｎ ｖｉｔｒｏで正常細胞にはほとんど有害な作用
を及ぼさず、ある種のガン細胞（たとえば、マウスのガ
ンに由来するＬ−Ｍ細胞）を殺す能力をもつことが知ら
れている。このようにＴＮＦは制ガン作用を有し、種に
対し非特異的で、正常細胞には作用しないことから制ガ
ン剤として期待されている。
る物質の１種または２種以上を哺乳動物に投与し、次い
でダラム陰性菌由来のエンドトキシンを注射することに
よって、または哺乳動物由来の活性化マクロファージを
含む組織培養系にダラム陰性菌由来のエンドトキシンを
加えることによって誘発される生理活性物質で、担ガン
動物に接種することにより、ある種のガンを壊死せしめ
る因子」と定義される物質である（特開昭５９−３９８
２９）、ＴＮＦの特徴としては、ある種のガンを壊死せ
しめるばかりか、その作用が種特異的でないことが知ら
れている。たとえば、ウサギより得られたＴＮＦがマウ
スのガンを壊死せしめることができる。さらに、ＴＮＦ
はｉｎ ｖｉｔｒｏで正常細胞にはほとんど有害な作用
を及ぼさず、ある種のガン細胞（たとえば、マウスのガ
ンに由来するＬ−Ｍ細胞）を殺す能力をもつことが知ら
れている。このようにＴＮＦは制ガン作用を有し、種に
対し非特異的で、正常細胞には作用しないことから制ガ
ン剤として期待されている。
［発明が解決しようとする問題点］
ＴＮＦは、本来生体内において生産された物質であるた
め副作用の少ない薬剤になり得るであろうとされ、その
応用が期待されてきた。ところが、医薬として全身的に
、かつ、一時的に大量投与した場合には今まで予期でき
なかった副作用が生じることかわかってきた。
め副作用の少ない薬剤になり得るであろうとされ、その
応用が期待されてきた。ところが、医薬として全身的に
、かつ、一時的に大量投与した場合には今まで予期でき
なかった副作用が生じることかわかってきた。
ＴＮＦの投与により誘起される副作用としては。
発熱、悪感、倦怠感、下痢、頭痛、吐き気、おう吐、液
態減退、血圧降下及び血小板減少等で広範囲にわたるが
、主なものは発熱、悪感、吐き気であり、重篤なものと
しては血圧降下及び血小板減少などである。このような
副作用に対する効果的な対処方法あるいは強力な副作用
抑制剤などはこれまで全く知られていなかった。
態減退、血圧降下及び血小板減少等で広範囲にわたるが
、主なものは発熱、悪感、吐き気であり、重篤なものと
しては血圧降下及び血小板減少などである。このような
副作用に対する効果的な対処方法あるいは強力な副作用
抑制剤などはこれまで全く知られていなかった。
［問題点を解決する手段］
このような副作用により、ＴＮＦの医薬としての利用に
関し投与量の増大ができず、効果的に作用を発揮せしめ
得ないという問題が生じる。
関し投与量の増大ができず、効果的に作用を発揮せしめ
得ないという問題が生じる。
本発明者らは、このような副作用を抑制あるいは軽減す
る薬剤について鋭意検討を加えた結果。
る薬剤について鋭意検討を加えた結果。
ＴＮＦの投与前、投与中、あるいは投与後に、強力なシ
クロオキシゲナーゼ阻害活性物質を投与することにより
、血圧降下などの主要な副作用を著しく軽減し得ること
を見出し１本発明を完成するに至った。
クロオキシゲナーゼ阻害活性物質を投与することにより
、血圧降下などの主要な副作用を著しく軽減し得ること
を見出し１本発明を完成するに至った。
即ち、本発明によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害活性
を有し、かつそのＩＣ，。／ Ｌ Ｄ ｓ ｏの比がｓ
×１ｏ”以下である物質を含有することを特徴とするＴ
ＮＦの誘起する作用を緩和する医薬組成物が提供される
。
を有し、かつそのＩＣ，。／ Ｌ Ｄ ｓ ｏの比がｓ
×１ｏ”以下である物質を含有することを特徴とするＴ
ＮＦの誘起する作用を緩和する医薬組成物が提供される
。
本発明においてｒＴＮＦの誘起する作用を緩和する」と
はＴＮＦによって誘起される前述のような副作用を軽減
または抑制することを意味する。
はＴＮＦによって誘起される前述のような副作用を軽減
または抑制することを意味する。
本発明の抑制剤は有効成分として強力なシクロオキシゲ
ナーゼ阻害活性物質を含むものである（特にシクロオキ
シゲナーゼ阻害活性物質のシクロオキシゲナーゼに対す
るＩＣ，。と経口投与でのマウスのＬＤ、。値との比、
即ちＩＣ，。／ＬＤ、。が５×１０″″Ｓ以下となるも
のを対象とする）。
ナーゼ阻害活性物質を含むものである（特にシクロオキ
シゲナーゼ阻害活性物質のシクロオキシゲナーゼに対す
るＩＣ，。と経口投与でのマウスのＬＤ、。値との比、
即ちＩＣ，。／ＬＤ、。が５×１０″″Ｓ以下となるも
のを対象とする）。
ここにシクロオキシゲナーゼ活性はアラキドン酸に２分
子の酸素を添加してプロスタグランジン（ＰＧ）Ｈ，、
ＰＧＥ、、６−ケドーＰＧＦ工α。
子の酸素を添加してプロスタグランジン（ＰＧ）Ｈ，、
ＰＧＥ、、６−ケドーＰＧＦ工α。
ＰＧＤ、及びトロンボキサン（ＴＸ）Ａ、等の前駆体で
あるＰＧＧ、の生成を触媒する酵素活性である。
あるＰＧＧ、の生成を触媒する酵素活性である。
本発明でいうシクロオキシゲナーゼ阻害剤のＩＣ，。と
はモルモット肺ホモジェネートでのアラキドン酸からＰ
ＧＥ、等へのプロスタグランジン生成を５０％阻害する
濃度と定義する。
はモルモット肺ホモジェネートでのアラキドン酸からＰ
ＧＥ、等へのプロスタグランジン生成を５０％阻害する
濃度と定義する。
゛その具体的ＩＣ，。値評価測定法は次の通りである。
辻の方法（辻正義 他：応用薬理、２３巻。
４号、５５３−５６６頁（１９８２年））に準じてプロ
スタグランジン類の生合成阻害作用を調べた。
スタグランジン類の生合成阻害作用を調べた。
Ｈａｒｔｌｅｙ系雄モルモット（体重３００〜４５０ｇ
、静岡実験動物）の肺をＯ，ＯＩＭリン酸生理食塩水緩
衝液（ｐＨ８，０）で潅流脱血後、細切肺切片にして１
ｇ肺／１．５■Ωの浮遊液とし、さらにホモジナイザー
でホモジネートし、４℃で２０分間９５０Ｘｇで遠心分
離し上清をプロスタグランジン類合成酸素液とした。
、静岡実験動物）の肺をＯ，ＯＩＭリン酸生理食塩水緩
衝液（ｐＨ８，０）で潅流脱血後、細切肺切片にして１
ｇ肺／１．５■Ωの浮遊液とし、さらにホモジナイザー
でホモジネートし、４℃で２０分間９５０Ｘｇで遠心分
離し上清をプロスタグランジン類合成酸素液とした。
反応液として０．１Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８，３）
０．２５ｍＱ、５０ｍＭグルタチオン及び５０ ｍ Ｍ
ｍ−エピネフリンを含む０．１Ｍトリス塩酸緩衝液０
．０５ｍｆｌと上記の酵素液０．１ｍＭとを水冷下で混
合し、シクロオキシゲナーゼ活性阻害物質を含む０．５
％エタノール又は中和水溶液を含有する０、１Ｍトリス
塩酸緩衝液０．０５ｍＱを加え、３７℃、５分間インキ
ュベートした。
０．２５ｍＱ、５０ｍＭグルタチオン及び５０ ｍ Ｍ
ｍ−エピネフリンを含む０．１Ｍトリス塩酸緩衝液０
．０５ｍｆｌと上記の酵素液０．１ｍＭとを水冷下で混
合し、シクロオキシゲナーゼ活性阻害物質を含む０．５
％エタノール又は中和水溶液を含有する０、１Ｍトリス
塩酸緩衝液０．０５ｍＱを加え、３７℃、５分間インキ
ュベートした。
次に３μＣｉ ／ ６０μｇアラキドン酸／ ｍ Ｑの
［１−”Ｃｌアラキドン酸（ＲＣＣアマ−ジャム社）を
含む０．５％エタノール−０，１Ｍトリス塩酸緩衝液（
基質溶液）を０ 、０５ ｍ Ｑ加えて、３７℃、２０
分間インキュベート後、ＩＮ塩酸でｐＨ３，０にして反
応を停止した。得られた反応液にエチルエーテル１．５
ｍＭを添加して１分間振とうした０次に２，４００ｒｐ
ｍで１０分間遠心分離し上清（エチルエーテル層）を１
ｍＱ採取した。この上清を窒素ガス流で乾燥しエタノー
ル０．１ｍ１２に再溶解した。この溶液０．０５ｍＱを
シリカゲルＧ６０プレート（２０ｃｍＸ２０ｃｍ。
［１−”Ｃｌアラキドン酸（ＲＣＣアマ−ジャム社）を
含む０．５％エタノール−０，１Ｍトリス塩酸緩衝液（
基質溶液）を０ 、０５ ｍ Ｑ加えて、３７℃、２０
分間インキュベート後、ＩＮ塩酸でｐＨ３，０にして反
応を停止した。得られた反応液にエチルエーテル１．５
ｍＭを添加して１分間振とうした０次に２，４００ｒｐ
ｍで１０分間遠心分離し上清（エチルエーテル層）を１
ｍＱ採取した。この上清を窒素ガス流で乾燥しエタノー
ル０．１ｍ１２に再溶解した。この溶液０．０５ｍＱを
シリカゲルＧ６０プレート（２０ｃｍＸ２０ｃｍ。
０．２５ｃ＋ｓ Ｍｅｒｃｋ）上で展開した（２０容ベ
ンゼン。
ンゼン。
２ｏ容ジオキサン、１容酢酸）、乾燥後ヨード噴霧して
標準Ｒｆ値を確認後、ＰＧＥ、とＰＧＦ、αに分離採取
した。それぞれに水０．７ｍＱおよびＰＧ８ （ＲＣＣ
アマージャム社）１５ｍＱを加えて液体シンチレーショ
ンカウンターで５分間放射活性を計測し生成プロスタグ
ランジン（Ｐ Ｇ）の量とした。ＩＣ，。は、シクロオ
キシゲナーゼ活性阻害物質を入れないで上記測定法の繰
作を行なって得られる生成ＰＧの量を１００％とし、そ
の５０％に相当する量のＰＧの生成を阻害したシクロオ
キシゲナーゼ活性阻害物質の濃度である。
標準Ｒｆ値を確認後、ＰＧＥ、とＰＧＦ、αに分離採取
した。それぞれに水０．７ｍＱおよびＰＧ８ （ＲＣＣ
アマージャム社）１５ｍＱを加えて液体シンチレーショ
ンカウンターで５分間放射活性を計測し生成プロスタグ
ランジン（Ｐ Ｇ）の量とした。ＩＣ，。は、シクロオ
キシゲナーゼ活性阻害物質を入れないで上記測定法の繰
作を行なって得られる生成ＰＧの量を１００％とし、そ
の５０％に相当する量のＰＧの生成を阻害したシクロオ
キシゲナーゼ活性阻害物質の濃度である。
本発明におけるＬＤｓａ値とは、マウス（ｄｄ系）１群
雌雄各１０匹として被検物質を経口投与し。
雌雄各１０匹として被検物質を経口投与し。
投与後１０日後における死亡率によりＬｉｔｃｈｆｉｅ
ｌｄ−ｗｉｌｃｏｘｏｎ法に準拠して、ＬＤ、、値及び
９５％信頼限界を求めて算出される値と定義する。被検
物質は、０．１Ｍ炭酸ナトリウム（Ｎａ２Ｃｏ、）に溶
解後、０．１Ｎ ＭＣＩで中和し、ｐ Ｈ７，０として
調製するか、０．５％のカルボキシメチルセルロースあ
るいは、オリーブ油に懸濁して、その０．２ｍｆｉをマ
ウスに経口投与した。
ｌｄ−ｗｉｌｃｏｘｏｎ法に準拠して、ＬＤ、、値及び
９５％信頼限界を求めて算出される値と定義する。被検
物質は、０．１Ｍ炭酸ナトリウム（Ｎａ２Ｃｏ、）に溶
解後、０．１Ｎ ＭＣＩで中和し、ｐ Ｈ７，０として
調製するか、０．５％のカルボキシメチルセルロースあ
るいは、オリーブ油に懸濁して、その０．２ｍｆｉをマ
ウスに経口投与した。
シクロオキシゲナーゼを阻害する物質の投与により、Ｔ
ＮＦ投与による副作用、即ち、吐き気、血圧低下、等が
予防又は抑制可能であることは、従来全く知られていな
かった。これらはシクロオキシゲナーゼ阻害活性を有す
る薬剤の解熱、消炎、鎮痛効果とは質的に異なっており
、全く予想のできない効果であり、本発明者らが初めて
見呂した作用である。
ＮＦ投与による副作用、即ち、吐き気、血圧低下、等が
予防又は抑制可能であることは、従来全く知られていな
かった。これらはシクロオキシゲナーゼ阻害活性を有す
る薬剤の解熱、消炎、鎮痛効果とは質的に異なっており
、全く予想のできない効果であり、本発明者らが初めて
見呂した作用である。
本発明では、シクロオキシゲナーゼ阻害活性を有する物
質の中でＩＣ，。と経口投与のＬＤ、。値の比が５Ｘ１
０−’以下であるものが用いられる。
質の中でＩＣ，。と経口投与のＬＤ、。値の比が５Ｘ１
０−’以下であるものが用いられる。
Ｉ Ｃ，、の値とＬＤ、。値としては両者の比が上記範
囲内に入るような値を示すものであれば本発明において
シクロオキシゲナーゼ活性阻害物質として使用できるが
、一般的にＩＣ，。値が１００μＭを越えるものでは投
与量が大きくなり、かつ効果も弱くなるので、投与量と
効果の観点からＩＣ，。が１００μＭ以下であるシクロ
オキシゲナーゼ活性阻害物質を用いるのが好ましい、ま
た一般的にＬＤ、。値が３０ｍｇ／ｋｇ以下のものでは
毒性や副作用の煮から本発明の対象とする患者への適用
は好ましくないので、ＬＤ、。が３０＋ａｇ／ｋｇより
も大きい値を示すシクロオキシゲナーゼ活性阻害物質を
用いるのが好ましい０例えば、インドメサシンは。
囲内に入るような値を示すものであれば本発明において
シクロオキシゲナーゼ活性阻害物質として使用できるが
、一般的にＩＣ，。値が１００μＭを越えるものでは投
与量が大きくなり、かつ効果も弱くなるので、投与量と
効果の観点からＩＣ，。が１００μＭ以下であるシクロ
オキシゲナーゼ活性阻害物質を用いるのが好ましい、ま
た一般的にＬＤ、。値が３０ｍｇ／ｋｇ以下のものでは
毒性や副作用の煮から本発明の対象とする患者への適用
は好ましくないので、ＬＤ、。が３０＋ａｇ／ｋｇより
も大きい値を示すシクロオキシゲナーゼ活性阻害物質を
用いるのが好ましい０例えば、インドメサシンは。
そのシクロオキシゲナーゼ阻害活性は強く、そのＩＣ１
値は０．６μＭと報告されているが、Ｌ Ｄ、、値は３
０ｍｇ／ｋｇ （経口投与）であり、安全に使える投与
量では血圧降下等を抑制できない例があり、かつ、血圧
降下を引き起こした後に投与しても効果は弱い、インド
メタシンのＩＣ，。／Ｌ ＤＳＯ（７）Ｊｌ、、 ２
Ｘ １０”テアル。
値は０．６μＭと報告されているが、Ｌ Ｄ、、値は３
０ｍｇ／ｋｇ （経口投与）であり、安全に使える投与
量では血圧降下等を抑制できない例があり、かつ、血圧
降下を引き起こした後に投与しても効果は弱い、インド
メタシンのＩＣ，。／Ｌ ＤＳＯ（７）Ｊｌ、、 ２
Ｘ １０”テアル。
本発明に適合するシクロオキシゲナーゼ活性阻害物質と
しては、２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸
（ケトプロフェン、メナミン、中外製薬）、２−（２−
フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸（フルルビ
プロフェン、フロベン。
しては、２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸
（ケトプロフェン、メナミン、中外製薬）、２−（２−
フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸（フルルビ
プロフェン、フロベン。
科研製薬）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２ピリ
ジニル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
サミド−１，１−ジオキシド（ピロキシカム、フェルデ
ン２台糖ファイザー）等が挙げられる。これら三つの薬
剤のＩＣ，。／ＬＤ、。の比は５Ｘ１０−’以下である
。
ジニル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
サミド−１，１−ジオキシド（ピロキシカム、フェルデ
ン２台糖ファイザー）等が挙げられる。これら三つの薬
剤のＩＣ，。／ＬＤ、。の比は５Ｘ１０−’以下である
。
本発明による副作用抑制剤がＴＮＦにより誘起される副
作用を抑制することを確認するための実験系としては、
無処理マウス、同系腫瘍移植後６〜８日目の担癌マウス
及び雑犬（体重８〜１５ｋｇ）である。ＴＮＦを静脈内
投与すると、マウスで起る副作用は容量依存的に下痢、
体温低下、立毛、運動停止、閉眼、致死がみられる。雑
犬ではさらに血圧低下も観察可能である。実施例で用い
たＴＮＦは、遺伝子工学的に大腸菌内で生産された組換
え型ヒト腫瘍壊死因子で、アミノ酸残基数が１５５のも
のである（特開・昭６０− ２６０５２２、遺伝子組換え体が生産する生理活性物質
の安定化法）が、本発明でいうＴＮＦは、これらに限定
されるものではない。
作用を抑制することを確認するための実験系としては、
無処理マウス、同系腫瘍移植後６〜８日目の担癌マウス
及び雑犬（体重８〜１５ｋｇ）である。ＴＮＦを静脈内
投与すると、マウスで起る副作用は容量依存的に下痢、
体温低下、立毛、運動停止、閉眼、致死がみられる。雑
犬ではさらに血圧低下も観察可能である。実施例で用い
たＴＮＦは、遺伝子工学的に大腸菌内で生産された組換
え型ヒト腫瘍壊死因子で、アミノ酸残基数が１５５のも
のである（特開・昭６０− ２６０５２２、遺伝子組換え体が生産する生理活性物質
の安定化法）が、本発明でいうＴＮＦは、これらに限定
されるものではない。
本発明の実施例において使用するＴＮＦの活性単位とし
ては、マウス由来ＬＭ細胞１０’個を３７℃、４８時間
インキュベートした後の生残率を５０％に至らしめる殺
細胞効果を１単位（Ｕ）と定義する（特開・昭６Ｏ−２
６０５２２）。
ては、マウス由来ＬＭ細胞１０’個を３７℃、４８時間
インキュベートした後の生残率を５０％に至らしめる殺
細胞効果を１単位（Ｕ）と定義する（特開・昭６Ｏ−２
６０５２２）。
麻酔下の雑犬にＴＮＦを大量に投与すると顕著な血圧降
下が起きる。又無麻酔犬では下痢も起きる。これらの副
作用を抑制又は回復することが可能で、致死量のＴＮＦ
を投与してもその毒性を回避する薬剤を鋭意探索した結
果、Ｍ＜べきことにケトプロフェン等の強力なシクロオ
キシゲナーゼ阻害物質がこの問題を解決するものである
ことを発見した。
下が起きる。又無麻酔犬では下痢も起きる。これらの副
作用を抑制又は回復することが可能で、致死量のＴＮＦ
を投与してもその毒性を回避する薬剤を鋭意探索した結
果、Ｍ＜べきことにケトプロフェン等の強力なシクロオ
キシゲナーゼ阻害物質がこの問題を解決するものである
ことを発見した。
本発明の医薬組成物に用いるシクロオキシゲナーゼ阻害
物質はそのもの自体あるいはその生理的に許容される塩
を使用できる。これらの阻害物質は単独でも使用できる
０通常はこれら薬剤の有効性に影響を与えない液状もし
くは固体の賦形剤又は補助剤、例えば水、植物油、乳化
剤、界面活性剤、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラ
チン、マクロゴール類、アルブミン、ゼラチンなどと混
合して製剤の形で用いる。投与方法としては、経口投与
、静扉内注射、筋肉内注射、生薬挿入などが用いられる
。
物質はそのもの自体あるいはその生理的に許容される塩
を使用できる。これらの阻害物質は単独でも使用できる
０通常はこれら薬剤の有効性に影響を与えない液状もし
くは固体の賦形剤又は補助剤、例えば水、植物油、乳化
剤、界面活性剤、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラ
チン、マクロゴール類、アルブミン、ゼラチンなどと混
合して製剤の形で用いる。投与方法としては、経口投与
、静扉内注射、筋肉内注射、生薬挿入などが用いられる
。
本発明の医薬組成物の投与量は、有効成分の種類、投与
方法、治療すべき症状、年齢等により適宜選択されるが
、通常は有効物質を一日当り１ｍｇ〜７５０ｍｇの量で
、一度にもしくは分割して投与される。
方法、治療すべき症状、年齢等により適宜選択されるが
、通常は有効物質を一日当り１ｍｇ〜７５０ｍｇの量で
、一度にもしくは分割して投与される。
本発明における医薬組成物の投与方法は経口投与、静脈
注射、筋肉注射、生薬挿入であり、ケトプロフェンの投
与量は経口投与で５ ｍ ｇ〜７５０ｍｇ、ｆ７ｊ’脈
注射で５ ｍ ｇから７５０ ｍ ｇ、筋肉注射では５
ｍ ｇ〜７５０ｍｇ、生薬挿入で５ ｍ ｇ〜７５０
ｍｇである。フルルビプロフェンの投与量は、上述のい
ずれの投与方法においても、４ｍｇ〜８００ ｍ ｇで
ある。ピロキシカムについても、いずれの投与方法にお
いても、１ｍｇ〜４００ｍｇである。
注射、筋肉注射、生薬挿入であり、ケトプロフェンの投
与量は経口投与で５ ｍ ｇ〜７５０ｍｇ、ｆ７ｊ’脈
注射で５ ｍ ｇから７５０ ｍ ｇ、筋肉注射では５
ｍ ｇ〜７５０ｍｇ、生薬挿入で５ ｍ ｇ〜７５０
ｍｇである。フルルビプロフェンの投与量は、上述のい
ずれの投与方法においても、４ｍｇ〜８００ ｍ ｇで
ある。ピロキシカムについても、いずれの投与方法にお
いても、１ｍｇ〜４００ｍｇである。
本発明における医薬組成物の剤型は、経口投与では錠剤
、カプセル、粉末、ならびにシロップ等である。静脈及
び筋肉注射剤は、粉末を生理食塩水あるいは蒸留水に溶
解して調製する。必要に応じて該阻害活性物質の安定化
剤あるいは胃組織保護剤等を加えて調整することができ
る。安定化剤はこの医薬組成物の剤型、即ち錠剤、カプ
セル。
、カプセル、粉末、ならびにシロップ等である。静脈及
び筋肉注射剤は、粉末を生理食塩水あるいは蒸留水に溶
解して調製する。必要に応じて該阻害活性物質の安定化
剤あるいは胃組織保護剤等を加えて調整することができ
る。安定化剤はこの医薬組成物の剤型、即ち錠剤、カプ
セル。
粉末、シロップ、注射剤、注射用溶液ならびに生薬等は
投与ならびに保存のために用いることができる。
投与ならびに保存のために用いることができる。
［本発明の効果コ
本発明の医薬組成物をＴＮＦの投与前あるいは同時に、
投与することによりＴＮＦによって誘起される前述のよ
うな副作用を予防することができる。また、ＴＮＦによ
っていったん誘起された血圧降下等の副作用を本発明の
医薬組成物の投与によりすみやかに回復させることがで
きる。しかしながら、本発明の医薬組成物はＴＮＦの主
活性には影響を及ぼさない６例えば、担癌マウス及び無
処理マウスに致死量以上で最高３００万Ｕ／マウスのＴ
ＮＦを静注すると１日から２日後に大部分のマウスが死
亡する。しかしＴＮＦの静注の１日から数時間前に強力
なシクロオキシゲナーゼ阻害物質１例えばケトプロフェ
ン２０ｍｇ／ｋｇを経口投与しておくと、マウスの毒性
死を回避できる。致死量に至らないＴＮＦの静注後３０
分から１時間で、下痢１体温低下を起し１日後には立毛
、閉眼が起きる。これらの症状もケトプロフェンの前投
与により予防できる。
投与することによりＴＮＦによって誘起される前述のよ
うな副作用を予防することができる。また、ＴＮＦによ
っていったん誘起された血圧降下等の副作用を本発明の
医薬組成物の投与によりすみやかに回復させることがで
きる。しかしながら、本発明の医薬組成物はＴＮＦの主
活性には影響を及ぼさない６例えば、担癌マウス及び無
処理マウスに致死量以上で最高３００万Ｕ／マウスのＴ
ＮＦを静注すると１日から２日後に大部分のマウスが死
亡する。しかしＴＮＦの静注の１日から数時間前に強力
なシクロオキシゲナーゼ阻害物質１例えばケトプロフェ
ン２０ｍｇ／ｋｇを経口投与しておくと、マウスの毒性
死を回避できる。致死量に至らないＴＮＦの静注後３０
分から１時間で、下痢１体温低下を起し１日後には立毛
、閉眼が起きる。これらの症状もケトプロフェンの前投
与により予防できる。
麻酔下の雑犬へ大量のＴＮＦ例えば１０’Ｕ／ｋｇを静
注投与すると、１０分から３０分後に顕著な血圧降下が
誘起され、通常血圧１５０〜１００ｍｗＨｇが投与後に
は１００〜５０ｎｕｏＨｇまで低下し。
注投与すると、１０分から３０分後に顕著な血圧降下が
誘起され、通常血圧１５０〜１００ｍｗＨｇが投与後に
は１００〜５０ｎｕｏＨｇまで低下し。
この血圧降下後約４時間後に死亡する。このような血圧
降下はケトプロフェン５ｍｇ／ｋｇの前投与（静注）で
予防され、雑犬を生存せしめ得る。
降下はケトプロフェン５ｍｇ／ｋｇの前投与（静注）で
予防され、雑犬を生存せしめ得る。
ＴＮＦの投与後２時間以降の顕著な血圧降下が起きた時
点でも、ケトプロフェン（２０ｍｇ ／ ｋｇ を静注
）の投与により低血圧が正常レベルまで回復する。この
ようなイヌでの血圧に対する効果は通常のシクロオキシ
ゲナーゼ阻害剤の薬理作用から容易に想像できるもので
はなかった。
点でも、ケトプロフェン（２０ｍｇ ／ ｋｇ を静注
）の投与により低血圧が正常レベルまで回復する。この
ようなイヌでの血圧に対する効果は通常のシクロオキシ
ゲナーゼ阻害剤の薬理作用から容易に想像できるもので
はなかった。
ＴＮＦの臨床試験においてＴＮＦ投与後に血圧降下、呼
吸困難が認められたが、ケトプロフェン前投与を行なっ
たときには上記の副作用は認められなかった。
吸困難が認められたが、ケトプロフェン前投与を行なっ
たときには上記の副作用は認められなかった。
以上説明したように、本発明における強力なシクロオキ
シゲナーゼ阻害活性を有する物質を有効成分とする本発
明の医薬組成物は、ＴＮＦの投与に随伴してみられる諸
種の副作用を軽減あるいは解消し、ＴＮＦの所要量の投
与を可能ならしめる有効な薬剤である。
シゲナーゼ阻害活性を有する物質を有効成分とする本発
明の医薬組成物は、ＴＮＦの投与に随伴してみられる諸
種の副作用を軽減あるいは解消し、ＴＮＦの所要量の投
与を可能ならしめる有効な薬剤である。
以下、本発明の実施の態様を実施例をもって詳しく説明
するが、本発明がこれら実施例に限定されるものでない
ことは言うまでもない。
するが、本発明がこれら実施例に限定されるものでない
ことは言うまでもない。
実施例１
１０週退会 Ａ Ｌ Ｂ ／ ｃ雌マウスにＴＮＦを静
注すると、マウスが１日から２日後に死亡する実験系に
おいて、シクロオキシゲナーゼ阻害剤のＴＮＦの副作用
に対する回避効果を調べた。各阻害剤はＴＮＦ静注の１
〜２時間前に経口投与した（０．５％カルボキシメチル
セルロース懸濁液）。第１表に示すようにケトプロフェ
ン、ピロキシカム等の薬剤に考性回避効果が認められた
。ケトプロフェン前投与したマウスには立毛及び下痢が
認められず元気な状態であった。ピロキシカムではやや
立毛が見られたが致死毒性は回避された。
注すると、マウスが１日から２日後に死亡する実験系に
おいて、シクロオキシゲナーゼ阻害剤のＴＮＦの副作用
に対する回避効果を調べた。各阻害剤はＴＮＦ静注の１
〜２時間前に経口投与した（０．５％カルボキシメチル
セルロース懸濁液）。第１表に示すようにケトプロフェ
ン、ピロキシカム等の薬剤に考性回避効果が認められた
。ケトプロフェン前投与したマウスには立毛及び下痢が
認められず元気な状態であった。ピロキシカムではやや
立毛が見られたが致死毒性は回避された。
実施例２
７退会Ｂ Ａ Ｌ Ｂ ／ ｃ雌マウスに結腸癌コロン
−２６株（Ｃｏｌｏｎ−２６ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏ
ｍａ）同系腫瘍を皮内移植（０，１ｍＡ／３％細胞浮遊
液）し、８日目にケトプロフェン２０＋ａｇ／ｋｇまた
は、フルルビプロフェン ３００万ＵのＴＮＦを静注した。
−２６株（Ｃｏｌｏｎ−２６ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏ
ｍａ）同系腫瘍を皮内移植（０，１ｍＡ／３％細胞浮遊
液）し、８日目にケトプロフェン２０＋ａｇ／ｋｇまた
は、フルルビプロフェン ３００万ＵのＴＮＦを静注した。
第２表に示すように、ケトプロフェンまたはフルルビプ
ロフェンはＴＮＦの毒性を回避する効果が見られた。
ロフェンはＴＮＦの毒性を回避する効果が見られた。
実施例１において検討した薬剤のシクロオキシゲナーゼ
阻害の工Ｃｓ０及びＬＤ，。値を第３表にまとめた．Ｔ
ＮＦ静注によるマウスの致死毒性を回避する効果のある
薬剤はケトプロフェン、フルルビプロフェン及びピロキ
シカム等である．これらの薬剤のＩＣ，。値／ Ｌｏ
ｓ。値の比はＩ Ｘ Ｉ Ｏ−”〜２。３Ｘ１０−’の
範囲であり，この比が小さい程シクロオキシゲナーゼ阻
害活性が強くかつ経口投与での毒性が低いことを示す．
従ってＴＮＦ投与による副作用を抑制し得る薬剤は、そ
のＰＧ合成阻害作用のＩ Ｃｓ０値とその経口投与のＬ
Ｄ５。値の比、即ちＩＣｉｏ／ Ｌ Ｄ，。が５ ｘ
１ ０−’以下テするという条件を満足するものが望ま
しい。
阻害の工Ｃｓ０及びＬＤ，。値を第３表にまとめた．Ｔ
ＮＦ静注によるマウスの致死毒性を回避する効果のある
薬剤はケトプロフェン、フルルビプロフェン及びピロキ
シカム等である．これらの薬剤のＩＣ，。値／ Ｌｏ
ｓ。値の比はＩ Ｘ Ｉ Ｏ−”〜２。３Ｘ１０−’の
範囲であり，この比が小さい程シクロオキシゲナーゼ阻
害活性が強くかつ経口投与での毒性が低いことを示す．
従ってＴＮＦ投与による副作用を抑制し得る薬剤は、そ
のＰＧ合成阻害作用のＩ Ｃｓ０値とその経口投与のＬ
Ｄ５。値の比、即ちＩＣｉｏ／ Ｌ Ｄ，。が５ ｘ
１ ０−’以下テするという条件を満足するものが望ま
しい。
（以下余白）
実施例３
イヌにおいてもＴＮＦの静脈内投与により血圧降下が生
じた。犬へのＴＮＦ投与前のケトプロフェン投与が血圧
降下を防止、抑制することを発見した。第１図に示すよ
うに体重８〜１５ｋｇの雑犬に麻酔下でＴＮＦ （１０
’Ｕ／ｋｇ）を静注すると、約２時間後には投与前の血
圧の６０％まで血圧が降下する。これに対してＴＮＦの
静注１０分前にケトプロフェン５ａ＋ｇ／ｋｇ及び２０
ｍｇ／ｋｇを静注投与すると、ＴＮＦ投与後の血圧は一
過性に上昇して１時間後には正常血圧を示した。すなわ
ちＴＮＦ投与後の血圧降下を予防できた。
じた。犬へのＴＮＦ投与前のケトプロフェン投与が血圧
降下を防止、抑制することを発見した。第１図に示すよ
うに体重８〜１５ｋｇの雑犬に麻酔下でＴＮＦ （１０
’Ｕ／ｋｇ）を静注すると、約２時間後には投与前の血
圧の６０％まで血圧が降下する。これに対してＴＮＦの
静注１０分前にケトプロフェン５ａ＋ｇ／ｋｇ及び２０
ｍｇ／ｋｇを静注投与すると、ＴＮＦ投与後の血圧は一
過性に上昇して１時間後には正常血圧を示した。すなわ
ちＴＮＦ投与後の血圧降下を予防できた。
第２図に示すようにＴＮＦ （１０’Ｕ／ｋｇ）を投与
し、血圧降下が起った後にケトプロフェン（２０ｍｇ／
ｋｇ）を静注することにより、血圧が速やかに正常レベ
ルまで回復した０番号１，２，３゜４はイヌの個体番号
である。
し、血圧降下が起った後にケトプロフェン（２０ｍｇ／
ｋｇ）を静注することにより、血圧が速やかに正常レベ
ルまで回復した０番号１，２，３゜４はイヌの個体番号
である。
このようにケトプロフェンの前投与はＴＮＦ静注後の血
圧降下を予防でき、血圧降下後においてさえもケトプロ
フェン投与は血圧を回復した。このようなＴＮＦによる
血圧降下に対する血圧正常化の効果は、従来のシクロオ
キシゲナーゼ阻害剤の効果には見られないもので、本発
明において初めて明らかにしたものである。
圧降下を予防でき、血圧降下後においてさえもケトプロ
フェン投与は血圧を回復した。このようなＴＮＦによる
血圧降下に対する血圧正常化の効果は、従来のシクロオ
キシゲナーゼ阻害剤の効果には見られないもので、本発
明において初めて明らかにしたものである。
対照試験例
シクロオキシゲナーゼ阻害剤以外の薬剤についてもＴＮ
Ｆによる血圧降下に対する効果を検討した。
Ｆによる血圧降下に対する効果を検討した。
薬剤はリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム（副腎皮質ホ
ルモン剤、商品名水溶性ハイドロコードン、万有製薬）
、温血動物抽出ヌクレオシド（アデノシン）及び塩酸ス
プリフェン含有アンプル（商品名力ルニゲン、ヘキスト
）について検討した。
ルモン剤、商品名水溶性ハイドロコードン、万有製薬）
、温血動物抽出ヌクレオシド（アデノシン）及び塩酸ス
プリフェン含有アンプル（商品名力ルニゲン、ヘキスト
）について検討した。
カルニゲンは昇圧作用を有する循環調節剤である。各薬
剤を麻酔犬に静注して３０分後にＴＮＦ１０＠Ｕ／ｋｇ
を静注し血圧の変化を測定した。
剤を麻酔犬に静注して３０分後にＴＮＦ１０＠Ｕ／ｋｇ
を静注し血圧の変化を測定した。
第３図に示すように、ハイドロコードン及びカルニゲン
は効果がほとんど認められなかった。
は効果がほとんど認められなかった。
ＴＮＦ静注静注後陣圧降下イヌに、インドメサシン、ｌ
ｍ ｇ ／ ｋ ｇを静注し、既に低下した血圧に対
する効果を検討した。既に血圧降下した後では、インド
メサシン投与により低血圧を回復できなかった。その結
果を第４図に示す。
ｍ ｇ ／ ｋ ｇを静注し、既に低下した血圧に対
する効果を検討した。既に血圧降下した後では、インド
メサシン投与により低血圧を回復できなかった。その結
果を第４図に示す。
（以下余白）
実施例４
臨床試験において、癌患者にＴＮＦを投与する前、投与
中および投与後に副作用抑制剤のケトプロフェンを使用
した。ケトプロフェンは生薬、筋注剤を用いた。ＴＮＦ
は２４時間、６〜５時間、１時間〜３０分の点滴静注に
より投与した。
中および投与後に副作用抑制剤のケトプロフェンを使用
した。ケトプロフェンは生薬、筋注剤を用いた。ＴＮＦ
は２４時間、６〜５時間、１時間〜３０分の点滴静注に
より投与した。
血圧はＴＮＦ投与前と投与後ｉこ測定し、収縮期血圧と
拡張期血圧を測定した。
拡張期血圧を測定した。
ヒトＴＮＦの臨床試験では、副作用抑制剤を使用しない
場合には、血圧降下その他の副作用が多くの症例でみら
れる。
場合には、血圧降下その他の副作用が多くの症例でみら
れる。
ヒトＴＮＦの静脈内単回投与により、４０ ｍ ｍＨｇ
以上の血圧（収縮期）降下はヒトに対して３０万Ｕ ／
ｍ ”以上での投与量では６／７の症例にみられた。
以上の血圧（収縮期）降下はヒトに対して３０万Ｕ ／
ｍ ”以上での投与量では６／７の症例にみられた。
この血圧降下は一過性で、ＴＮＦ投与開始後３０分〜６
０分で始まり、多くの症例で数時間以上遷延する。昇圧
剤としてステロイド、カルニゲンが使用されたにもかか
わらずかなり抵抗性であった。
０分で始まり、多くの症例で数時間以上遷延する。昇圧
剤としてステロイド、カルニゲンが使用されたにもかか
わらずかなり抵抗性であった。
しかし第４表に示すように本発明の医薬組成物に用いる
ケトプロフェンを使用したときは２ｏ万Ｕ〜２００万Ｕ
／ ｍ ”のＴＮＦを投与しても血圧降下等の副作用
は顕著に抑制された。−力筒４表に示すようにケトプロ
フェンを使用しない場合もあるが、インドメサシンやヴ
エノピリンを使用した場合、ＴＮＦの１６０万Ｕ〜５０
万Ｕ／ｍ”の投与量では大幅な血圧降下や強い全身倦怠
、悪感戦慄、嘔吐、発疹、呼吸困難、幻視、幻聴等の副
作用がほとんどの症例でみられた。副作用抑制剤を使用
しない場合１０万Ｕ〜３０万Ｕの低用量のＴＮＦ投与で
も、血圧降下がみられた。第４表ならびに第５表で示さ
れるように副作用抑制剤としてケトプロフェンを使用し
た時にはＴ Ｎ Ｆによる副作用が顕著に抑制されるこ
とが判る。
ケトプロフェンを使用したときは２ｏ万Ｕ〜２００万Ｕ
／ ｍ ”のＴＮＦを投与しても血圧降下等の副作用
は顕著に抑制された。−力筒４表に示すようにケトプロ
フェンを使用しない場合もあるが、インドメサシンやヴ
エノピリンを使用した場合、ＴＮＦの１６０万Ｕ〜５０
万Ｕ／ｍ”の投与量では大幅な血圧降下や強い全身倦怠
、悪感戦慄、嘔吐、発疹、呼吸困難、幻視、幻聴等の副
作用がほとんどの症例でみられた。副作用抑制剤を使用
しない場合１０万Ｕ〜３０万Ｕの低用量のＴＮＦ投与で
も、血圧降下がみられた。第４表ならびに第５表で示さ
れるように副作用抑制剤としてケトプロフェンを使用し
た時にはＴ Ｎ Ｆによる副作用が顕著に抑制されるこ
とが判る。
強力なシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばケトプロフ
ェンの前投与によりＴＮＦの投与に伴う副作用を予防な
らびに抑制することが可能であることが判明した。シク
ロオキシゲナーゼ阻害剤の使用はＴＮＦにより誘起され
る吐き気、悪感、血圧降下などの副作用を予防ならびに
抑制する。
ェンの前投与によりＴＮＦの投与に伴う副作用を予防な
らびに抑制することが可能であることが判明した。シク
ロオキシゲナーゼ阻害剤の使用はＴＮＦにより誘起され
る吐き気、悪感、血圧降下などの副作用を予防ならびに
抑制する。
第１図はイヌにおけるＴＮＦ投与による血圧降下作用に
対するケトプロフェン前投与（ＴＮＦ投与１０分前）の
効果を示すグラフである。第２図はイヌにおけるＴＮＦ
投与で誘起された血圧降下に対するケトプロフェン投与
（ＴＮＦ投与２時間以後）による回復効果を示すグラフ
である。第３図は本発明の医薬組成物以外の薬剤（ＴＮ
Ｆ投与３０分前の投与）のイヌ血圧降下に対する効果を
示すグラフである。第４図はイヌのＴＮＦ投与による血
圧降下に対するインドメサシン投与（ＴＮＦ投与２時間
後）の効果を示すグラフである。
対するケトプロフェン前投与（ＴＮＦ投与１０分前）の
効果を示すグラフである。第２図はイヌにおけるＴＮＦ
投与で誘起された血圧降下に対するケトプロフェン投与
（ＴＮＦ投与２時間以後）による回復効果を示すグラフ
である。第３図は本発明の医薬組成物以外の薬剤（ＴＮ
Ｆ投与３０分前の投与）のイヌ血圧降下に対する効果を
示すグラフである。第４図はイヌのＴＮＦ投与による血
圧降下に対するインドメサシン投与（ＴＮＦ投与２時間
後）の効果を示すグラフである。
Claims (1)
- シクロオキシゲナーゼ阻害活性を有し、かつそのＩＣ＿
５＿０／ＬＤ＿５＿０の比が５×１０＾−＾９以下であ
る物質を含有することを特徴とするＴＮＦの誘起する作
用を緩和する医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31400086A JPS63166836A (ja) | 1986-12-27 | 1986-12-27 | シクロオキシゲナ−ゼ阻害活性物質を含有する医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31400086A JPS63166836A (ja) | 1986-12-27 | 1986-12-27 | シクロオキシゲナ−ゼ阻害活性物質を含有する医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63166836A true JPS63166836A (ja) | 1988-07-11 |
Family
ID=18048010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31400086A Pending JPS63166836A (ja) | 1986-12-27 | 1986-12-27 | シクロオキシゲナ−ゼ阻害活性物質を含有する医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63166836A (ja) |
-
1986
- 1986-12-27 JP JP31400086A patent/JPS63166836A/ja active Pending
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