JPS63215632A - レトロウィルスに感染した患者を治療する３´―デオキシチミジン―２´―エン（３´―デオキシ２´，３´―ジデヒドロチミジン）の使用 - Google Patents

レトロウィルスに感染した患者を治療する３´―デオキシチミジン―２´―エン（３´―デオキシ２´，３´―ジデヒドロチミジン）の使用

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JPS63215632A
JPS63215632A JP62294251A JP29425187A JPS63215632A JP S63215632 A JPS63215632 A JP S63215632A JP 62294251 A JP62294251 A JP 62294251A JP 29425187 A JP29425187 A JP 29425187A JP S63215632 A JPS63215632 A JP S63215632A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の技術分野］ 本発明は、レトロウィルスに感染した患者を治療する際
の３′−デオキシチミジン−２′−エン（３′−デオキ
シ−２’　、３’　−ジデヒドロチミジン）の使用に関
する。
［従来の技術］ 後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、ヒトＴ−リンパ
趨向性ウィルス■型（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）、リンパ腹痛
関連ウィルス（ＬＡＶ）　、ＡＩＤＳ関連レトロウィル
ス（ＡＲＶ＞又はヒト免疫不全症ウィルス（ＨＩＶ）な
ど種々の名称のし１〜ロウイルスによる感染の結果であ
ると一般に認められる。
多くの化合物がこのウィルスに対し抗ウィルス活性を示
しており、これら化合物はＨＰＡ−２３［Ｄ、ドルモン
ト、Ｂ、スパイヤ、Ｆ、バレージノウシ、Ｌ、モンタニ
エール及びＪ、Ｃ，チャマン、アナーレン・インスティ
チュート・パッスール／パイロロジー、第７５巻、第１
３６Ｆ頁（１９８５人並びにＷ、ローゼンバウム、Ｄ、
ドルモント、Ｂ。
スパイヤ、Ｅ、ビルメール、Ｍ、ゲンチリ一二、Ｃ，ク
リスセリイ、Ｌ、モンタニエール、Ｆ、バレージノウシ
及びＪ、Ｃ，チャマン、ランセット第１巻、第４５０頁
（１９８５）　］　、インクフエロン［Ｄ、Ｄ、ホー、
Ｋ、Ｌ、ハルトショーン、Ｔ。
Ｒ，ロタ、Ｃ，Ａ、アイトリウス、Ｊ、Ｃ，カブラン、
Ｒ，Ｔ、スクールキー及びＭ、Ｓ、ヒルシ、ランセラ１
〜、第ｉ巻、第６０２頁（１９８５）　］　、リバビリ
ン［Ｊ、Ｂ、マツクコルミツク、Ｊ、Ｐ、　　・ゲッヂ
エル、Ｓ、Ｗ、ミッチェル及びり、Ｒ，ヒックス、ラン
セット第１１巻、第１３６７頁（１９８４）　］、ホス
ボッホルメート［Ｅ、Ｇ、サンドストローム、Ｊ、Ｃ，
カブラン、Ｒ，Ｅ、バイントン及びＭ。
Ｓ、ヒルシ、ランセット、第ｉ巻、第１４８０頁（１９
８４）、並びにＰ、Ｓ、サリン、Ｙ、タグチ、Ｄ、］フ
ランＡ、ソーントン、Ｒ，Ｃ，ガロ及びＢ。
Ａベルり、バイオケミカル・ファーマコロジー、第３４
巻、第４０７５頁（１９８５）　］　、フランノマイシ
ン［Ｒ，アナンド、Ｊ、Ｌ、ムーア、Ａ、スリニバソン
、■、カルヤナラマン、Ｄ、フランシス、Ｐ。
ペオリノ及びＪ、クラン、「後天的免疫不全症候群（Ａ
ＩＤＳ）に関する国際会議の要約Ｊ　　（１９８５年４
月１４−１７日、ジョージャ州、アトランタ、第７２頁
コ、スラミン［Ｈ，ミッヤ、Ｍ、ポポビック、Ｒ，ヤル
ショーン、Ｓ、マツシタ、Ｒ，Ｃ，ガロ及びＳ、ブロー
ダー、サイエンス、第２２６巻、第１７２頁（１９８４
）　：Ｈ，ミツヤ、Ｓ、マツシタ、Ｍ。
Ｅ、ハーバ−及びＳ、ブロダー、キャンザー・リサーチ
、第４５巻、第４５８３３頁（１９８５）　、並びにＥ
。
デクジーク、カンサー・レター、第８巻、第９頁（１９
７９）　］　、イムチオール［Ａ、ボンピトー、Ｄ。
ザグリ−１Ｒ，Ｃ，ガロ、Ｄ、サン、Ａ、ソーントン及
びｐ、ｓ、サリン、ランセット、第１１巻、第１４２３
頁（１９８５）　］　、ペニシラミン［Ｐ、シャンドラ
及びＰ、Ｓ、サリン、ドラグ・リサーチ、第３６巻、第
１８４頁（１９８６）　］　、リファブヂン［Ｒ。
アナンド、Ｊ、ムーア、Ｐ、フエオリノ、Ｊ、クラン及
びＡ、スリニバサン、ランセット、第ｉ巻、第９７頁（
１９８６）］、］ＡＬ−７２１［Ｐ、Ｓ、サリン、Ｒ，
Ｃ，ガロ、Ｄ、１．シャ、Ｆ、タルース及びＡ、Ｓ、リ
ッパ、ニュー・イングランド・ジャーナル・メジスン、
第３１３巻、第１２８９頁（１９８５）　］　、］３’
−アジドー３′−デオキシチミジンＷ、オスチルターフ
、王、コール、王、クロジエール、Ｇ、ゲジッケ、Ｊ、
キント、Ｎ、クルゲ、Ｇ、Ｃ，クリーク、Ｇ、ローゼル
サー、Ｇ。
シャインバイダー、Ｂ、Ｊ、ワイマン及びＳ、Ｋ。
ズベ、１１９７３年東京に６け高松宮癌研究資金の第４
回国際シンポジュームのプロシーディング、腫瘍細胞の
悪性化に関する分化及び抑制」、Ｗ、ナカハラ、下、オ
ノ、王、スギムラ及びＨ，スガノ編、第４８５頁、東京
大学出版、東京（１９７４）　：Ｗ。
オスチルターフ、Ｇ、ローゼシー、Ｃ，Ｊ、クライク、
Ｔ、コール、王、クロジエール、Ｇ、グジッケ、Ｇ、シ
ュタインバイダー、Ｎ、クループ及びＳ、に、ズベ、プ
ロシーディング・ナショナル・アカデミ−・サイエンス
・ＵＳＡ、第７１巻、第４９８０頁（１９７４）　：Ｓ
、　Ｌ、ズベ、Ｇ、グジッヶ、Ｎ、クループ・Ｂ、Ｊ、
ワイマン、Ｈ，メルデリス、Ｇ、シュタインバイダー、
Ｔ、クロジエール、Ｈ，ベックマン及びＷ、オスチルタ
ーフ、「１９７３年東京６おける高松宮癌研究資金の第
４回国際シンポジュームのプロシーディング、腫瘍細胞
の悪性化に関する分化及び抑制」、Ｗ、ナカハラ、Ｔ。
オノ、Ｔ、スギムラ及び１」、スガノ編、第９９頁、東
京大学出版、東京（１９７４）　；　Ｓ、　Ｋ、ズベ、
Ｉ。
Ｂ、プラグネル、Ｎ、クループ、Ｇ、ゲジツケ、Ｇ、シ
ュタインバイダー及びＷ、オスチルターフ、プロシーデ
ィング・ナショナル・アカデミ−・サイエンス・ＵＳＡ
、第７２巻、第１８６３頁（１９７５）、並びにＨ，ミ
ツヤ、Ｋ、Ｊ、ワインホルト、Ｐ９Ａ、フルマン、Ｍ、
Ｈ，Ｓｔ、フレアー、Ｓ、レールマン・ヌジノフ、Ｒ，
Ｃ，ガロ、Ｄ、ポログネシー、Ｄ、Ｗ、バリー及びＳ、
ブローク、プロシーディング・ナショナル・アカデミ−
・サイエンス・ＵＳＡ１第８２巻、第７０９６頁（’１
９８５）　］　、及び掻く最近には各種の２’　、３’
　−ジデオキシヌクレオシド［Ｈ，ミツヤ及びＳ、ブロ
ーク、プロシーディング・ナショナル・アカデミ−・サ
イエンス・ＵＳＡ、第８３巻、第１９１１頁（１９８６
）　］を包含し、そのうち２’　、３’　−ジデオキシ
シチジン（ｄｄＣｙｄ）が特に有力である。ＨＩＶに対
する活性が評価されたこれら及びその他の化合物の総論
並びに一般的なＡＩＤＳ問題の検討が示されている［Ｅ
、デクレルク、ジャーナル・メディカル・ケミストリー
、第２９巻、第１５６１頁（１９８６）　］。
以前に本出願人は、２’　、３’　−ジデオキシ−シチ
ジン−２′−エン（２’　、３’　−ジデオキシ−２’
　、　３’　−ジデヒドロシチジン：Ｄ４Ｃ）、すなわ
ち２’　、３’−ジデオキシシチジン（ｄｄｃＶｄ）の
誘導体がＨＩＶに対し抗ウィルス活性を有することを突
止めている［リン等、バイオケミカル・ファーマコロシ
ー出版中］。このことは、ミツヤ及びブローク（上記）
が２’、３’−ジデオキシチミジン（３′−デオキシデ
ミジン）をｌ−Ｉ　Ｔ　Ｌ　Ｖ　Ｉｔ　／　Ｌ　Ａ　Ｖ
の極めて貧弱な抑制剤であると認めたにも拘らず、３′
−デオキシデミジン−２′　−エン（３′−デオキシ−
２’　、３’　−ジデヒドロチミジン）の合成に対し刺
戟を与えた。
したがって、３′−デオキシチミジン−２′−エンによ
る有力な抗ウィルス活性という本出願人の知見は、前記
報告に基づき予想外であった。
［発明の要点コ ヒト患者のような温血動物へ抗レトロウィルス上有効量
の３′−デオキシチミジン−２′−エン（３′−デオキ
シ−２’　、３’　−ジデヒドロデミ３′−デオキシチ
ミジン−２′−エン（３′−デオキシ−２’　、　３’
−ジデオキシチミジンコｔ）　４　Ｔ　）の構造は次の
通りである：３′−デオキシチミジン−２′−エン（３
′−デオキシ−２’　、３’−ジデヒドロチミジン）は
レトロウィルス、たとえばネズミ白血病ウィルス及びヒ
ト免疫不全症ウィルス（すなわちＨＩＶ：ＨＴＬｖ■／
ＬＡＶウィルス（ＡＩＤＳウィルス９に対し抗ウィルス
活性を有する。
レトロウィルスはＲＮＡウィルスであって、そのゲノム
は高分子量の一本鎖ＲＮＡのコピーを含む。ピリオンは
逆転写酵素を含む。限定はしないがレトロウィルスの例
は、動物の白血病及び肉種ウィルス、霊長動物の泡状ウ
ィルス並びにたとえば羊のビスナ及びメジなどの成る種
のスローウィルスを包含する。
本発明の活性化合物の合成は次の反応式で示さユ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Δ３′−デ
オキシチミジンー２′−エン（３′−デオキシ−２’　
、３’　−ジデヒドロデミジン）く４）は、基本的にＪ
、Ｐ、ホロビッツ、Ｊ６チユア、Ｍ、Ａ、ダルーゲ、Ｍ
、ノニル及び１．Ｌ。
クルンド、ジャーナル・オーガニック・ケミストリー、
第３１巻、第２０５頁（１９６６）の方法を僅かに改変
して合成することができる。上記反応式を参照して、０
℃におけるピリジン中のメタンスルホニルクロライドに
よるチミジン（１）の処理は、対応のジスルホネート〈
２）を与える。化合物（２）をメタノール中で１Ｎ　　
ＮａＯＨ溶液と共に還流すると、３’　、５’一環式エ
ーテル（３）が生成する。乾燥ＤＭＳＯ中におけるカリ
ウムｔ−ブトキシドによる化合物（３）の処理は、所望
の２’　、　３’　−不飽和誘導体（４）を与える。
本発明は、活性成分として３′−デオキシチミジン−２
′−エン（３′−デオキシ−２’　、　３’−ジデヒド
ロチミジン）を固体、液体又は液化ガスの希釈剤と混合
して含有する医薬組成物を提供する。
さらに本発明は、活性成分として３′−デオキシチミジ
ン−２′−エン（３′−デオキシ−２′。
３′−ジデヒドロチミジン）を無菌及び（又は）生理学
上等張の水溶液の形態で含有する医薬組成物を提供する
。
さらに本発明は３′−デオキシチミジン−２′−エン（
３′−デオキシ−２’　、　３’−ジデヒドロチミジン
）からなる投与単位形態の薬物を提供する。
さらに本発明は錠剤（ロゼンジ及び顆粒を含む）〉 カプレット、ドラギー、カプセル、ピル、アンプル又は
座薬の形態における３′−デオキシチミジン−２′−エ
ン（３′−デオキシ−２’　、３’　−ジデヒドロチミ
ジン）を含む薬物をも提供する。
本明細書に用いる「薬物」という、用語は、医薬投与に
適する物理的に分離した個々の部分を意味する。本明細
書に使用する［投与単位形態の薬物」という用語は、医
薬投与に適する物理的に分離した個々の単位を意味し、
それぞれ本発明による化合物の１日投与量をキャリヤと
組合せて及び（又有する。薬物が１日投与量、或いはた
とえば１日投与量の半分、１／３若しくは１／４を含有
するかどうかは、薬物をそれぞれ１日１回、或いはたと
えば２回、３回若しくは４回投与するかどうかに依存す
る。
たとえば、本発明による医薬組成物は水性若しくは非水
性希釈剤における活性成分の懸濁物、溶液及びエマルジ
ョン或いはシロップ、顆粒若しくは粉末の形態とするこ
とができる。
錠剤、ドラギー、カプセル及びピルに成形するのに適し
た医薬組成物（たとえば顆粒）に使用すべき希釈剤は次
のものを包含する：（ａ）充填剤及び増量剤、たとえば
澱粉、砂糖、マニトール及び珪酸；（ｂ）結合剤、たと
えばカルボキシメチルセルロース及びその他のセルロー
ス誘導体、アルギネート、ゼラチン及びポリビニルピロ
リドン：（Ｃ）保湿剤、たとえばグリセリン：（ｄ）崩
壊剤、たとえばアガーアガー、炭酸カルシウム及び重炭
酸ナトリウム；（ｅ）溶解抑制剤、たとえばパラフィン
；（ｆ）再吸収促進剤、たとえば第四アンモニウム化合
物；（ｑ）表面活性剤、たとえばセチルアルコール、グ
リセリンモノステアレート：（ｈ）吸着性キャリヤ、た
とえばカオリン及びベン１〜ナイト：（１）滑剤、たと
えばタルク、ステアリン酸カルシウム及びマグネシウム
、並びに固体ポリエチルグリコール。
本発明の医薬組成物から成形される錠剤、ドラギー、カ
プセル、カプレット及びピルは慣用のコーティング、エ
ンベロブ及び保護マトリックスを有することができ、こ
れらは乳白剤を含有することができる。これらは、活性
成分のみを好ましくは腸管の特定部分にできれば所定時
間にわたって放出するように構成することができる。コ
ーティング、Ｊ−ンベロプ及び保護マトリックスは、た
とえば高分子物質又はワックスから作成することができ
る。
さらに、活性成分は上記希釈剤の１種若しくは数種と共
にマイクロカプセル化した形態で構成することもできる
。
座薬に成形するのに適した医薬組成物に使用する希釈剤
はたとえば通常の水溶性希釈剤、たとえばポリエチレン
グリコール及び脂肪［たとえばココア油及び高級エステ
ル（たとえばＣ１４−アルコールと０１６−脂肪酸との
エステル）］又はこれら希釈剤の混合物とすることがで
きる。
溶液及びエマルジョンである医薬組成物はたとえば慣用
の希釈剤（勿論、表面活性剤が存在する場合を除き、２
００未満の分子量を有する溶剤を除り）、たとえば溶剤
、溶解剤及び乳化剤を含有することができる。特に限定
はしないがこの種の希釈剤の例は水、エチルアルコール
、イソプロピルアルコール ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレ
ングリコール、１．３−ブチレングリコール、ジメチル
ホルムアミド、、油（たとえばグランドナツツ油）、グ
リセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエ
チレングリコール、並びにソルビトールの脂肪酸エステ
ル又はその混合物である。
非経口投与には、溶液及びエマルジョンは無菌とすべき
であり、かつ必要に応じ血液等張性とすべきである。
懸濁剤である医薬組成物は通常の希釈剤、たとえば液体
希釈剤（たとえば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール）、表面活性剤（たとえばエトキシル化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルバイト及
びソルビタンエステルλマイクロクリスタリンセルロー
ス、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、アガーア
ガー及び１〜ラガカント又はその混合物を含有すること
ができる。
ざらに本発明によりる医薬組成物は全て着色料及び保存
料、並びに香料及び着雪性添加物（たとえばペパーミン
ト油及びユーカリ油）、並びに甘味料（たとえばサッカ
リン及びアスパルテーム）を含有することもできる。
本発明による医薬組成物は、一般に全組成物の重量に対
し０．５〜９０重量％の活性成分（３′−デオキシデミ
ジン−２′−エン）（３′−デオキシ−２’　、３’−
ジデヒドロチミジン）を含有する。
３′−デオキシチミジン−２′−エン（３′ーデオキシ
−２’　、　３’−ジデヒドロチミジン）の他に、本発
明による医薬組成物及び薬物はさらに他の医薬上活性な
化合物を含有プることもできる。
本発明の薬物における希釈剤は、本発明の医薬組成物に
関し上記したもののいずれであっても良い。この種の薬
物は、単一の希釈剤として２００未満の分子量を有する
溶剤を含むことができる。
本発明による薬物を構成する個々に分離した部分はその
形状若しくは包装により医薬投与に適しており、たとえ
ば次のもののいずれであっても良い：錠剤（ロゼンジ及
び顆粒を含む）、ピル、ドラギー、カプセル、座薬及び
アンプル。これら形態の成る種のものは、活性成分を遅
延放出するようよう構成することができる。たとえばカ
プセルのような成る種のものは、薬物の部分を物理的に
分離させる保護エンベロブを含むことができる。
本発明の薬物を投与するための好適１日量は、静脈投与
の場合２．５〜２５０ｍｇの活性成分であり、また経口
投与の場合２５〜２５０ｍｇの活性成分である。
上記医薬組成物及び薬物の製造は当業界で知られた任意
の方法により、たとえば活性成分を希釈剤と混合して医
薬組成物（たとえば顆粒）を形成し、次いでこの組成物
を薬物（たとえば錠剤）に成形して行なわれる。
本発明は温血動物における上記の病気を処置する方法に
も関し、この方法は本発明の化合物、すなわち３′−デ
オキシチミジン−２′−エン（３′−デオキシ−２’　
、　３’　−ジデヒドロチミジン）を単独で若しくは希
釈剤との混合物として或いは本発明による薬物の形態で
動物に投与することからなっている。
この活性化合物、すなわち３′−デオキシチミジン−２
′−エン（３′−デオキシ−２’　、　３’−ジデヒド
ロチミジン）は経口的、非経口的（たとえば筋肉内、腹
腔内、皮下又は静脈内）、経腸的又は局部的、好ましく
は経口的若しくは非経口的、特に舌下或いは静脈内で投
与できる。好適医薬組成物及び薬物は、したがって、た
とえば経口若しくは非経口投与などに適するものである
。本発明の方法における投与は、好ましくは経口若しく
は非経口投与である。
一般に、体重１ｋａ当り毎日０．０１〜１０ｍ（］／ｋ
ｇ、好ましくは０．０５〜５ｍａ／ｋｃｌの量を静脈内
投与し、或いは体重１ｋｇ当り毎日０．０５〜２０ｍａ
／ｋｃ＋、好ましくは０．５〜５ｍ（１／ｋｇの量を経
口投与して有効な結果を得るのが有利であると判明した
。しかしながら、しばしば上記投与量から外れる必要も
あり、特に処置すべきヒ１〜若しくは動物患者の種類及
び体重、５！！Ｘ置に対するこの患者の個々の反応、活
性成分を投与する組成物の種類、投与を行なう方式、並
びに病気の進行状態又は投与すべき時間間隔に依存する
。たとえば、成る場合には上記の最小投与量より少なく
使用しても充分であり、また他の場合には上記上限値を
越えて所望の結果を達成せねばならない。より多伍を投
与する場合、これを１日数回の個々の投与に分割するこ
とが推奨される。
［実施例］ 以下、本発明を限定はしないが実施例によりさ例　１：
３′−デオキシチミジン−２′−エン８、７０（Ｉｔ　
（７６、４ミリモル）のカリウムｔ−ブトキシドを含有
する２４０７の乾燥ＤＭＳＯにおける環式エーテル（３
）　（、８，６７Ｌ　３８．４ミリモル）（上記反応式
参照）の溶液を室温で２時間撹拌した。
この反応混合物を約７のｐＨまでエタノール性酢酸で中
和し、次いでこの溶液を約５０℃にて減圧下に蒸発乾固
させた。残留物を数回の熱アセトンでトリチル化した。
不溶物質を濾過によって除去し、かつ濾液を蒸発乾固さ
せた。残留物をシリカゲルカラムから溶出させ（Ｃｔ−
ＩＣＮ３−ＥｔＯＨ１２：１）、６．５ｇ（７６％）の
生成物を得た。ｍρ。
１５８−１６０℃：ＮＭＲ（Ｍｅ２５Ｏ−ｄａ　）δ　
　１．８２　　　（Ｓ、　　３　　ト１　、　５−Ｃ８
４）　　、　　３．５３　　　（ｍ、２Ｈ１５’−Ｈ）
、４．８０　　（ｍ、ＩＨ，４’　−Ｈ＞、４．９６（
ｔ、１Ｈ１５’−０ＨＳＤ２０．交換可能）、５．９０
　　（ｍ、１日、３′−日、ビニル）、６．４０　　（
ｍ、１Ｈ１２’−Ｈ，ビニル）、６．８２（ｍ、１Ｈ１
１’−Ｈ）、　７．６７（ｓ、　１日、６−Ｈ）。
例　２：ヒト免疫不全症ウィルス（ＨＩＶ：３白目のミ
トゲン刺戟されたヒト末梢血液単核（ＰＢＭ）細胞（１
ｄ当り１０６個）にＨＩＶ（菌株Ｌ　Ａ　Ｖ　）を各種
の濃度の３′−デオキシチミジン−２′−エン、すなわ
ち１μＭ、１０μＭ及び１００μＭの存在下及び不存在
下で接種した。接種してから５日後、上澄液におけるウ
ィルスをペレット化し、かつ破壊した後に逆転写酵素活
性を測定した。
ＰＢＭ細胞を培養し、ウィルスを収穫しかつ逆転写酵素
活性を測定するために用いた方法は、Ｊ。
Ｓ６マクドーガル、Ｓ、Ｐ、コート、Ｍ、Ｓ、ケネディ
ー、Ｃ，Ｄ、カブリシラ、Ｐ、Ｍ、フエオリノ、Ｄ、Ｐ
、フランシス、Ｄ、ヒックス、■。
Ｓ、カルへ７ナラメン及びり、Ｓ、マーチンによりジャ
ーナル・イミュノロジカル・メソッズ、第７６巻、第１
７１頁（１９８５）に記載された方法である。
このウィルスを薬物と同時に培養物へ添加した。
得られたデータは、ｒＡＩＤｓＪウィルスの複製のほぼ
完全な阻止が３種の濃度全てで得られたことを示した（
〉９８％阻止）。
ＸＣ分析方式は、最初にＶ、クレメント、Ｗ。
Ｏ，ロエ、Ｊ、Ｗ、ハートレー及びＷ、Ｅ、ポウにより
プロシーディング・ナショナル・アカデミ−・サイエン
ス・ＵＳＡ、第６３巻、第７５３頁（１９６３）に記載
されかつＷ、Ｐ、ロエ、Ｗ、Ｅ。
ポウ及びＪ、Ｗ、ハートレーにより改変された［パイロ
ロシー、第４２巻、第１１３６頁（１９７０）　］ネズ
ミ白血病ウィルス（ＭｕＬＶ）を定量化するための間接
法である。この試験は、ＭｕＬＶを再現性をもって感染
させたネズミ繊維芽細胞（ＳＣ−１細胞）と共に培養し
た際のＸＣ細胞ラインにおけるシンシヂウム変化の発現
に基づいている。
ＸＣ細胞ラインは、ラウス両種ウィルス（Ｒ３Ｖ）［Ｊ
、スボボダ、Ｐ、チャイル、Ｄ、シムコピツク及びＪ、
ヒルガート、フオリア・バイオロジー、第９巻、第７７
頁（１９６３）　］のプラーク菌株により誘発させたラ
ット腫瘍から誘導した。この細胞ラインはＲ８Ｖゲノム
を含有するが、ヘルパーウィルスの不存在下で感染性ウ
ィルスを発生しない。
１０Ｅ６　５Ｃ−１細胞を、アールス最小必須培地（Ｅ
ＭＥＭ）−１０％胎児牛血清（ＦＢＳ）にて直径６０ｍ
ｍのベトリ皿に接種した。翌日、これら細胞には２５１
１９／ｒＩＩｉのＤＥＡＥ−デキストランを含有する０
、５ｄのウィルス希釈液を接種した。ペトリ皿を、湿潤
化された５％ＣＯ２の培養器にて３γ℃で１時間維持し
た。次いで、ウィルス接種物を除去し、かつ適当濃度の
試験化合物（１つの濃度につき２枚のベトリ皿）を含有
する５ｄの培地で交換した。１０％ＦＢＳを含有する培
地をウィルス比較器に加えた。培地（試験化合物を含有
するもの又は含有しないもの）は４８時間で交換した。
ウィルス接種してから５日後、培養液をデカントし、か
つ細胞に「ゼネラルエレクトリック社」殺菌灯で３０秒
間照制した（１５００〜１８００エルグＵ■光）。培養
物には直ちに１０Ｅ６　８Ｃ細胞を５戒のＥＭＥＭ−１
０％ＦＢＳ／［１１１枚ニＴ　載セタ。
この培地を２日間間隔で交換した。ＸＣ細胞を添加して
から４日後、培養物を１０〜１５分間にわたり同時に固
定しかつＧＥ　ＩＭＳＡで染色した。
逆顕微鏡を用い、シンシチウム細胞を含有する細胞シー
トにおける穴として或いは多核巨大細胞の病巣物として
プラークを計数した。抗ウィルス活性は高度に有意であ
り、かつ２．５μＭのＥＤｓ。
を有した。
阻止％／濃度（％Ｉｎｈ、／ｃｏｎｃ、）の計算： ％Ｉｎｈ、／Ｃ０ｎＣ，＝ １００−　［（試験化合物におけるシンシチウム／Ｉａ
度の平均数）／（ウィルス比較におけるシンシチウム／
淵度の平均数）ｘ１００］ ＥＤ５０：リードームエンチ法を用いる積算阻止％。
以上、実施例により本発明を説明したが、本発明はこれ
らのみに限定されず、本発明の思想及び範囲内において
種々の改変をなしうろことが了解されよう。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）温血動物に投与するための、抗−レトロウィルス
    上有効量の３′−デオキシチミジン−２′−エンを単独
    で若しくは希釈剤と混合して又は薬物の形態で含有して
    なることを特徴とするレトロウィルスに感染した温血動
    物の治療剤。
  2. （２）レトロウィルスがモロニー種ネズミの白血病ウィ
    ルスである特許請求の範囲第１項記載の治療剤。
  3. （３）レトロウィルスがＨＴＬＶIII／ＬＡＶである特
    許請求の範囲第１項記載の治療剤。
  4. （４）３′−デオキシチミジン−２′−エンが体重１ｋ
    ｇ当り毎日０．０１〜１０ｍｇの量で静脈内投与される
    特許請求の範囲第１項記載の治療剤。
  5. （５）活性成分として抗レトロウィルス上有効量の３′
    −デオキシチミジン−２′−エンを固体、液体若しくは
    液化ガスの希釈剤と混合して含む医薬組成物。
  6. （６）０．５〜９０％の活性成分を含有する特許請求の
    範囲第５項記載の医薬組成物。
  7. （７）無菌の生理学的等張水溶液の形態である特許請求
    の範囲第５項記載の医薬組成物。
  8. （８）０．５〜９０％の活性成分を含有する特許請求の
    範囲第７項記載の医薬組成物。
  9. （９）抗レトロウィルス上有効量の３′−デオキシチミ
    ジン−２′−エンと不活性医薬キャリヤとからなる投与
    単位形態の薬物。
  10. （１０）錠剤、ピル、ドラギー、カプセル、カプレット
    、アンプル又は座薬の形態である特許請求の範囲第９項
    記載の薬物。
JP62294251A 1986-12-17 1987-11-24 レトロウィルスに感染した患者を治療する３´―デオキシチミジン―２´―エン（３´―デオキシ２´，３´―ジデヒドロチミジン）の使用 Expired - Lifetime JPH07116041B2 (ja)

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