JPS63190851A - 光学活性カルボン酸をつくる立体異性化方法 - Google Patents

光学活性カルボン酸をつくる立体異性化方法

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JPS63190851A
JPS63190851A JP62324173A JP32417387A JPS63190851A JP S63190851 A JPS63190851 A JP S63190851A JP 62324173 A JP62324173 A JP 62324173A JP 32417387 A JP32417387 A JP 32417387A JP S63190851 A JPS63190851 A JP S63190851A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、光学活性カルメン酸をつくるステレオコンバ
ージエンド方法に係り、詳細にｔＩ′ｉ、光学活性α−
アリールアルカ７′＃１．ヲつくるステレオコンバージ
ェント方法に関する。
本明細書で詳細に論じられる方法の立体化学的側面に関
する用語は、下記のように規定してもよい。即ち １ジアステレオ選択方法”：可能性のめるジアステレオ
異性体の１つの選択的生成をもたらす方法； ―エナンチオ選択方法”：ジアステレオ選択方法でのよ
うにエナンチオ選択方法は、それらの鏡像体の１つの選
択的生成をもたらす； 偶ステレオコンバージェント方法；ジアステレオ異性体
混合物から出発して立体的に制御するように単独生成物
へ各種のジアステレオ異性体を選択的に転化させる方法
。
欧州特許出願第１５８２５５号及び第１５８９１３号（
Ｚａｍｂｏｎ株式会社）は、式 （式中、Ａｒは、場合によっては置換されるアＩＪ−ル
を表わし；Ｒは、線状或は枝分れＣ１−Ｃ４アルキルを
表わし；Ｒ１及びＲ２は、等しいか或は異なることがで
きるヒドロキシル、Ｏ−Ｍ”基、ＯＲ５或はＮＲ４Ｒ，
（ここにＲ３がＣ１−０２４アルキルを示し）、Ｃ，−
Ｃ６シクロアルキル、フェニル或ハペンジルヲ表わし；
Ｈ４はアルカリ金属のカチオンを表わし、Ｒ４及びＲ３
は、吟しいか或は異なることができる水素原子、Ｃ１−
Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）
ｎ−０Ｍ２０Ｈ基（ここＫｎが１，２或は３）を表わし
、或はＲ４及びＲ６は、−緒に（ＣＨ２）Ｍ基（こζＫ
Ｍ＝４或は５）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ６−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２基（ことに８６が酸素原子を表わし）、ＮＨ基或は
Ｃ，−Ｃ４Ｎ−アルキル基を形成し：　Ｘ　Ｆｉ・塩素
・臭素或は沃素原子、ヒドロキシル、アルコキシ、アル
キルスルホニルオキシ或はアリールスルホニルオキシ基
を表わし；星印でマークされる２つの炭素原子は、双方
ともＲ或はＳ配置をもっている。）のα−官能化アルキ
ル−アリール−ケタールを説明する。
式Ｉの化合物は、式 （式中、Ａｒ及びＲは、式Ｉに対し与えられる意味をも
ち、またＸ、は、Ｘと同じ意味をもつか或は水素原子を
表わす）のケトンと式 ％式％ （式中、Ｒ１及びＲ２は、式■に対し与えられる意味を
もうている）のＬ（＋）或はＤ（−）酒石酸或はそれら
の誘導体との間のケタール化反応によってつくられる。
このよう圧して、星印によって指示される２つの炭素原
子の配置（両方Ｒ或は両方Ｓ）は、それぞれＬ（り或は
Ｄ（−）酒石酸の選択される誘導体（ｍ）　Ｋ従りて予
じめ決定される。
２つの上記非対称中心は、以後ａ及びｂとして指示され
る。
式！の化合物は、別の非対称炭素原子、即ち、置換体Ｘ
が結合されるところのもの（以下この非対称中心ｔ−ｅ
と称す＞１もりている。
前述の２件の欧州特許出願は、一定の順位の非対称中心
ａ、ｂ及びＣに関して（１，ＲＲＲ）　＋（１，ＲＲ８
）ｆｉ［コレと異なり　（１，５ＳＲ）＋（１，５８Ｓ
）トシて指示することができる２つのジアステレオ異性
体の混合物として式Ｉの化合物の製法を説明している。
前述の文書は、２つのジアステレオ異性体のうちの１つ
で著しく濃縮されたジアステレオ異性体の混合物の製法
および単独ジアステレオ異性体の製法をも説明している
。
弐Ｉの化合物は、Ｘの意味に従りて異なる条件のもとに
転位反応をさせる場合、式 （式中、Ａｒ及びＲは、式Ｉに与えられた意味をもつ）
のα−アリールアルカン酸を生成する。
式■のケタールを転位することは、α−アリールアルカ
ン酸をもたらし、この酸では鏡像体の過剰が出発物質の
ジアステレオ異性体の過剰を反映する。
加うるに、式Ｉのケタールの転位（ここにＸ＝Ｃ２ｓ　
Ｂｒ或はりは、酸性−の水でエナンチオ選択性であると
判明した。なぜならばこの転位がα−アリールアルカン
酸を生成し、この酸では鏡像体の過剰が出発物質のジア
ステレオ異性体の過剰を上回るからである。
従うて上記２つの欧州特許出願で説明された方法は、必
要に応じて２つのジアステレオ異性体のうちの１つで濃
縮されるジアステレオ選択性のように式■のケタールを
つくらせること全可能にし、またエナンチオ選択性に上
記ケタールを続いて転位させ、光学活性α−アリールア
ルカン酸を得る。
驚くべきことに、当山願人は、式Ｉのケタールのうち、
特に以下に示される式１−Ａのケタールのうち高温条件
のもとに式Ｖの新しい化合物（これでは非対称中心Ｃの
配置が逆転される）へ中性双極溶媒を用いて処理するこ
とによって転位されるものがあることを発見した。
式１−Ａの化合物は、下記のようである。即ち、（式中
、Ａｒ５Ｒ及びＲ１は、式Ｉに与えられる意味をもち；
Ｘは、塩素、臭素或は沃素原子を表わす） これまで説明したように、高温の条件のもとに中性双極
溶媒を用いて処理する場合、それらの化合物１−Ａは、
式 （式中、Ａｒ、Ｒ及びＲ１は、前述の意味をもつ）の化
合物へ転位される。
と小仁酢ｉ−ムーＶ〒け一素…踊人＆−１−ｌし春ｉ１
−Ａの非対称中心上及びとがその同一配置を維持するの
に、化合物１−Ａの非対称中心上に対応する炭素原子が
対応化合物■（この新井対称中心が以下。Ｉと指示され
る）のその配置を以下のように逆転することを観察した
。即ち１ （Ｃう 描出願人は、また非対称中心ａ及びｂで同じ配ｆｉｔも
つ式１−Ａの２つのケタールジアステレオ異性体の混合
物を適当な溶媒を用いて処理することによりて、それら
２つのジアステレオ異性体の一方が他方の反応速度より
はるかに大きい反応速度で対応する化合物■へ転位され
、従ってこの反応がジアステレオ選択性であることをも
発見した。
非対称中心ａ、ｂ及びＣに関して配ｋｌ−Ａ（Ｒ，Ｒ，
Ｓ）及び１−Ａ（Ｒ，Ｒ，Ｒ）をもつ式１−Ａのケター
ルのジアステレオ異性体混合物から出発して、非対称中
心上、ト及びＬに関して配置ｖ　（Ｒ，Ｒ＃Ｓ）をもつ
式Ｖの化合物は、極めて高い収率及び極めて高いジアス
テレオ選択度で得られる一方、同時にその異性体１−Ａ
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）が変らないでいる。
これらの結果は、下記の式によって要約させることがで
きる。即ち、 １−Ａ（Ｒ，Ｒ，Ｓ）＋Ｉ−Ａ（Ｒ，Ｒ，Ｒ）→Ｉ−Ａ
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）＋Ｖ（Ｒ，Ｒ，Ｓ）化合物■へ式１−Ａ
のケタールを転位させる適当な溶媒は、双極中性溶媒或
は同じ系にするのが好ましい。
適当な溶媒の例は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ　）
、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ　）、ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）　、ヘキサメチルホスホロトリアミ
ド（ＨＭＰＡ）、Ｎ−メチル−ピロリドン、？リグリコ
ールエーテル、アセトニトリル、ベンゾニトリル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン及びシフエルエーテルであ
る。
双極中性溶媒に対応する系とは〜第四アンモニウム塩或
はホスホニウム、クラウンエーテル等のような相転位剤
の存在下低極性溶媒から成る系を意味する。
上記反応を実施する九め、特にＲ１及び／或はＲ２がエ
ステル基である場合、例えば水酸化或は水化アルカリ金
属から選択される強塩基の存在下操作する必要があるか
も知れない０ 終局的に描出願人は、式■の化合物の加水分解が式Ｉの
α−ヒドロキシ−ケタール（ここにＸ＝ＯＨ配置保持す
る）をもたらす。
上記α−ヒドロキシケタールは、対応するα−アルキル
或はα−アリールスルホニルオキシケタールへ容易く転
位させることができまたこれらは、前述の欧州特許出願
で説明されるようにα−アリールアルカン酸へ転位させ
ることができる。
本発明によれば、適当に尚出願人の前述の発見を応用す
ることによって光学活性α−アリ−ルアにカフｒｌｌｔ
つくルステレオコンパージエント法ヲ実施することがで
きる。
本発明による方法は、非対称中心ａ及びｂで同じ配置を
もつ式１−Ａの２つのジアステレオ異性体ケタールの任
意のジアステレオ異性体の比率の混合物をその出発材料
として使用し、かつ弐■の対応α−アリールアルカン酸
の単独鏡像体を大体においてもたらす。
特にＲ配置の非対称中心上及びとをもつケタールｌ−Ａ
のジアステレオ異性体の混合物から出発して、対応α−
アリールアルカン酸は、単独Ｓ鏡像体の形状で得られる
。
同様に、非対称中心Δ及び且でＳ配置のケタールｌ−Ａ
から出発して、対応α−アリールアルカン酸のＲ銅像体
を得る。
本発明の方法は、 Ａ）中心Ｃで配置逆転する式■の対応化合物へ２つのジ
アステレオ異性体の１つを転化させるため場合によって
は塩基の存在下、反応混合物の環境温度と沸とう点との
間、好ましくは８０°と１００℃との間の温度で双極中
性溶媒で式１−Ａのケタールのジアステレオ異性体の混
合物或は対応系を処理し； Ｂ）単独鏡像体の形状にした対応α−アリールアルカン
酸を得るため、なるべく酸性Ｆｋｌの水で未反応ジアス
テレオ異性体を転位し； Ｃ）配位保持する対応α−ヒドロキシ−ケタールを得る
ため化合物■を加水分解し； Ｄ）段階Ｂで得られたのと同様な鏡像体の形状で対応α
−アリールアルカン酸を得るため、好ましくは対応アリ
ールスルホニルオキシ或はアルキルスルホニルオキシ誘
導体へα−ヒドロキシ−ケタールを転化した後、このα
−ヒドロキシ−ケタールを転位する、 上記諸段階から成る。
必要に応じて上記段階Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤをそれらの段階
の任意の生成物全分離することな〈実施することができ
、従って任意比率の、比率１：１ですらのケタールのジ
アステレオ異性体混合物を使用して、また任意の中間体
を分離せずに１対応α−アリールアルカン酸の単独鏡像
体をもたらすことを強調するのは重要なことである。
本発明の方法は、Ｓ鏡像体の形状の式■のα−アリール
アルカン酸の製法に関して下記のように組織的に体系つ
けることができる。即ち第１案 Ａ）　　Ｉ−Ａ（Ｒ，Ｒ，Ｓ）＋Ｉ−Ａ（Ｒ，Ｒ，Ｒ）
−→Ｉ−Ａ（Ｒ，Ｒ，Ｓ）＋Ｖ（Ｒ，Ｒ，Ｒ）Ｂ）　　
Ｉ−Ａ（Ｒ，Ｒ，Ｓ）　＋　Ｖ（Ｒ，Ｒ，８）→ＩＶ（
Ｓ）　＋　Ｖ（Ｒ，Ｒ，５）Ｃ）　ＩＶ（８）＋Ｖ（Ｒ
，Ｒ，Ｓ）→Ｆ／（Ｓ）＋Ｉ（Ｘ＝ＯＨ）（Ｒ，Ｒ，５
）Ｄ）　ＩＶ（Ｓ）＋Ｉ（Ｘ＝ＯＨ）（Ｒ，Ｒ，Ｓ）→
Ｆｉ／　（Ｓ）これと異なり１もし段ＨＡの生成物が分
離される場合、即ち 第２案 人）　　　Ｉ−Ａ（Ｒ，Ｒ，８）＋Ｉ−Ａ（Ｒ，Ｒ，Ｒ
）−ｍ−〉Ｉ　−Ａ　（Ｒ、Ｒ、Ｓ　）　＋Ｖ　（Ｒ、
Ｒ、Ｓ　）Ｂ）　　Ｉ−Ａ（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−→ＩＩ／（
Ｓ）Ｃ）　Ｖ（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−＋Ｉ（Ｘ＝ＯＨ）（Ｒ，
Ｒ，５）Ｄ）　　Ｉ（Ｘ＝０）り（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−→１
ｖ（ｓ）第１案の段階Ｂの生成物を分離及び対応α−ア
リールアルカン酸へ化合物Ｖの転化と共に別々に進行さ
せることも明らかである。
Ｒ鏡像体形状の式■のα−アリールアルカン酸の製法は
、ケタールＩ−Ａ（Ｓ、Ｓ、Ｓ）　＋　Ｉ−Ａ（Ｓ、Ｓ
、Ｒ）　　の混合物で出発すると同様に行なわれる。
さらに別法として、段階Ｂの前に段階Ｃを行なうことが
できる。
この場合では、その反応案は下記のようである。
即ち 第３案 Ａ）　　Ｉ−Ａ（Ｒ，Ｒ，Ｓ）＋Ｉ−Ａ（Ｒ，Ｒ，Ｒ）
−→Ｉ−Ａ（Ｒ，Ｒ，Ｓ）＋Ｖ（Ｒ，Ｒ，５）Ｃ）　　
Ｉ−Ａ（Ｒ，Ｒ，Ｓ）＋Ｖ（Ｒ，Ｒ，Ｓ）　−一→Ｉ−
Ａ（Ｒ，Ｒ，Ｓ）＋Ｉ（Ｘ＝ＯＨ）（Ｒ，Ｒ，５）Ｂ）
　　Ｉ−Ａ（Ｒ，Ｒ，Ｓ）＋Ｉ（Ｘ＝ＯＨ）（Ｒ，Ｒ，
Ｓ）−一→Ｆ／（Ｓ）＋Ｉ（Ｘ＝ＯＨ）（Ｒ，Ｒ，５）
Ｄ）　　ＩＩＶ（Ｓ）＋Ｉ（Ｘ＝ＯＨ）（Ｒ，Ｒ，Ｓ）
−一→Ｆ／（Ｓ）第３案に従って、段階Ｃで得られる２
つのケタールを分離かつ第２案の反応Ｂ及びＤに従りて
態別にこれらを転位させることができる。
さらに別法は、第３案の段階Ｂの生成物を分離及び第２
案の反応りに従ってα−ヒドロキシル−ケタールを別々
に転位させることから成る。
Ｒ鏡像体形状の弐■のα−了り−ルアルカン酸は、ケタ
ールジアステレオ異性体１−Ａ（Ｓ、Ｓ、Ｓ）及びＩ−
Ａ（Ｓ、８．Ｒ）の混合物から同様につくられる。
この方法の段階Ａを行なう操作条件は、既に説明されて
いる。
段階Ｂは、前述の欧州特許出願で既に説明された方法及
び好ましくは欧州特許出願第１５８９１３号で説明され
るような酸性−の水での処理によって行なわれる。
通出願人は、上記反応を、化合物■の存在下これがこの
反応に影響することなく行なうことができる一方、中心
二でと同じ配置をもα−ヒドロキシ−ケタールへ転化す
ることができるように観察した。
この方法の段１５１ｃ、すなわち化合物Ｖの加水分解は
、酸性或は塩基性環境において従来の方法によりて行な
うことができる。
そのケタールＩ（Ｘ＝ＯＨ）は、対応アルキルスルホニ
ルオキシ誘導体（例えばＸ＝Ｏ−５ｏ２−　ＣＨ２）或
はアリールスルホニルオキシ誘導体（例えばＸ＝Ｏ−８
０２−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３）へこの化合物を変換及び極性
溶媒でこれを転位することによりて対応α−アリールア
ルカン酸へ転化される０これらの反応は１欧州特許出願
第１５８２５５号で説明されるＯこれと異なり、式Ｉの
α−ヒドロキシ−ケタールは１双極中性溶媒で場合によ
っては塩基の存在下Ｓ０２及び塩素、塩化チオニル、三
塩化燐・三臭化燐、或はフェノキシスルホニルクロリド
での処理によって転位させることができる。
この方法は、当山願人の名で１９８６年８月１日付で出
願される係属する伊国特許出願第２１３５９Ａ／８６号
で説明される。
本発明の別の側面によると、当山願人は、Ｘがアルキル
スルホニルオヤシ或はアリールスルホニルオキシ基であ
る式ｌのケタールを酸性−の水での処理によりて対応α
−アリールアルカン酸へ立体特異性に転位できることを
も発見した。
さらに、上記ケタールαジアステレオ異性体の混合物か
らα−アリールアルカン酸は、出発ケタールのジアステ
レオ異性体性純度に基づいて予期されるよりも大きい光
学純度で得られる。
ｆｉｌ、ｔば、α−アルキルスルホニルオヤシ或はアリ
ールスルホニルオキシケタールから出発して、比率９０
：１０ｏＡ中心のエピマー、主ジアステレオ異性体に対
応する優勢な配置のα−アリールアルカン酸は、光学純
度９０チで得られる。
光学活性α−アリールアルカン酸の合成に関連する別の
用途に各株の本方法段階をも使用できるのは、尚業者に
対し明らかである。
例えば、この方法の段階Ａは、式１−Ａのケタールジア
ステレオ異性体を分離する方法として使用することがで
きる。
従りて本発明の方法は、ケタールジアステレオ異性体の
混合物から出発して、大体において対応α−アリールア
ルカン酸の唯１つのａ偉体を得る意味でステレオコンバ
ージェントである。
当山願人の知る限りでは、これは、光学活性α−アリー
ルアルカン酸類をつくるためにステレオコンバージェン
ト方法を説明した最初である０これらの酸のうち、ナゾ
ロキセンとして公知の抗炎症剤であるＳ（＋）　−２−
（６−メドキシー２−す７チル）−プロピオン酸は、特
に重要である。
当山願人の方法の第１実施例は、ナゾロキセンのステレ
オコンバージェント合成を含んでイル。
この合成は、式 （式中、Ｒｌｔ　Ｒ２及びＸは、式１−Ａに与えられる
意味をもちまた置換体Ｘ２は、水素、塩素、臭素或は沃
素原子を表わし、非対称中心上及び互は、双方Ｓ配置を
本ちまた非対称中心Ｃは、任意の配置をもつことができ
る）のケタールジアステレオ異性体から出発する〇 このケタールジアステレオ異性体１−ｎの混合物は、高
温条件のもと双極中性溶媒で処理され、Ｒ，Ｒ，Ｓ配置
の式 の化合物へのＲ，Ｒ，Ｓ配置のケタールＩ−Ｈの転化を
得る。
このケタールジアステレオ異性体Ｉ−Ｂ（Ｒ，Ｒ，Ｓ）
は、これまで説明されたように分離及び転位させること
ができ、対掌体の純粋形状のナプロキセン、或はもしＸ
２が水素以外の場合その先駆物質の１つを得て、この物
質から簡単な水素化分解によってナプロキセンが得られ
る０ 対照的に、化合物Ｖ−Ａは、加水分解され、Ｒ，Ｒ，８
配置の式 のα−ヒドロキシ−ケタールを得る＠ それからこれは、これまで説明したように転位され、ナ
プロキセン（戒はＸ２が水素と異なる場合その先駆物質
）を得る。
それらの各種段階の収率及び選択度は、あらゆる場合に
極めて高い。
従ってケタールＩ−Ｂのジアステレオ異性体の混合物か
ら出発して、それらのジアステレオ異性体双方を、２−
（６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオン酸のＳ（
皐）鏡偉体へ転位させることができる。
本発明の別の側面によれば、式Ｖの化合物は、対応α−
ヒドロオキシ−ケタールを通過することなくα−アリー
ルアルカン酸へ直接転位させることができる。
式Ｖの化合物は、不活性溶媒においてプロトン性酸或は
り、イス酸で処理することによって転位され、光学活性
α−アリールアルカリ酸を得る。
従って本発明は、プロトン性あるいはり、イス酸の存在
下式Ｖの化合物を転位させることによって光学活性α−
アリールアルカン酸をつくる方法にも関する。
下記の猪例は、本発明を十分理解させるために示される
。
第１例 比率ＲＲＲ：ＲＲ８＝９２　：　８の２−（１−ブロモ
メチル）−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−４（
Ｒ）　、　５（Ｒ）−ジカルＩキシー１．３−ジオキソ
ラン異性体（化合物１）の混合物の製法。
塩化メチレン（１０ａｕ）中２（Ｒ）−ブロモー１−（
６−メドキシー２−ナフチル）−プロパン−１−オン（
ＩＯＩｉ；３４．１ミリモル）、ジメチルタルトレー）
（３７，５＃；２１１ミリモル）及びツメチルスルフイ
ツト（１３，８Ｉｉ；１２Ｓミリモル）の溶液に対し４
０℃で磁気攪拌しながらトリフルオロメタンスルホン酸
（６，０＃；４ミリモル）を徐々に添加する。
この溶液は、４０℃で２時間維持されかつ次に冷却され
、５チ炭酸す）　ＩＪウム水溶液（２００＋１１／）へ
注がれる。
この水溶液は、次にエチルエーテル（２ｘｌＯ０−）で
抽出されかつ水（５０ｍ）で洗浄される。
この有機相は、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥され１また
その溶媒が減圧下蒸発され、残留物（１２，５ＩＩ）を
生じる。トルエン（１０ｍ）中この残留物の溶液へ３０
１水酸化ナトリウム溶液（１０１１）を滴下する。
３時間後、水（５０ｍ）及びエチルエーテルを添加する
。各種の相は、分離されかつ有機相は１濃塩酸でｐＨ１
に対して酸性化されかつエチルニーチル（ａｘ３０ｉｕ
）で抽出される。
この有機相は、硫酸ナトリウム上で乾燥されかつその溶
媒が減圧下蒸発され、ジアステレオ異性体比率ＲＲＲ：
ＲＲ８＝９２　：　ｓの化合物（７，０ｇ；収率４８嗟
）を生じる。
第２例 ２　（１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−２−（６−メド
キシー２−ナフチル’）　−４（Ｒ）、５（Ｒ）−ジカ
ルボキシ−１，３−ジオキソラン及びそのメチルエステ
ル（化合物２）の製法。
化合物１（第１例参照）（Ｉに２．３５ミリモル）の２
つのジアステレオ異性体混合物は、水酸化ナトリウム（
０，１６１１；４ミリモル）を含む水溶液で溶解される
。
２２℃で−５，４をもつこの溶液は、８０℃に対し１９
時間加熱され、この溶液の酸性度をＳｏ、２Ｍ水酸化ナ
トリウム溶液を添加することＫよってｐ）１５．４とｐ
！（５，８との間で維持させている。
この反応混合物は、次に環境温度に対し冷却され、２　
ＭＮａＯＨでｐＨ１２−ｉで上けられかつエチル二一チ
ル（１９ｍ７）で抽出される。
次にその水性相は１濃塩酸で−１に対して酸性化されか
つエチルエーテル（２Ｘ３０１ｄ）で抽出される。
有機相は、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥されＳまたその
溶媒を減圧下蒸発し、主として所要生成物から成る残留
物（０，９，９）ｔ″生じる◎この残留物は、ジアゾメ
タンでエステル化されかつシリカダルクロマトグラフィ
ー（溶離剤；ヘキサン／エチルアセタート７０：３０）
処理させて化合物２を生じる。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３−ＴＭＳ）　（３００ＭＨｚ
）　；　ｄｅｌｔａ（ｐｐｍ）　；１．１０（３Ｈ，ｓ
　、Ｊ＝６Ｈｚ）　；　３．３０（３Ｈ，ｓ）　；　３
．８９（３Ｈ，ｓ）；３．９２（３Ｈ＃ｓ）；　４．ｘ
ｊ（ｔａ、ｑ、Ｊ＝６Ｈ１）；５．０６（２ＨＩＡＢｑ
　、Δｖ＝６０．４　、　Ｊ＝４．２Ｈｚ　）　：　７
．３５〜８．１ＳＬ（６Ｈ，ｍ）。
第３例 １（Ｒ）−４−メチル−５−（６−メドキシー２−ナフ
チ”　）　−３ｐ６ｅ８−トリオキサ−（３，２，１，
１−ビシクロオクタン−２−オンーカル？ン酸のメチル
エステル（化合物３）の製法。
不活性雰囲気下２２℃で攪拌され続けられるＤＭＦ’　
（４０ｍ　）中化合物１（第１例参照）（２ｙ；４．７
ミリモ／Ｌ／）のジアステレオ異性体混合物に対し水素
化ナトリウム（０，１３ＩＩ；５．４ミリモル）を添加
する。
次いでこの溶液は、１５時間８７℃へ加熱される。この
反応の終了時、その溶媒を減圧下蒸発しかつその残留物
を水（５Ｑｉｕ）に溶解する。
この水溶液は、濃塩酸でｐＨ１に対し酸性化されかつエ
チルエーテル（２Ｘ３０１Ｊりで抽出される。
プールされる有機相は、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥さ
せかつ減圧下蒸発させる。
残留物が得られ、それを乾燥するまで蒸発及びジアゾメ
タンで処理した後、シリカダルクロマトグラフィー（溶
離剤；ヘキサン／エチルアセター）８：２）処理し、化
合物３（０，９９＃；収車５９ｔｓ）を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）１７８０３−’　（Ｃ＝Ｏ）’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｔｓ−ＴＭＳ）（３００ＭＨｚ）　：　ｄｅ
ｌｔａ（ｐｐｍ）　：１．１４（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６
Ｈｚ）　：３．６６（３Ｈ，ｓ）　：３．９３（３Ｈ。
１）；４．９０（ＩＨｊｑｔＪ＝６．６Ｈｚ）；４．９
５（１）Ｉｐｓ）；ｓ、ａｉ（ＩＨ＝ｓ）；　７．１５
〜８（６Ｈ−ｍ）。
第４例 化合物３（第３例参照）の加水分解による化合物２（第
２例参照）の製法。
塩化メチレン（２ｄ）に化合物３（第３例参照）（０，
９９ＪＩ：２．７７ミリモル）の溶液に対し水（２ｄ）
Ｋ水酸化ナトリウム（０，２４＃；６ミリモルの溶液を
添加する。
２時間後この溶液は、水（３Ｑｄ）で稀釈され、濃塩酸
で−１に対し酸性化されかつエチルエーテル（２ｘ３０
１１Ｌｌ）テ抽出すレル。
プールされる有機相は、硫酸ナトリウム上で乾燥されか
つ減圧下蒸発される。
残留物が得られ、それがジアゾメタンでエステル化され
、次いでＭ・ＯＨから晶出によりて精製される化合物２
（１，００，９；２．１６ミリモル：収率９５％）を生
じる。
第５例 ２−（１（８）−メタンスルホニルオキシエチル〕−２
−（６−メドキシー２−す７チル）　−４（Ｒ）。
５　（Ｒ）−ジメトキシカルダニルー１，３−ジオキソ
ラン（化合物５）の製法。
０℃で塩化メチレン（１０ｍ）に化合物２（１，００１
：２．６ミリモル）の溶液に対しメタンスルホニルクロ
リド（０，３１１ｉ：２．７ミリモル）を徐々に添加し
かつトリエチルアミン（０，２７ｇ：２．７ミリモル）
を添加する。
この反応混合物が２２℃で２時間放置され、かつ次いで
８チ重炭酸ナトリウム水溶液（２０１Ｒ１）及び塩化メ
チレン（２０ｍ）へ注がれる。
分離された有機相は、硫酸す）ＩＪウム上で乾燥されか
つ減圧下蒸発される。
メタノールからの晶出は、所要生成物（１，０２，９：
２．１８ミリモル；収率８４％）を生じる。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、−ＴＭＳ）（９０ＭＨｚ　）
　：ｄｅ　ｌ　ｔａ　（ｐｐｍ）　：　１．３８（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝＝６Ｈｚ）　”、　２．９３（３Ｈ＃　ｓ）
　”、　３．３７（３Ｈ，ｍ）　：３．８６（３Ｈ，ｌ
）　：３．９０（３Ｈ，Ｉ）　；４．８０（ＩＨ，ｑ、
Ｊ＝６Ｈｚ）；５．０３（２Ｈ，ＡＢｑ、Δｖ＝５．０
９　、　Ｊ＝４．２Ｈｚ　）　；　７．０６〜８．Ｏ０
（６Ｈ，ｍ）。
第６例 ２（Ｓ）−（６−メドキシー２−ナフチル）−プロビオ
ン酸メチルエステルの製法。
化合物５（第５例参照）（ｌｙ；２．１３ミリモル）、
メタノール（７，５ｄ　）及び水（２，５１１Ｌｊ！り
の溶液は、閉鎖管内で１５０℃に対し５時間加熱される
。
この反応混合物は、２２℃へ冷却され、水（２０ｄ）で
稀釈されかつエチルエーテ／Ｌ／（２Ｘ　１０ｄ）で抽
出される。
プールされた有機相は、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥さ
れかつ蒸発される。残留物は、シリカゲルクロマトグラ
フィー（溶離剤ニジクロロメタン）処理によって精製さ
れ、所要化合物（０，４２Ｉｉ：１．６４ミリモル；収
率７７％）を生じる。
光学活性移動試薬（トリス−〔３−（ヘプタフルオロプ
ロピル−ヒドロキシメチレン）−ｄ−カンホレート〕、
ユーロピウム（ＩＩＩ）誘導体）を使用してＣＤＣ１，
で行なわれる分析（３００ＭＨｚ　）は、９５慢を上ま
わる鏡像体過剰を示している。
第７例 純粋２−（１（Ｓ）−ブロモエチル）−２−（６−メド
キシー２−ナフチル）　−４（Ｒ）、５（Ｒ）　−ジメ
トキシカル？ニルー１．３−ジオキソランの製法Ｏ 不活性雰囲気下３２℃でジメチルホルムアミド（３０ｏ
ＩＬｌ）Ｋ２−（１−ブロモエチル）−２−（６−メド
キシー２−ナフチル”）　−４（Ｒ）、５（Ｒ）−カル
ブキシ−１，３−ジオソラン（３８，１Ｊ　：９０ミリ
モル；ジアステレオ異性体比率ＲＲ８；ＲＲＲ＝８９　
；　１１　）の混合物に対し水素化ナトリウム（２，４
Ｎ；１００ミリモル）を添加する。
ガスの発生を中止する場合、この溶液は、８７０に対し
４８時間加熱される。次いでその溶媒は、減圧下蒸発さ
れかつその残留物を水（３００ＩＩ！７）で吸収する。
この水溶液は、濃塩酸でｐＨ１に対し酸性化されかつエ
チルエーテル（ａｘｘｏｏｍ）で抽出される。
プールされた有機相は、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥さ
れかつ乾燥に対し蒸発され残留物を生じ１この残留物が
メタノール（４ｏｏｙ）及び濃硫酸（Ｑ、６ｄ）に溶解
される。
還流しながら３時間の加熱の後、溶液は冷却されかつ炭
酸ナトリウム（２，０，９；２０ミリモル）を添加する
。
溶媒を蒸発する際に不純生成物が得られ、アセトン（１
００１４）に溶解され、濾過されかつ乾燥するまで蒸発
される。
このようにして得られる残留物は、シリカゲルクロマト
グラフィー（溶離剤ヘキサン／エチルアセタート＝７５
：２５）処理によって精製される。
従って所要純粋生成物（２８，５＃　；　６３　ミＩＪ
モル；　ｖＪＭＲＲＳジアステレオ異性体に基づいて計
算される収率７８チ）を得る。
第８例 ２−（１−ブロモエチル）−２−（６−メドキシー２−
ナフチル）　−１，３−ジオソラン−４（Ｒ）。
Ｆｈ（Ｒ）−、）ｆｊルーン階、・クメ争ルエステルを
一ノテステレオ異性体の比率ＲＲＲ：ＲＲ８＝９２　：
　８．９５ｇ、８．２ミリモル）溶液に対し四塩化炭素
（３ｄ）に臭素（１，３４Ｎ、　８．４ミリモル）の溶
液を窒素下０℃で滴下状に添加する。この反応は、０℃
で一時間維持され、１０％炭酸ナトリウム水溶液へ注が
れる。有機層は、分離され、水で洗浄され、かつ硫酸す
）　ＩＪウム上で乾燥される。真空内での溶媒の蒸発は
、比率ＲＲＲ：ＲＲ８＝９０：１０の２−（ｌ−ブロモ
エチル）−２−（５−ブロモ−６−メドキシー２−ナフ
チル）　−１，３−ジオソラン−４（Ｒ）　、　５　（
Ｒ）−ゾカルがン酸のジアステレオ異性体の混合物を得
た。
生成物は、トルエンに溶解されかつ溶液は、水酸化ナト
リウムの水溶液が環境温度で添加された。
反応混合物は、環境温度で３時間維持されかつ第１例で
説明され喪ように加工され、比率ＲＲＲ：ＲＲ８＝９０
：　１０の２−（１−プロそエチＡ／）−２−（５−ブ
ロモ−６−メドキシー２−ナフチル）−１，３−ジオキ
ソラン−４（Ｒ）　、　５　（Ｒ）−ジカルゲン酸のジ
アステレオ異性体の混合物を生じた。
第９例 １　（Ｒ）　−４−（Ｓ）−メチル−５−（５−ブロモ
ー６−メドキシー２−ナフチル）　−３，６，８−トリ
オサン（３，２，１）−ビシクロオクタン−２−オン−
７（Ｒ）−カルゲン酸（化合物６）の製法２−（ｌ−ブ
ロモエチル−２−（５−ブロモー６−メドキシー２−ナ
フチル）　−１，３ジオソラン−４（Ｒ）、５（Ｒ）−
ジカルゲン酸（比塞ＲＲＲ：　ＲＲ８＝９０：１０．３
．２，９，６．０９ミリモル）のジアステレオ混合物か
ら出発して第３例で説明されるように反応を行なって化
合物６を収率７０％で得た。
第１０例 １　（Ｒ）　−４−（Ｓ）−メチル−５−（５−ブロモ
ー６−メドキシー２−ナフチル）　−３，６，８−）リ
オキサン−（３，２，１）−ビシクロオクタン−２−オ
ン−７（Ｒ）−力ルゲン酸メチルエステル：化合物７の
製法。
ジアゾメタンと化合物６１ｉ−反応させることにようて
カラムクロマトグラフィーで精製した後、化合物７を得
た。
Ｉ　ＲＣＨ２Ｃｌ２（１ｅ４　）で１７６０ｃｔｓ−’
　（ｓｔｒｅｔｃｈｉｎｇＣ−−−−−・０）。
’　Ｈ−ＮＲ’！Ｒ（３００ＭＨｚ　）　（ＣＤＣＬｓ
　）δｐｐｍ　１．１３（ｄ、３Ｈ。
Ｊ＝６．６Ｈｚ）　；４．０５（ｓ、３Ｈ）　；４．９
０（ｑ、１ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）：４．９３（ｓ　、　
ＩＨ）　；　５．３１　（ｓ　、　ＩＨ）　：　７．３
３〜８．３３（ｍ、　５Ｈ。
芳香族プロトン） 第１１例 化合物７から出発して第４例で説明されるように１実験
を行ない２−（１−（Ｓ）−ヒドロキシ−エチル）　−
１，３−フォンテン−４（Ｒ）、５（Ｒ）−ジカルボン
酸ジメチルエステル（化合物８）を収率９０チで得た。
第１２例 化合物８から出発しかつ第５例で説明されるように実験
を行なって、２−　（１−（Ｓ）−メタンスルホニルオ
キシ−エチル）　−１，３−ジオキソラ／−’（Ｒ）＊
５（Ｒ）−ゾカルゲン酸ジメチルエステル（化合物９）
が収率８０係で得られた。
第１３例 化合物９から出発しかつ第６例で説明されるように実験
を行なりて鏡像体性純粋な２−（５−ブロモー６−メド
キシー２−ナフチル）−プロノ臂ン酸メチルエステルは
、ユーロピウムｍトリス−（３−−ｅブタフルオロプロ
ピルヒドロキシメチレン−ｄ−カンホラート）の存在下
行なわれる’　Ｈ−ＮＭＲ分析によりて示されるように
得られた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ａｒは、場合によっては置換されるアリールを
    表わしまたＲは、線状或は枝分れＣ＿１−Ｃ＿４アルキ
    ルを表わす）の光学活性α−アニールアルカン酸をつく
    るステレオコンバージエント方法において、 Ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −Ａ） （式中、Ａｒ及びＲは、前述の意味をもち；Ｒ＿１及び
    Ｒ＿２は、同じでも異つてもよいヒドロキシル、Ｏ＾−
    Ｍ＾＋基、ＯＲ＿３或はＮＲ＿４Ｒ＿５（ここにＲがＣ
    ＿１−Ｃ＿２＿４アルキル）、Ｃ＿３−Ｃ＿６シクロア
    ルキル、フェエル或はベンジルを表わし；Ｍ＾＋はアル
    カリ金属のカチオンを表わし；Ｒ＿４及びＲ＿５は、同
    じでも異つてもよい水素原子、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル
    、Ｃ＿５−Ｃ＿６シクロアルキル、（ＣＨ＿２）＿ｎ−
    ＣＨ＿２ＯＨ基（ここにｎ＝１，２或３）を表わし、或
    はＲ＿４及びＲ＿５は共に（ＣＨ＿２）＿Ｍ（ここにＭ
    ＝４或は５）、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｒ＿６−ＣＨ＿
    ２−ＣＨ＿２−基（ここにＲ＿６が酸素原子を表わし）
    、ＮＨ基或はＣ＿１−Ｃ＿４Ｎ−アルキル基形成し； Ｘは、塩素、臭素或は沃素原子を表わし； 星印をつけられる環状炭素原子は、両者ともＲ或はＳ配
    置のいづれかをもち、また星印をつけられる他の炭素原
    子は、任意の配置をもつ）のケタールのジアステレオ異
    性体混合物を、この反応混合物の環境温度と沸点との間
    の温度で場合によつては塩基の存在下双極中性溶媒或は
    対応系で処理して生成される新非対称中心で配置逆転を
    もつ式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ａｒ、Ｒ及びＲ＿１は、前述の意味をもつ）の
    対応化合物へ２つのジアステレオ異性体の１つを転化し
    、 Ｂ）単独鏡像体の形状の対応α−アリール−アルカン酸
    を得るため、好ましくは酸性ｐＨの水で未反応ジアステ
    レオ異性体 I −Ａを転位し； Ｃ）配置を保持する対応α−ヒドロキシ−ケタールを得
    るため化合物Ｖを加水分解し； Ｄ）段階Ｂで得られると同じ鏡像体の形状の対応α−ア
    リールアルカン酸を得るため、好ましくは対応アリール
    スルホニルオキシ或はアルキルスルホニルオキシ誘導体
    へα−ヒドロキシ−ケタールを転化した後、このα−ヒ
    ドロキシケタールを転位する、 上記諸段階から成る方法。 ２、段階Ａの反応がジメチルホルムアミドで行なわれる
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、段階Ａの反応が８０と１００℃との間の温度で行な
    われることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方
    法。 ４、出発物質として星印によつて指示される環状炭素原
    子が両方ともＲ配置をもつ式 I −Ａのケタールジアス
    テレオ異性体混合物を使用することから成る特許請求の
    範囲第１項記載のＳ配置のα−アリールアルカン酸をつ
    くる方法。 ５、出発物質として星印によつて指示される環状炭素原
    子が両方ともＳ配置をもつ式 I −Ａのケタールジアス
    テレオ異性体混合物を使用することから成る特許請求の
    範囲第１項記載のＲ配置のα−アリールアルカン酸をつ
    くる方法。 ６、上記各種の段階の生成物が分離されない特許請求の
    範囲第１項記載の方法。 ７、段階Ａから得られる式Ｖの化合物が未反応ジアステ
    レオ異性体 I −Ａから分離される特許請求の範囲第１
    項記載の方法。 ８、式Ｖの分離される化合物が段階Ｃ及びＤによつて対
    応α−アリールアルカン酸へ転化される特許請求の範囲
    第１或は第７項記載の方法。 ９、段階Ａで未反応のジアステレオ異性体 I −Ａが分
    離されかつ段階Ｂによつて対応α−アリールアルカン酸
    へ転化される特許請求の範囲第１或は第７項記載の方法
    。 １０、段階Ａから得られる化合物Ｖが未反応ジアステレ
    オ異性体 I −Ａから分離されず、段階Ｂが２つの生成
    物の混合物で行なわれまた化合物Ｖが段階Ｂで得られる
    α−アリールアルカン酸から分離される特許請求の範囲
    第１項記載の方法。 １１、段階Ｂの後で分離される式Ｖの化合物が段階Ｃ及
    びＤによつて対応α−アリールアルカン酸へ別々に転化
    される特許請求の範囲第１ないし第１０項の１項記載の
    方法。 １２、式IV、式 I −Ａ及び式Ｖの化合物においてＲが
    ＣＨ＿３でありまた式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿２は、水素、塩素、臭素或は沃素原子を表
    わす）の基である特許請求の範囲第１ないし第１１項の
    １項記載の方法。 １３、光学活性α−アリールアルカン酸をつくる方法に
    おいて、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＡｒは、特許請求の範
    囲第１項で示される意味をもちまたＸは、アルキルスル
    ホニルオキシ或はアリールスルホニルオキシ基を表わす
    ）の化合物を酸性の水で転位することから成る方法。 １４、式 I の化合物においてＸが−Ｏ−ＳＯ＿２−Ｃ
    Ｈ＿３及び−ＳＯ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿４−ＣＨ＿３から選
    択される基を表わす特許請求の範囲第１３項記載の方法
    。 １５、光学活性α−アリールアルカン酸をつくる方法に
    おいて、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ａｒ、Ｒ及びＲ＿１は、特許請求の範囲第１項
    で示される意味をもつ）の化合物を、プロトン性酸或は
    リュイス酸の存在下不活性溶媒で転位することから成る
    方法。 １６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ａｒ、Ｒ及びＲ＿１は、特許請求の範囲第１項
    で示される意味をもつ）の化合物。
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