JPS631938B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式（） で示される新規化合物、２−（３−カルバモイル
フエニルアミノ）−Ｎ−（３・４−ジメトキシフエ
ネチル）アセトアミド・三水晶に関する。本発明
化合物は優れた抗潰瘍作用を呈し、医薬として極
めて有用な化合物である。 本発明者等は、先に、式（） （式中、X₁は低級アルコキシ基を、X₂は水素原
子又は低級アルコキシ基を、Ｒはハロゲン原子、
カルバモイル基、低級アルコキシ基、スルフアモ
イル基、アミノ基、低級アルキルチオ基、低級ア
ルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシカルボ
ニル基等の置換基の一種又はそれ以上が置換する
こともあるフエニル基、ピリジル基、ピリミジニ
ル基又はベンゾイル基を意味する。）で示される
新規Ｎ−フエネチルアセトアミド誘導体又はその
酸付加塩が優れた抗潰瘍作用を呈することを見い
出し特許出願をした。（特願昭53−103652号参照） その後、本発明者等は、上記式（）の化合物
中の代表例、即ち、置換基X₁及びX₂がメトキシ
基であつてかつ置換基Ｒがカルバモイルフエニル
基である２−（３−カルバモイルフエニルアミノ）
−Ｎ−（３・４−ジメトキシフエネチル）アセト
アミド及びその酸付加塩（以下、それぞれ単に無
水物及び酸付加塩と略称す）について、特に製剤
上の観点から鋭意検討を試みた結果、これ等無水
物及び／又は酸付加塩を、水と処理した場合、３
モルの水を結晶水として保持する安定な水化物に
変換させうること及びかくして得られる式（）
で示される水化物（以下、水化物と略称す）は特
に製剤上優れた性状を呈することを見い出し本発
明を完成した。 本発明の目的化合物、即ち、式（）で示され
る水化物を製するには、無水物及び／又は酸付加
塩を水で処理すればよい。更に詳しくは、無水物
及び／又は酸付加塩を水に懸濁、好ましくは溶解
させ、数時間乃至数十時間室温ないし加温下撹拌
した後、そのまま又は冷却後放置すれば水化物が
晶析する。析出晶を濾取、室温下風乾すれば本発
明化合物がえられる。なお、無水物及び／又は酸
付加塩は水に対し難溶性であるため、無水物及
び／又は酸付加塩を水と処理するに際し適当な親
水性有機溶媒、例えば、低級アルコール、アセト
ン、ジオキサン等を溶解補助の目的で加えること
も可能である。 かくして得られる本発明化合物が、２−（３−
カルバモイルフエニルアミノ）−Ｎ−（３・４−ジ
メトキシフエネチル）アセトアミド１分子に水３
分子が結晶水として結合した新規な水化物である
ことは、元素分析値、融点、示差熱分析、赤外吸
収スペクトル、Ｘ線回析等で確認された。 本発明の水化物は、酸付加塩及び無水物と同
様、従来の抗潰瘍剤に比べ特異的かつ優れた抗潰
瘍作用を呈する。 本発明の水化物の優れた抗潰瘍作用は高木、岡
部等の水浸拘束ストレス潰瘍法（ジヤパニーズ・
ジヤーナル・オブ・フアーマコロジイ、18巻、９
頁、1968年参照）に準じた抗潰瘍作用試験等によ
り確認された。即ち、実験動物として一群７匹の
ラツト（体重300ｇ前後）を選び、水温21℃、７
時間、水浸拘束して作成した実験潰瘍に対する抑
制効果を著明な市販抗潰瘍剤スルピリドと対比し
た結果は表−１に示される通りであり、本発明の
水化物の優れた抗潰瘍作用は明らかである。

【表】 更に本発明化合物の抗潰瘍作用は極めて注目す
べき特徴を有するものである。即ち、従来の抗潰
瘍剤が主に局所性のものであるのに対し、本発明
化合物は中枢性抗潰瘍作用を発揮するものであ
り、新しいタイプの抗潰瘍剤として極めて有用な
ものである。このことはシールド法（ブリテイツ
シユ・ジヤーナル・オブ・フアーマコロジイ13
巻、54頁、1958年）の変法による胃液分泌抑制試
験等により確認された。更に詳しくは、本発明化
合物を30％プロピレングリコール含有の生理食塩
水に溶解した溶液を調製し、ラツトに静脈内投与
した。その結果、インスリン投与により惹起され
たいわゆる中枢性胃酸分泌作用を著しく抑制する
が、その投与量の５倍量又は10倍量のいずれの投
与量においても、塩化カルプロニウムに起因する
末梢性胃酸分泌作用を抑制しなかつた。又、本発
明化合物のマウスによる急性毒性試験（経口投
与）を行なつた結果、LD₅₀は２ｇ／Kg以上であ
り、本発明化合物が極めて低毒性のものであるこ
とが判明した。 なお、本発明化合物と化学構造上、幾分か類似
するものとして３・４−ジハイドロキシフエネチ
ルアミン（ドパミン）が抗潰瘍作用を有すること
は知られている。しかしながら、ドパミンは血液
脳関門を通過しえないものであること（L.S.グツ
ドマン、A.ジルマン編、ザ・フアーマコロジカ
ル・ベイシス・オブ・セラピユーチクス、第４
版、234頁、1970年参照）からその抗潰瘍作用が
中枢作用に基づくものではないことは明白であ
り、本発明化合物の場合とは本質的に作用機序を
異にするものである。更にドパミンは本来、シヨ
ツク治療剤として循環器系に強い作用を表わすも
のであることはよく知られるところであり（応用
薬理８巻(6)835〜846頁、1974年参照）、抗潰瘍剤
としては適切でないことは明白である。本剤の投
与量は投与方法によつても異なるが、動物実験の
結果からして50〜450mg／日の投与量で十分であ
ると考えられる。 本発明の水化物は特に製剤学上特徴を有するも
のである。即ち、通常医薬品の投与に際しては、
種々の剤型、例えば、カプセル、錠剤、散剤、注
射剤、坐剤等の任意の型に公知の製剤技術により
製剤化して使用されるものであるが、抗潰瘍剤と
して繁用される経口投与剤、即ち、カプセル、錠
剤、散剤、顆粒剤等を製する場合には、ある特定
化合物を各種添加剤とを混合し製型する方法がと
られる。従つて、製剤化過程において物質の安定
性及び各種配合剤との配合変化（特に着色）がな
いことはその物質における製剤上の大きな特色と
なるものであるが、これ等製剤上の問題点を全て
の薬物が満足させうるとは限らない。しかるに本
発明の水化物は物理化学的に極めて安定であり、
例えば、等温吸着曲線測定の結果、本水化物は相
対臨界湿度がなく、高湿条件下で安定であるこ
と、又はメタノール溶液、室温、48時間等の苛酷
条件下での虐待試験において安定であること等で
確認された。又通常繁用される各種添加剤との配
合変化を調べた結果でも本発明水化物は、高温多
湿（40℃、75％）或は光照射（2500ルツクス）の
条件下、１ケ月保存で着色変化が起らないことが
確認された（表−２参照）。 従つて、本発明の水化物は、製剤技術上の観点
からして、極めて優れたものといえる。

【表】 試料100mgと各賦形剤各々100mgとを乳バチでよ
く混合した後、温度40℃、湿度75％及び2500ルツ
クスに１ケ月保存した。 但し、ステアリン酸マグネシウム及びタルクの
場合の試料量は各々10mg。 本発明の水化物を製する直接の原料である無水
物及び／又は酸付加塩は、先述した如く本発明者
等によつて製されたものであり、その詳細は特願
昭53−103652号明細書に開示されているが、下記
に示される方法を適宜選択することにより製しう
る。 （式中、−COXはカルボン酸又はエステル、酸無
水物等のカルボン酸の反応性誘導体を、Ｙはハロ
ゲン原子を意味する。） 法を実施するには、式（）のアミン化合物
と式（）のカルボン酸又はカルボン酸の反応性
誘導体を直接もしくは適当な溶媒中、室温あるい
は所望により適度に加温して反応させればよい。
場合により、式（）のカルボン酸を適当な溶媒
中、エステル又は酸無水物等のカルボン酸の反応
性誘導体に誘導し、式（）のアミン化合物と反
応させる。あるいは又、式（）のカルボン酸と
当量の式（）のアミン化合物を混合し、ついで
加熱反応させることによつても有利に製しうる。 法を実施するには式（）の化合物と式
（）のアミン化合物を直接あるいは適当な溶媒
中、好ましくは適当な脱酸剤の存在下又は式
（）のアミン化合物を過剰量使用して、所望の
温度に加温、反応させればよい。脱酸剤として
は、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属等の炭
酸塩、水酸化物、酸化物等が繁用される。所望に
より、沃化ナトリウム等の沃素化合物を添加する
ことにより反応を有利に進行させうる。 以上の反応溶媒としては、反応に関与しない有
機溶媒、例えばハロゲン炭化水素類、エーテル
類、ベンゼン類、ピリジン類、ジメチルホルムア
ミドなどが繁用される。 以下、参考例および実施例を挙げて本発明を説
明する。 参考例 ｍ−アミノベンズアミド6.8ｇ、モノクロロ酢
酸メチルエステル5.5ｇ、炭酸カルシウム10.0ｇ
の混合物にジメチルホルムアミド30mlを注加し、
110〜120℃に２時間加熱撹拌する。無機塩の結晶
を濾去し、濾液を減圧濃縮し、残渣に水50mlを加
え撹拌すると結晶が析出する。結晶を濾取し、乾
燥し、メタノール−エーテルで再結晶して、Ｎ−
（３−カルバモイルフエニル）グリシンメチルエ
ステル5.7ｇを得る。無色針状晶。融点146〜147
℃。 元素分析 C₁₀H₁₂O₃N₂として 計算値 Ｃ 57.68、Ｈ 5.81、Ｎ 13.46 実験値 Ｃ 57.62、Ｈ 5.71、Ｎ 13.42 Ｎ−（３−カルバモイルフエニル）グリシンメ
チルエステル4.2ｇに1N−NaOH50mlを加え、室
温に30分撹拌する。反応液に濃塩酸4.2mlを加え、
析出した結晶を濾取し、水洗、乾燥し、メタノー
ルで再結晶してＮ−（３−カルバモイルフエニル）
グリシン3.3ｇを得る。無色プリズム晶。融点200
〜222℃（分解点）。 元素分析 C₉H₁₀O₃N₂として 計算値 Ｃ 55.66、Ｈ 5.19、Ｎ 14.43 実験値 Ｃ 55.89、Ｈ 5.30、Ｎ 14.61 ３・４−ジメトキシフエネチルアミン3.6ｇ、
Ｎ−（３−カルバモイルフエニル）グリシンメチ
ルエステル4.2ｇの混合物を窒素気流中、110〜
120℃で６時間熔融反応させる。冷後、反応混合
物をメタノールに溶解し、５％塩酸−メタノール
20mlを加えた後減圧濃縮する。残渣をメタノール
−エーテル混液で再結晶し、２−（３−カルバモ
イルフエニルアミン）−Ｎ−（３・４−ジメトキシ
フエネチル）アセトアミド塩酸塩5.0ｇを得る。
融点140〜155℃（分解点）。 元素分析 C₁₉H₂₄O₄N₃Clとして 計算値 Ｃ 57.94、Ｈ 6.14、Ｎ 10.67 実験値 Ｃ 57.64、Ｈ 6.08、Ｎ 10.77 参考例 ２ Ｎ−（３−カルバモイルフエニル）グリシン5.0
ｇにテトラヒドロフラン65mlを加え、これに加熱
還流下トリクロロメチルクロロホルメート2.3ml
とテトラヒドロフラン10mlの混液を滴下し、さら
に３時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、濃
縮液に冷時撹拌下石油エーテル30mlを滴下する。
析出した結晶を濾取し、洗浄し、乾燥してＮ−
（３−カルバモイルフエニル）グリシンＮ−カル
ボン酸無水物の無色結晶5.3ｇを得る。融点160〜
171℃（分解点）。 ３・４−ジメトキシフエネチルアミン4.4ｇ、
トリエチルアミン4.9ｇ、ジメチルホルムアミド
30mlの混液に氷冷撹拌下前記Ｎ−（３−カルバモ
イルフエニル）グリシンＮ−カルボン酸無水物
5.3ｇを少量ずつ加えた後、反応液を徐々に室温
にもどし、1.5時間撹拌する。反応液に10％塩酸
25mlを加えて一度酸性とし、ついで炭酸ナトリウ
ム5.3ｇを加えてアルカリ性とし、減圧濃縮する。
残渣をクロロホルム70mlに溶解し、少量の水で洗
浄し、乾燥、濃縮してシリカゲル40ｇのカラムク
ロマトを行ない、クロロホルム−メタノール
（100：１）の流出部分より２−（３−カルバモイ
ルフエニルアミノ）−Ｎ−（３・４−ジメトキシフ
エネチル）アセトアミドを得る。塩酸塩としてメ
タノール−エーテル混液で再結晶し、3.1ｇ、融
点140〜155℃（分解点）を得る。 参考例 ３ ２−クロロ−Ｎ−（３・４−ジメトキシフエネ
チル）アセトアミド25.8ｇ、ｍ−アミノベンズア
ミド13.6ｇ、沃化ナトリウム15.0ｇ、炭酸カルシ
ウム20.0ｇの混合物にジメチルホルムアミド100
mlを加え、60℃に４時間加熱撹拌する。その後、
反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム250ml
を用いて抽出する。クロロホルム溶液を水、５％
亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水、水で洗浄
し、乾燥して溶媒を留去する。残渣を10％塩酸−
メタノール100mlに溶解し、再び減圧濃縮する。
残渣をメタノール−エーテル混液で再結晶し、２
−（３−カルバモイルフエニルアミノ）−Ｎ−
（３・４−ジメトキシフエネチル）アセトアミド
塩酸塩21.7ｇを得る。融点142〜155℃（分解点）。 実施例 １ ２−（３−カルバモイルフエニルアミノ）−Ｎ−
（３・４−ジメトキシフエネチル）アセトアミド
塩酸塩5.0ｇに55〜60℃の温水500mlを加え、同温
度に加温しつつ撹拌溶解させる。一夜放置後、析
出した結晶を水洗した後、室温に10日間放置して
乾燥させ、２−（３−カルバモイルフエニルアミ
ノ）−Ｎ−（３・４−ジメトキシフエネチル）アセ
トアミド・三水晶の無色針状晶4.2ｇを得る。融
点53.5〜55.5℃。 元素分析 C₁₉H₂₉O₇N₃として 計算値 Ｃ 55.46、Ｈ 7.10、Ｎ 10.21 実験値 Ｃ 55.29、Ｈ 7.15、Ｎ 10.32 示差熱分析による結晶水定量 C₁₉H₂₃O₄N₃・3H₂Oとして 計算値 H₂O 13.1％ 実験値 H₂O 13.0％ 赤外吸収スペクトル（KBr）；3100〜3600cm^-1に
結晶水に基づく吸収を認めた。 実施例 ２ ２−（３−カルバモイルフエニルアミノ）−Ｎ−
（３・４−ジメトキシフエネチル）アセトアミ
ド・塩酸塩１ｇを水20mlに加えて懸濁させ、室温
にて強く撹拌すると、一度粘稠化し、次いで再び
結晶化する。30分間撹拌を続けた後、結晶を濾過
し、水洗し、10日間室温に放置して乾燥させ、２
−（３−カルバモイルフエニルアミノ）−Ｎ−
（３・４−ジメトキシフエネチル）アセトアミ
ド・三水晶の結晶性粉末0.88ｇを得る。融点51〜
56℃。 実施例 ３ ２−（３−カルバモイルフエニルアミノ）−Ｎ−
（３・４−ジメトキシフエネチル）アセトアミ
ド・塩酸塩3.0ｇに５％炭酸ナトリウム溶液20ml、
クロロホルム125mlを加えて室温に撹拌すると塩
酸塩の結晶が消失する。クロロホルム層を分取
し、水洗し、乾燥し、溶媒を減圧で留去する。残
渣をメタノール−エーテルで再結晶し、２−（３
−カルバモイルフエニルアミノ）−Ｎ−（３・４−
ジメトキシフエネチル）アセトアミド2.3ｇを得
る。融点133〜135℃。 元素分析 C₁₉H₂₃O₄N₃として 計算値 Ｃ 63.85、Ｈ 6.48、Ｎ 11.76 実験値 Ｃ 63.59、Ｈ 6.40、Ｎ 11.71 この２−（３−カルバモイルフエニルアミノ）−
Ｎ−（３・４−ジメトキシフエネチル）アセトア
ミド0.2ｇを乳鉢で粉末とし、これに水100mlを加
えて60〜65℃で30分間撹拌し、溶解させる。次い
で減圧下60℃で40mlまで濃縮し、室温に一夜放置
する。析出した無色針状晶を濾取し、水洗し、室
温に放置して乾燥させ、２−（３−カルバモイル
フエニルアミノ）−Ｎ−（３・４−ジメトキシフエ
ネチル）アセトアミド・三水晶0.13ｇを得る。融
点54〜57℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で示される２−（３−カルバモイルフエニルアミ
   ノ）−Ｎ−（３・４−ジメトキシフエネチル）アセ
   トアミド・三水晶。