JPS63201127A - ５−フルオロウラシル誘導体を含有する制癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、５−フルオロウラシル誘導体を含有する制癌
剤に関する。

従来の技術 欧州特許公開第１８０８９７号公報には、制癌作用を有
する一定の５−フルオロウラシル誘導体が開示されてお
り、また、欧州特許公開第１８０１８８号公報には、一
定のピリジン誘導体を含有することを特徴とする５−フ
ルオロウラシル及び生体内で５−フルオロウラシルを生
成し得る化合物から選ばれた制癌化合物の制癌作用を増
強する組成物が記載されている。

本発明者は、５−フルオロウラシル誘導体について研究
を重ねたところ、上記欧州特許公開公報には具体的に開
示されていない一定の化合物が、欧州特許公開第１８０
８９７号に具体的に記載されている化合物、又は欧州特
許第１８０１８８号に記載されているピリジン誘導体に
よりその制癌作用を増強された５−フルオロウラシル又
は生体内で５−フルオロウラシルを生成する化合物に比
し、顕著に優れた治療係数を有することを見出し、本発
明を完成するに至った。

発明の開示 即ち、本発明は、下記の一般式 〔式中ＲａはＣ，−Ｃ６アルコキシメチル基を示す。〕 で表わされる５−フルオロウラシル誘導体に係るもので
ある。

上記本発明の一般式（１）の５−フルオロウラシル誘導
体は、極めて優れた制癌作用を有し、しかも低毒性であ
り、例えば体重減少等の副作用も少なく、人及び動物の
癌治療のための抗腫瘍剤として非常に有用である。特に
本発明化合物は、（１）吸収性がよい、（２）持続性が
よい、（３）安定性がよい、（４）下痢、おうと、消化
管出血等の消化管毒性が極めて少ない、（５）その本来
の制癌作用を奏する投与量と毒性等の副作用を惹起する
投与量との差が大きく、治療係数が優れており、安全性
が高い、等の優れた特徴を具備している。

従って、本発明は、上記一般式（１）の５−フルオロウ
ラシル誘導体の有効量と薬理的に許容される担体とを含
有する制癌剤を提供するものである。

また、本発明は、上記一般式（１）の５−フルオロウラ
シル誘導体の有効量を患者に投与することを特徴とする
患者の癌の治療方法をも提供するものである。

本明細書、特に一般式（１）において、Ｃ１−Ｃ６アル
コキシメチル基としては、メトキシメチル、エトキシメ
チル、１−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、
１−ブトキシメチル、２−ブトキシメチル、２−ブトキ
シメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、１−ペンチルオ
キシメチル、１−へキシルオキシメチル基等を例示でき
る。

上記一般式（１）の化合物のうちでも、Ｒａがエトキシ
メチル基又はメトキシメチル基である化合物が好ましい
。

本発明の化合物のうちでも、特に、後記実施例１に記載
の化合物、即ち、３−　（３−（６−ペンゾイルオキシ
ー３−シアノ−２−ピリジルオキシカルボニル）ベンゾ
イル）−１−（エトキシメチル）−５−フルオロウラシ
ルが、より好ましい化合物である。

上記一般式（１）で表わされる本発明化合物は、下記反
応行程式−１又は−２に示す方法により製造することが
できる。

く反応行程式−１〉 工程Ａ 工程Ｂ 上記式中Ｒａは前記と同様であり、Ｘは、例えばフッ素
、塩素、臭素等のハロゲン原子を示し、Ｒｂは水素原子
又はトリ（低級アルキル）シリル基を示す。該トリ（低
級アルキル）シリル基における低級アルキル基としては
、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、１−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等のｃ、−
Ｃ６アルキル基を例示できる。

工程Ａ 反応行程式−１に示す方法によれば、まず公知化合物（
２）と公知化合物（３）とを反応させることにより、中
間体（４）を得る。

この反応は適当な脱酸剤の存在下、適当な溶媒中で行わ
れる。脱酸剤としては通常用いられるもの、例えば炭酸
水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無
機塩基性化合物及びトリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン、ピリジン等の有機塩基性化合物を使
用できる。溶媒としでは、反応に悪影響を与えない各種
の有機溶媒例えばジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ベンゼン
、トルエン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等のハロゲン炭化水素類、ピリジ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等を使用できる。

化合物（２）に対する化合物（３）の使用量は、特に限
定されるものではないが、通常少なくとも等モル量程度
、好ましくは等モル−３倍モル量程度の範囲内から選択
されるのがよい。反応温度は一般に一３０〜１００℃、
好ましくは室温〜１００℃程度とするのがよく、反応は
約１０分〜２０時間程度で終了する。

工程Ｂ 次いで、得られる中間体（４）と公知又は新規な化合物
（５）とを反応させることにより本発明の目的化合物（
１）を収得できる。

この反応は、化合物（５）の種類に応じて、Ｒｂが水素
原子である化合物（５）を用いる場合には、工程Ａ１即
ち上記化合物（２）と化合物（３）との反応と同条件下
に行われる。

またＲｂがトリ（低級アルキル）シリル基である化合物
（５）を用いる場合には、反応は適当な溶媒、例えばジ
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ベンゼン
、トルエン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等の非
プロトン性有機溶媒を、好ましくは無水状態で用いて実
施される。

いずれの場合も反応温度としては通常−３０〜１００℃
、好ましくは室温〜６０℃程度が採用され、約１〜２０
時間で反応は終了する。上記中間体（４）と化合物（５
）との反応においてＲｂがトリ（低級アルキル）シリル
基の場合は、塩化アルミニウム、塩化第二錫、塩化亜鉛
等のルイス酸の触媒量を用いることもできる。

化合物（５）の使用量は適宜決定されるが、通常中間体
（４）に対して少なくとも等モル量程度、好ましくは等
モル−３倍モル程度とするのが適当である。

く反応行程式−２〉 工程Ａ 工程Ｂ 上記式中Ｒａ及びＸは前記に同じであ６゜工程Ａ 反応行程式−２に示す化合物（６）と化合物（３）との
反応は、前記反応行程式−１に示した化合物（２）と化
合物（３）との反応と同様にして行われる。

工程Ｂ かくして得られる中間体（７）と化合物（２）との反応
も、前記反応行程式−１に示した化合物（２）と化合物
（３）との反応と同様にして実施することができる。

上記反応行程式−１又は−２において出発物質として用
いられる化合物（２）及び化合物（３）は、いずれも公
知の入手容易な化合物である。他方、上記反応行程式−
１又は−２において用いられる化合物（５）及び化合物
（６）は、一部新規な化合物を包含している。これら化
合物は、例えば以下に示す方法（ａ）及び（ｂ）のいず
れか又はこれらを適宜組み合わせることにより製造でき
る。

応。

るピリジル基を有する化合物（５）及び化合物（６）を
得る反応は、対応する水酸基又はトリ（低級アルキル）
シリルオキシ基を有するピリジン化合物を原料として、
これに適当なアシル化剤（ベンゾイル化剤）を反応させ
ることにより実施される。このアシル化反応は、前記反
応行程式−１に示した化合物（２）と化合物（３）との
反応と同様にして行なうことができる。

（ｂ）トリ（低級アルキル）シリル基を導入する反応。

例えばＲｂがトリ（低級アルキル）シリル基である化合
物（５）を得る反応は、水酸基を有する対応するピリジ
ン誘導体にシリル化剤を反応させることにより実施でき
る。ここでシリル化剤としては、通常のもの例えば１．
　１．　１．　３．　３．　３−へキサメチルジシラザ
ン等のトリ（低級アルキル）ジシラザン類、トリメチル
クロロシラン等のハロゲン化トリ（低級アルキル）シラ
ン類　Ｎ。

０−ビストリメチルシリルアセトアミド等のシリル化ア
セトアミド等を用いることができる。該シリル化剤は、
一般に原料化合物に対して約１〜３倍モル量用いられる
。尚上記ハロゲン化トリ（低級アルキル）シラン類をシ
リル化剤として用いる場合には、反応系内に更に、トリ
エチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアミノピリ
ジン等のアミン類やピリジン等を、該シリル化剤に対し
て約１〜３倍モル量添加存在させるのが望ましい。

またこの場合又はシリル化アセトアミドをシリル化剤と
して利用する場合には、反応は適当な溶媒中、例えばジ
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、塩化メチ
レン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等の溶媒
中で好まし〈実施される。シリル化剤としてトリ（低級
アルキル）ジシラザン類を用いる場合には、該シリル化
剤自体が溶媒としての作用を兼ねるため、特に他の溶媒
を用いる必要はない。上記シリル化反応は、通常室温〜
反応溶媒の沸点付近の温度条件下に、約１〜１５時間を
要して行なわれる◎ 上記各反応工程で得られる目的化合物及び本発明化合物
は、通常の分離手段により反応系内より分離され、更に
精製される。この分離及び精製手段としては、例えば再
沈澱法、再結晶法、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー、イオン交換カラムクロマトグラフィー、ゲルクロマ
トグラフィー、親和クロマトグラフィー等を採用できる
。

本発明化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態で人を含
む補乳類に投与される。製剤は通常使用される充填剤、
増量剤、結合剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈
剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤と
しては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代
表的なものとして錠剤、火剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、半割、注射剤（液剤、懸濁剤
等）、軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに
際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウ
ム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオ
リン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、単シロップ
、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシ
メチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン
酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デ
ンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラ
ン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸
ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、
乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水
素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラ
ウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デ
ンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベント
ナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ス
テアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の
滑沢剤等が例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の
剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸
溶破錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層
錠とすることができる。

火剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばブ
ドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオ
リン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント
末、ゼラチン等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩
壊剤等が例示できる。

半割の形態に成形するに際しては、担体として例えばポ
リエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高
級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセラ
イド等を使用できる。カプセル剤は常法に従い通常本発
明化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼ
ラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される
。注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤
は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これ
らの形態に成形するに際しては、希釈剤とじて例えば水
、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコ
ール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この
場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ
糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよ
く、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加
してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、
風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せし
めてもよい。ペースト、クリーム及びゲルの形態に成形
するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、パ
ラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレ
ングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる
。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき本発明の化合物の
量としては、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが
、通常医薬製剤中１〜７０重世％とするのがよい。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度
等に応じて決定される。例えば錠剤、火剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注
射剤は単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補
液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で
筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔的投与される。半割は
直腸内投与される。

上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その他
の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有
効成分である本発明化合物の量が１日当り体重１ｋｇ当
り約０．５〜２０ｍｇ程度とするのがよく、該製剤は１
日に１〜４回に分けて投与することができる。

実施例 以下、本発明化合物の製造に利用する原料化合物の製造
例を参考例として挙げ、次いで本発明化合物の製造例を
実施例として挙げ、更に本発明化合物につき行なわれた
薬理試験例を挙げる。

尚、下記参考例及び実施例において、「Ｃ」の右側に用
いられた数字は、化合物中の位置を示すものであり、例
えばｒＣｓ−ＨＪは、６−位炭素に結合した水素原子を
示すものである。

参考例１ ６−ペンゾイルオキシー３−シアノ−２−ヒドロキシピ
リジンの製造 ３−シアノ−２，６−シヒドロキシピリジン１、ＯＯｇ
のＮ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド４０−溶液に、トリ
エチルアミン０．５１ｍ１２及び塩化ベンゾイル０．４
３−を加え、室温で１５分間攪拌した。更に反応溶液に
トリエチルアミン０、　５１ｆｆｌ１２及び塩化ベンゾ
イル０．４３ｍＧを加え、室温下１５分間攪拌した。反
応溶液を濾過し、滑液を減圧濃縮し、残渣をクロロホル
ム及び水で洗浄して目的化合物１．　０６ｇ　（収率６
ｏ％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ　０−ｄｓ　）　　δ（ｐｐｍ）
：１２．７６　（ＩＨ，ｂｓ、ＯＨ又はＮＨ）８．３３
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、　　ピリジン環の６．９５
　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、　　ピリジン環のＣｓ　　
Ｈ） 参考例２ ６−ペンゾイルオキシー３−シアノ−２−トリメチルシ
リルオキシピリジンの製造 ６−ペンゾイルオキシー３−シアノ−２−ヒドロキシピ
リジン２．ＯＯｇに１．　１．　１．　３□３゜３−ヘ
キサメチルジシラザン２０１ｒｌＱを加え、１４０℃で
２０分間攪拌した。

反応溶液を減圧下濃縮したところ、目的とする化合物が
定量的に得られた。

６．８５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃ５−Ｈ）０．４
０　（９Ｈ，ｓ、ＣＨ３ｘ３） 実施例１ ３−　（３−（６−ペンゾイルオキシー３−シアノ−２
−ピリジルオキシカルボニル）ベンゾイル〕−１−エト
キシメチル−５−フルオロウラシルの製造 １−（エトキシメチル）−５−フルオロウラシル１．１
７ｇの乾燥ジオキサン５０ｍＧ溶液にトリエチルアミン
５．５３ｎ＋Ｑと塩化イソフタロイル１．５２ｇとを加
え、１時間還流した。

次いで反応溶液を濾過し、滑液を濃縮し、残渣をアセト
ニトリル５０ｍ（２に溶解し、これにトリエチルアミン
３．４６ｍＱ及び６−ペンゾイルオキシー３−シアノ−
２−ヒドロキシピリジン２．１０ｇを加え、室温下、２
時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濃縮後、残渣をクロ
ロホルムを溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して目的化合物８６０ｍｇ（２５％）を
得た。

融点−１６２〜１６４℃ Ｃ，−Ｈ） ジン環のＣｓ　　Ｈ） ５．１５　（２Ｈ，ｓ、Ｎ　　ＣＲ２）３．６２　（２
Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ。

−ＣＨ２ＣＨ３”） １、　２２　　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７Ｈ２，ＣＨ：３
　　）実施例１と同様にして以下の化合物を得た。

実施例２ ３−　（４−（６−ペンゾイルオキシー３−シアノ−２
−ピリジルオキシカルボニル）ベンゾイル〕−１−エト
キシメチル−５−フルオロウラシル収率２４％ 性状：粉末 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３　）δ（ｐｐｍ）：Ｃ６−
）（とピリジン環のＣｓ　　Ｈ）５．１４　（２Ｈ，ｓ
、Ｎ　　ＣＨ２）３．６１　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ。

−〇ＨＬＣＨ３） １、　２２　　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ３）
実施例３ ３−　Ｃ３−（６−ペンゾイルオキシー３−シアノ−２
−ピリジルオキシカルボニル）ベンゾイル〕−５−フル
オロ−１−（メトキシメチル）ウラシル 収率２６％ 性状：粉末 ｃｓ　−Ｈ） ５、　１０　（２Ｈ，ｓ、　　ＣＨ２）３．３７　（３
Ｈ，ｓ、ＣＨ３） 犬籏１Ａ ３−　（３−（６−ペンゾイルオキシー３−シアノ−２
−ピリジルオキシカルボニル）ベンゾイル〕−１−エト
キシメチル−５−フルオロウラシルの製造 １−エトキシメチル−５−フルオロウラシル１．０７ｇ
のジオキサン４０ｍＱ溶液に塩化イソフタロイル１．３
９ｇ及びトリエチルアミン３．１５ｍＱを加え、８０℃
で３０分間攪拌した。

反応溶液を濾過濃縮し、残渣にアセトニトリル３０１１
１Ｇ及び６−ペンゾイルオキシー３−シアノ−２−トリ
メチルシ櫂１．ルオキシビリジン２．６０ｇを加え、室
温下１晩攪拌した。

反応溶液を再度濾過濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
を用い、酢酸エチル−塩化メチレンで溶出して精製し、
目的とする標記化合物（実施例１の化合物）０．４３ｇ
を得た。

実施例５ ３−　［３−（６−ペンゾイルオキシー３−シアノ−２
−ピリジルオキシカルボニル）ベンゾイル〕−１−エト
キシメチル−５−フルオロウラシルの製造 ６−ペンゾイルオキシー３−シアノ−２−ヒドロキシピ
リジン１．５３ｇのジオキサン３ｏ−溶液にイソフタロ
イルクロリド１．３０ｇとトリエチルアミン２．６８ｍ
Ｑを加え室温で３時間攪拌した。不溶物を消去し、炉液
を濃縮して中間体となる３−（６−ペンゾイルオキシー
３−シアノ−２−ピリジルオキシカルボニル）ベンゾイ
ルクロリドを得た。

上記中間体を再度ジオキサン３０−に溶解し、ここに１
−エトキシメチル−５−フルオロウラシル１．００ｇと
トリエチルアミン２．６８−を加え、６０℃で１時間攪
拌した。不溶物を消去し、炉液を濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムを用いジクロロメタンで溶出して目的とする
３−（３−（６−ペンゾイルオキシー３−シアノ−２−
ピリジルオキシカルボニル）ベンゾイル〕−１−エトキ
シメチル−５−フルオロウラシル（実施例１の化合物）
０．６２ｇを得た。

収率２１％ 薬理試験例Ｉ ＩＣＲ系マウスに腹水として継代したザルコーマ（Ｓａ
ｒｃｏａ＋ａ　）　−１８０を、生理食塩水で希釈して
１匹当り２Ｘ１０７個となる量を同系マウスの背部皮下
に移植し実験に供した。腫瘍移植２４時間後より１日１
回、７日間、ポリビニルピロリドンにて固溶体を作成し
、５％アラビアゴムで懸濁させた薬剤を連日経口投与し
た。

腫瘍移植１０日目に背部皮下の固型癌を摘出し、腫瘍重
量を測定し、薬剤投与群の腫瘍重量（Ｔ）と薬剤未投与
の対照群の腫瘍重量（Ｃ）との比（Ｔ／Ｃ）を求め、薬
剤投与量と数比（Ｔ／Ｃ）の用量−反応曲線よりＴ／Ｃ
が０．５となる５０％腫瘍抑制用量（ＥＤＳ０値）を求
めた。

結果を下記第１表に示す。尚、第１表には、対照薬とし
て５−フルオロ−１−（２−テトラヒドロフラニル）ウ
ラシルとウラシルとを１対４（重量比）で併用した制癌
剤を用いた結果を併記する。

第　　　１　　　表 実施例１の化合物−５ 対　　照　　薬　　　　　　３０ ・ 薬理試験例■ ドンリュウ系ラットに腹水として継代したザルコーマ（
Ｓａｒｃｏｍａ　）　−１８０を、生理食塩水で希釈し
て１匹当り２Ｘ１０７個となる量を同系ラットの背部皮
下に移植し実験に供した。腫瘍移植２４時間後より１日
１回、７日間、ポリビニルピロリドンにて固溶体を作成
し５％アラビアゴムで懸濁させた薬剤を連日経口投与し
た。

腫瘍移植１０日目に背部皮下の固型癌を摘出し、腫瘍重
量を測定し、薬剤投与群の腫瘍重量（Ｔ）と薬剤未投与
の対照群の腫瘍重量（Ｃ）との比（Ｔ／Ｃ）を求め、薬
剤投与量と数比（Ｔ／Ｃ）の用量−反応曲線よりＴ／Ｃ
が０．５となる５０％腫瘍抑制用：ｌ　（ＥＤＳ　ｏ値
）を求めた。

また、上記薬理試験期間に、上記薬剤投与群の体重増加
量が、薬剤未投与の対照群の体重増加量に比し、１０％
だけ低く抑制される薬剤の１回当りの投与ｆｌ（１０％
体重抑制量）を求めた。

上記ＥＤｓｏ値及び１０％体重抑制量から、次式に従い
、治療係数を算出した。

結果を下記第２表に示す。尚、第２表には、対照薬とし
て下記Ａ−Ｅを用いた場合の結果を併記する。

また、第２表には、対照薬Ｃの治療係数を１とした場合
の他の薬剤の治療係数の相対強度をも併記する。

０対照薬Ａ ３−　＋３−　（６−ペンゾイルオキシー３−シアノ−
２−ピリジルオキシカルボニル〕ベンゾイル）−１−Ｃ
２−（テトラヒドロフラニル））−５−フルオロウラシ
ル ０対照薬Ｂ ３−　（３−Ｃ５−クロロ−４−ベンゾイルオキシ−２
−ピリジルオキシカルボニル〕ベンゾイル）−２′−デ
オキシ−３′−〇−ベンジルー５−フルオロウリジン ０対照薬Ｃ ３−＋３−　［６−ペンゾイルオキシー３−シアノ−２
−ピリジルオキシカルボニル〕ベンゾイル）−２′−デ
オキシ−３′−〇−ベンジルー５−フルオロウリジン ０対照薬Ｄ ３−　［３−［４−ベンゾイルオキシ−５−クロロ−２
−ピリジルオキシカルボニル〕ベンゾイル）−５−フル
オロ−１−エトキシメチルウラシル０対照薬Ｅ １−二トキシメチル−５−フルオロウラシルと３−シア
ノ−２，６−シヒドロキシピリジンの併用 第　　２　　表 薬理試験例■ 正常ラットに薬理試験例■における対照薬Ｃ又は実施例
１の化合物を２５　ｍｇ／　ｋｇの割合で経口投与し、
時間を追って採血し、対照薬Ｃの場合は代謝産物として
３′−〇−ベンジルー２′−デオキシー５−フルオロウ
リジンを、実施例１の化合物の場合は１−エトキシメチ
ル−５−フルオロウラシルを指標として吸収性を比較し
た。結果を第３表に示す。

第　　　３　　　表 実施例１の化合物　　　　　９．２ 対照薬Ｃ１，８ 第３表から明らかなように、実施例１の化合物は対照薬
Ｃの約５倍吸収がよいことが判る。

以下、本発明化合物を用いた製剤例を挙げる。

製剤例１ 実施例１の化合物　　　　　　　　　２５Ｂデアブツ　
　　　　　　　　　　１１２ｍｇマグネシウムステアレ
ート１８１１１ｇもｍ−に一　　　　　　　　４５昼 合　　　　計　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例２ 実施例２の化合物　　　　　　　　　１１０ｆｆ１デン
プン　　　　　　　　　　　　　１２５ｍｇマグネシウ
ムステアレート　　　　　２０ｍｇ（−一」ニー　　　
　　　　　４５互 合　　　　計　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

（以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中Ｒ＾ａはＣ＿１−Ｃ＿６アルコキシメチル基を示
   す。〕 で表わされる５−フルオロウラシル誘導体を有効成分と
   する制癌剤。